FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de Memantina 10 y 20 mg Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

• Neuroprotector, antagonista de los receptores NMDA.

• Demencia leve, moderada y severa.

• Demencia vascular.

• Como neuroprotección posterior a un traumatismo craneoencefálico.

• Trastornos motores asociados a la enfermedad de Parkinson.

• Demencia degenerativa del tipo Alzheimer.

• Enfermedad de Alzheimer moderada a severa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Existe una evidencia cada vez más clara de que el mal funcionamiento de la neurotransmisión glutamatérgica, en particular en los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), contribuye tanto a la expresión de los síntomas como a la progresión de la enfermedad hacia demencia neurodegenerativa.

Farmacocinética:

Absorción: EUTEBROL® (memantina) tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 100%. El tmáx está entre 3 y 8 horas. No hay indicios de la influencia de alimentos en la absorción de memantina.

Distribución: En su distribución a los tejidos, EUTEBROL® (memantina) presenta una afinidad diferente para algunos de ellos, sin que se acumulen cantidades residuales dignas de mención.

EUTEBROL® (memantina) atraviesa la barrera hematoencefálica. Las concentraciones del fármaco en el líquido cefalorraquídeo son la mitad de los niveles séricos. Es probable que memantina pase a la leche materna.

Biotransformación: En el hombre, aproximadamente el 80% del material circulante relacionado con EUTEBROL® (memantina) está presente como compuesto inalterado. Los principales metabolitos en humanos son N-3,5-dimetil-gludantano, la mezcla isomérica de 4- y 6-hidroxi-memantina y 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano.

Ninguno de estos metabolitos muestra actividad antagonista NMDA. No se ha detectado in vitro metabolismo catalizado por citocromo P-450.

En un estudio con memantina marcado con C14, administrado vía oral, se recuperó una media del 84% de la dosis dentro de los primeros 20 días, excretándose más del 99% por vía renal.

Eliminación: EUTEBROL® (Memantina) se elimina de manera monoexponencial con una t½ terminal de 60 a 100 horas. En voluntarios sanos con función renal normal, la depuración total (Cltot) asciende a 170 ml/min/1,73 m2 y parte de la depuración total renal se logra por secreción tubular.

La función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. La tasa de eliminación renal de la memantina en condiciones de orina alcalina puede reducirse en un factor entre 7 y 9. La alcalinización de la orina se puede producir por cambios drásticos en la dieta, por ejemplo, de proteína animal a proteína vegetal.

Linealidad: Los estudios en voluntarios han demostrado una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis de 10 a 40 mg.

Farmacodinamia: EUTEBROL® (memantina) es un bloqueador no competitivo del receptor NMDA. Este grupo de antagonistas son dependientes, es decir, que el bloqueo del canal será más eficiente en la medida que la despolarización de la neurona posináptica sea mayor (y con ello se debilite el bloqueo de Mg2+).

Cuando la liberación de glutamato es fisiológica o subóptima, su disponibilidad en el receptor AMPA es incrementada por la memantina.

Los datos de unión relativos a glutamato y al aspartato no indican una interacción directa con el receptor AMPA. Es probable que memantina actúe en forma indirecta, por ejemplo, sobre la reabsorción de glutamato dependiente del sodio en la neurona presináptica o sobre la reducción de la inhibición GABA-érgica de la neurona posináptica.

Ambos efectos son posibles dado a que memantina puede bloquear los canales de sodio activados por el voltaje, así como los neurotransmisores y los canales de calcio intracelular, controlados por GABA. Estudios acerca de la actividad farmacológica a largo plazo (LTP) indican que la memantina incrementa tanto la inducción como el mantenimiento de esta actividad LTP.

En la inducción hay una cooperación entre receptores AMPA y NMDA, mientras que en el mantenimiento intervienen exclusivamente los receptores AMPA. El efecto de la memantina sobre LTP se debe a diferentes afinidades de la memantina. A concentración baja, la memantina actúa preferentemente sobre la transmisión mediada por el AMPA. Esto promueve la despolarización de la neurona posináptica y, en consecuencia, activa la transmisión dependiente del NMDA. Además se identifica la unión de moduladores alostéricos del complejo receptor NMDA como, por ejemplo, la glicina o la D-serina, que a su vez facilita la transmisión mediada por el NMDA.

Solamente en presencia de una liberación masiva de glutamato y a concentraciones de memantina mayores, pero aún así alcanzables en el hombre in vivo, la sustancia actúa preferentemente sobre el canal asociado de NMDA, el cual bloquea.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la fórmula.

• Estados de confusión grave, epilepsia.

• Administración concomitante de amantadina.

• Insuficiencia renal y hepática severa.

• Está contraindicado en embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No ha sido establecida la seguridad en el empleo de memantina durante el embarazo; los estudios preclínicos no reportaron efectos embriotóxicos ni teratogénicos.

Ante la posibilidad de su paso a la leche materna no se aconseja su uso durante el periodo de lactancia.

No es recomendable el uso de este producto durante el embarazo. Queda bajo la responsabilidad del médico tratante su empleo, quién evaluará la relación riesgo-beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las reacciones adversas con mayor frecuencia de aparición que se pueden presentar son: Vértigo, dolor de cabeza, estreñimiento, somnolencia e hipertensión.

Las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla proceden de los ensayos clínicos realizados con Memantina y la experiencia post-comercialización.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas se categorizan conforme al sistema de clasificación por órganos y sistemas, usando el siguiente acuerdo: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (de ≥ 1/1.000 a < 1/100), Raras (de ≥ 1/10.000 a < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000), Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

2 Se han notificado casos aislados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideas suicidas y suicidio. En la experiencia post-comercialización, se ha notificado la aparición de estos eventos en pacientes tratados con Memantina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se observaron cambios oculares en estudios de toxicidad con dosis repetidas en estudios con modelos animales (roedores y perros, pero no en monos). Los exámenes específicos oftalmoscópicos realizados en estudios clínicos con memantina no revelaron cambios oculares.

No se observó genotoxicidad en los ensayos estándar realizados con memantina. No hubo evidencias de carcinogenicidad en los estudios en animales hasta su muerte. Memantina no resultó teratogénica ni en ratas ni en conejos, incluso a dosis tóxicas para la madre y no se observó ningún efecto adverso de memantina sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que los niveles de exposición humana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a los efectos farmacológicos y por su mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

• El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar con el tratamiento concomitante de antagonistas del NMDA como memantina. Se pueden reducir los efectos de los barbitúricos y de los neurolépticos. La administración concomitante de EUTEBROL® (memantina) y agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y hacer necesario un ajuste de la dosis.

• Se debe evitar el uso concomitante de EUTEBROL® (memantina) y amantadina, por el riesgo de psicosis farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas del NMDA. Esto mismo podría aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano.

• También hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de EUTEBROL® (memantina) y fenitoína.

• Otros principios activos, como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente también interaccionen con EUTEBROL® (memantina), lo que conlleva un riesgo potencial de aumento de los niveles plasmáticos.

• Cuando se co-administra memantina junto con hidroclorotiazida (HCT) o con cualquier combinación con este fármaco, existe la posibilidad de que se produzca una disminución en los niveles séricos de la HCT.

• En la vigilancia post-comercialización, se ha informado de casos aislados de un incremento del cociente internacional normalizado (INR), en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido relación causal, es aconsejable realizar una vigilancia estrecha del tiempo de protrombina o INR, en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos (FC) a dosis únicas realizados en sujetos jóvenes sanos, no se han observado interacciones relevantes principio activo-principio activo entre memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un ensayo clínico realizado en sujetos jóvenes sanos, no se han observado efectos relevantes de memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

Memantina no inhibió las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavina monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha alteraciones de los parámetros normales en los estudios de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas o en pacientes con factores de riesgo para desarrollar epilepsia.

Se debe evitar la administración concomitante de antagonistas del N-metil-D-aspartato (NMDA) como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por lo tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el sistema nervioso central [SNC]) pueden ser más frecuentes y más intensas.

Todos aquellos factores que aumenten el pH urinario pueden requerir una monitorización rigurosa del paciente. Entre estos factores se incluyen cambios importantes en la dieta, por ejemplo, de proteína animal a proteína vegetal. Asimismo, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, se excluyeron aquellos pacientes con antecedentes de infarto de miocardio reciente, enfermedad cardiaca congestiva, (según la clasificación de la NYHA grado III-IV) o hipertensión no controlada.

Como consecuencia, los datos en estos pacientes son limitados y los pacientes que presentan estas condiciones deben supervisarse cuidadosamente.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La enfermedad de Alzheimer de moderada a grave afecta normalmente la capacidad de conducción y compromete la capacidad para utilizar máquinas. Además, EUTEBROL® (memantina) presenta una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y de utilizar máquinas, de forma que se debe advertir especialmente a los pacientes ambulatorios para que tomen precauciones adecuadas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si se dispone de una supervisión que vigile regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. Se debe realizar el diagnóstico siguiendo las directrices actuales.

Las tabletas pueden tomarse con o sin alimentos, de preferencia a la misma hora.

Adultos:

Aumento de dosis:

Titulación de la dosis: La dosis recomendada de inicio es de 5 mg al día que se incrementa de forma gradual durante las primeras 4 semanas de tratamiento alcanzando la dosis recomendada para cada paciente. La titulación se haría de la siguiente manera:

1a semana: 5 mg.

½ tableta de 10 mg por la mañana.

2a semana: 10 mg.

½ tableta de 10 mg por la mañana y ½ tableta por la tarde.

3a semana: 15 mg.

1 tableta de 10 mg por la mañana y ½ tableta de 10 mg por la tarde.

4a semana: 20 mg.

1 tableta de 10 mg por la mañana y 1 tableta de 10 mg por la tarde o, en su defecto, una tableta de 20 mg.

Dosis de mantenimiento: La dosis recomendada de mantenimiento es de 20 mg al día, aunque en casos necesarios se puede incrementar hasta 30 mg por día.

Pacientes de edad avanzada: Basándose en estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (dos tabletas de 10 mg, administradas dos veces al día o una tableta de 20 mg, administrada una vez al día), tal como se ha descrito anteriormente.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de EUTEBROL® (memantina) en pacientes menores de 18 años, debido a una falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (depuración de creatinina de 50-80 ml/min), no es necesario ajustar la dosis.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-49 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis podría aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5-29 ml/min), la dosis diaria debe ser de 10 mg al día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No existen datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se recomienda la administración de memantina a pacientes con insuficiencia hepática grave.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de poca experiencia, en casos de sobredosis en los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.

Síntomas: Sobredosis relativamente altas (200 mg y 105 mg/día durante 3 días respectivamente), se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o han sido asintomáticas. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocida, aparecieron en los pacientes síntomas en sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) o de origen gastrointestinal (vómito y diarrea).

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sintomático. No existe antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se deben utilizar procedimientos clínicos estándar para la eliminación del principio activo de forma apropiada, por ejemplo: lavado gástrico, carbón activado (interrupción de la recirculación enterohepática potencial), acidificación de la orina, diuresis forzada.

En caso de aparición de signos y síntomas de sobrestimulación general del sistema nervioso central (SNC), se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

PRESENTACIONES: Tabletas 10 mg: Caja con 14, 20, 28, 30 ó 56 tabletas.

Tabletas 20 mg: Caja con 14, 20, 28, 30 ó 56 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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163300415Z0004/MAY16