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PLM-Logos
Bandera México
Marca

EUKOMIKANE

Sustancias

VORICONAZOL

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 10 Tabletas, 200 Miligramos

1 Caja, 14 Tabletas, 200 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA recubierta contiene: Voriconazol 200 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Voriconazol es un agente antimicótico triazólico de amplio espectro indicado en adultos y niños de 2 años de edad o mayores, para:

- Tratamiento de aspergilosis invasiva.

- Tratamiento de candidemia en pacientes no neutropénicos.

- Tratamiento de infecciones invasivas serias causadas por Candida (incluida C. krusei) (resistentes a fluconazol).

- Tratamiento de candidiasis esofágica.

- Tratamiento de infecciones micóticas serías ocasionadas por Scedosporium spp y Fusarium pp.

- Tratamiento de otras infecciones micóticas serias en pacientes que tienen intolerancia o son refractarios a otras terapias.

- Profilaxis de infecciones micóticas invasivas en pacientes de alto riesgo febriles (trasplantes alogénicos de médula ósea, pacientes con recaída por leucemia).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:
El voriconazol es un agente antimicótico triazólico de amplio espectro. Su mecanismo de acción es la inhibición de la desmetilación del 14 alfa-lanosterol mediada por el citocromo P-450 del hongo, un paso esencial en la biosíntesis de ergosterol fúngico. La acumulación de 14 alfa-metil esteroles se correlaciona con la pérdida subsecuente de ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antimicótica del voriconazol. El voriconazol ha demostrado ser más selectivo para las enzimas del citocromo P-450 fúngico que para los sistemas enzimáticos del citocromo P-450 de varios mamíferos.

Relación farmacocinética/farmacodinámica: En 10 estudios terapéuticos, la mediana de las concentraciones plasmáticas promedio y máxima en sujetos individuales en los estudios fue 2425 ng/ml (rango inter-cuartil 1193 a 4380 ng/ml) y 3742 ng/ml (rango inter-cuartil 2027 a 6302 ng/ml), respectivamente. En los estudios terapéuticos no se encontró una asociación positiva entre la concentración plasmática media, máxima o mínima de voriconazol y la eficacia; esta relación no se ha explorado en estudios de profilaxis.

Los análisis farmacocinéticos-farmacodinámicos de datos de estudios clínicos identificaron asociaciones positivas entre las concentraciones plasmáticas de voriconazol y las anormalidades en las pruebas de función hepática y alteraciones visuales.

Eficacia clínica y seguridad: El voriconazol muestra un amplio espectro de actividad in vitro, con actividad antifúngica frente a especies de Candida (incluyendo G. krusei resistente a fluconazol y cepas resistentes de C. glabrata y C. albicans) y actividad fungicida contra todas las especies de Aspergillus evaluadas. Además, voriconazol muestra actividad fungicida in vitro frente a patógenos fúngicos emergentes, incluyendo aquéllos como Scedosporium o Fusarium, los cuales tienen una susceptibilidad limitada a los agentes antifúngicos existentes.

Se ha demostrado eficacia clínica, definida como respuesta parcial o completa, frente a Aspergillus spp, incluyendo A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp, incluyendo C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis y C. tropicalis y frente a un número limitado de C. dubliniensis, C. ínconspicua y C. guilliermondii, Scedosporium spp, incluyendo S. apiospermum, S. prolificans y Fusarium spp.

Otras infecciones micóticas tratadas (con respuesta parcial o completa, véase a continuación, en Experiencia clínica), incluyeron casos aislados de infecciones por Alternaria spp, Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp, Coccidioides immitis, Gonidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp incluyendo P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis y Trichosporon spp., incluyendo T. beigelii.

Se ha observado actividad in vitro contra aislados clínicos de Acremonium spp, Alternaria spp, Bipolaris spp, Cladophialophora spp e Histoplasma capsulatum, siendo la mayoría de las cepas inhibidas por concentraciones de voriconazol en el rango de 0.05 a 2 μg/ml.

Se ha demostrado actividad in vitro contra los siguientes patógenos, pero se desconoce el significado clínico: Curvularia spp y Sporothrix spp.

Puntos de corte: Deben obtenerse muestras para cultivo de hongos y otros estudios de laboratorio relevantes (serología, histopatología) antes de comenzar el tratamiento con el fin de aislar e identificar el microorganismo causal. Puede instaurarse el tratamiento antes de disponer del resultado de los cultivos y de los otros estudios de laboratorio pero, una vez que se disponga de estos resultados, el tratamiento antiinfeccioso debe ajustarse de acuerdo con ellos.

Las especies más frecuentemente involucradas como causa de infecciones humanas incluyen C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. glabrata y C. krusei, todas ellas especies que normalmente presentan concentraciones mínimas inhibitorias (CMls) menores de 1 mg/L para voriconazol.

Sin embargo, la actividad in vitro de voriconazol frente a especies de Candida no es uniforme. Específicamente, para C. glabrata, las CMls de voriconazol para aislados resistentes a fluconazol son proporcionalmente más altas que las correspondientes a las de aislados sensibles a fluconazol. Por tanto, se deben realizar todos los esfuerzos posibles para identificar la especie de Candida. Si se dispone del test de sensibilidad antifúngico, la CMI resultante debe interpretarse utilizando los criterios de los puntos de corte establecidos por el Comité Europeo de Ensayos de Susceptibilidad a Antimicrobianos (EUCAST).

Puntos de corte EUCAST:

Especies de Candida

Punto de corte CMI (mg/L)

S (sensible)

> R (resistente)

Candida albicans1

0.125

0.125

Candida tropicalis1

0.125

0.125

Candida parapsilosis1

0.125

0.125

Candida glabrata2

Evidencia insuficiente

Candida krusei3

Evidencia insuficiente

Otras especies de Candida4

Evidencia insuficiente

1 Las cepas con valores CMI por encima al punto de corte Sensibilidad (S) son raras o aún no se han reportado. Las pruebas de identificación y susceptibilidad antimicrobiana con dicho aislado deben repetirse y, si se confirman los resultados, el aislado debe enviarse a un laboratorio de referencia.

2 En estudios clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones por C. glabrata fue 21% menor en comparación con C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, esta respuesta reducida no se correlacionó con CMls elevadas.

3 En estudios clínicos, la respuesta a voriconazol en pacientes con infecciones por C. krusei fue similar a C. albicans, C. parapsilosis y C. tropicalis. Sin embargo, ya que únicamente hubo 9 casos disponibles para el análisis EUCAST, actualmente existe evidencia insuficiente para determinar los valores de corte clínicos para C. krusei.

4 EUCAST no ha establecido puntos de corte inespecíficos para voriconazol.

Experiencia clínica: En este apartado se define el resultado exitoso como una respuesta parcial o completa.

Infecciones por Aspergillus-Eficacia en pacientes con aspergilosis de mal pronóstico: Voriconazol presenta actividad fungicida in vitro frente a Aspergillus spp. La eficacia y beneficio en la supervivencia de voriconazol vs. anfotericina B convencional en el tratamiento primario de aspergilosis invasiva aguda se demostró en un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico en 277 pacientes inmunocomprometidos tratados durante 12 semanas.

Se observó una respuesta global satisfactoria (resolución completa o parcial de todos los síntomas y signos atribuibles y de las alteraciones radiográficas/broncoscópicas presentes al inicio del tratamiento en 53% de los pacientes tratados con voriconazol frente al 31% de los pacientes tratados con el comparador. La tasa de supervivencia a los 84 días para voriconazol fue superior de forma estadísticamente significativa a la obtenida con el fármaco comparador y se demostró un beneficio clínica y estadísticamente significativo a favor de voriconazol tanto en lo relativo al tiempo hasta el fallecimiento o hasta el abandono debido a la toxicidad.

Este estudio confirmó hallazgos de un estudio previo, de diseño prospectivo que obtuvo un resultado positivo en sujetos con factores de riesgo para un mal pronóstico, incluyendo enfermedad de injerto contra huésped, y, en particular, infecciones cerebrales (normalmente asociadas con una mortalidad de casi 100%).

Los ensayos incluyeron casos de aspergilosis cerebral, sinusal, pulmonar y diseminada en pacientes con trasplante de médula ósea y de órganos sólidos, neoplasias hematológicas, cáncer y SIDA.

Candidemia en pacientes no neutropénicos: La eficacia de voriconazol comparada con el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol en el tratamiento primario de candidemia se demostró en un ensayo comparativo abierto. Trescientos setenta (370) pacientes no neutropénicos (mayores de 12 años de edad) con candidemia documentada fueron incluidos en el ensayo, de los cuales 248 fueron tratados con voriconazol. Nueve sujetos en el grupo de voriconazol y cinco en el grupo de anfotericina B seguido de fluconazol también tuvieron diagnóstico micológico demostrado de infección en tejidos profundos. Los pacientes con insuficiencia renal fueron excluidos de este estudio. La duración media del tratamiento fue de 15 días en ambos brazos de tratamiento. En el análisis primario, una respuesta exitosa, evaluada por un Comité de Revisión de Datos (DRC) ciego a la medicación del ensayo, se definió como resolución/mejoría de todos los signos clínicos y síntomas de infección con erradicación de Candida de sangre y tejidos profundos 12 semanas después de la terminación del tratamiento (EOT). Los pacientes que no fueron evaluados 12 semanas después del EOT fueron considerados como fallas. En este análisis, se observó una respuesta exitosa o favorable en el 41% de los pacientes en ambos brazos de tratamiento.

En un análisis secundario, que utilizó las evaluaciones del DRC para el último tiempo de medida evaluable (EOT o 2, 6, ó 12 semanas después de la EOT), voriconazol y el régimen de anfotericina B seguido de fluconazol tuvieron una tasa de respuesta exitosa/favorable de 65% y 71%, respectivamente. En la tabla a continuación se presenta la evaluación del investigador del resultado exitoso/favorable en cada uno de estos tiempos de evaluación.

Tiempo de evaluación

Voriconazol

(N = 248)

Anfotericina

B fluconazol

(N = 122)

EOT

178 (72%)

88 (72%)

2 semanas después de la EOT

125 (50%)

62(51%)

6 semanas después de la EOT

104 (42%)

55 (45%)

12 semanas después de la EOT

104 (42%)

51 (42%)

Infecciones refractarias graves por Candida: El ensayo incluyó a 55 pacientes con infecciones sistémicas refractarias graves por Candida serias (incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras candidiasis invasivas) en las que el tratamiento antimicótico previo, particularmente con fluconazol, fue ineficaz. Se observaron resultados favorables en 24 pacientes (15 respuestas completas, 9 parciales). En especies no albicans resistentes a fluconazol se observó un resultado favorable en 3/3 infecciones por C. krusei (respuestas completas) y en 6/8 infecciones por C. glabrata (5 respuestas completas, 1 parcial). Los datos de eficacia clínica fueron respaldados por datos limitados de susceptibilidad.

Infecciones por Scedosporium y Fusarium: Voriconazol demostró ser eficaz frente a los siguientes patógenos fúngicos poco frecuentes.

Scedosporium spp: Se observó una respuesta exitosa/favorable al tratamiento con voriconazol en 16 (6 respuestas completas, 10 parciales) de 28 pacientes (55%) con infección por S. apiospermum y en 2 (ambas respuestas parciales) de 7 (29%) pacientes con infección por S. prolificans. Además, se observó una respuesta satisfactoria en 1 de 3 pacientes con infecciones causadas por más de un organismo, incluyendo Scedosporium spp.

Fusarium spp: Siete (3 respuestas completas, 4 parciales) de 17 pacientes (41%) fueron tratados exitosamente con voriconazol. De estos 7 pacientes, 3 presentaron infecciones oculares, 1 sinusal y 3 diseminadas. Cuatro pacientes adicionales con fusariosis padecían una infección ocasionada por varios organismos; dos de los cuales tuvieron un resultado exitoso.

La mayoría de los pacientes que recibieron tratamiento con voriconazol para las infecciones raras mencionadas anteriormente habían sido intolerantes o refractarios a tratamientos antifúngicos previos.

Profilaxis primaria de infecciones fúngicas invasivas-Eficacia en recipientes de HSCT sin IFI previa demostrada o probable: Voriconazol se comparó con itraconazol como profilaxis primaria en un estudio abierto, comparativo, multicéntrico de recipientes alogénicos de HSCT adultos y adolescentes sin IFI previa probada o probable. El resultado satisfactorio se definió como la capacidad para mantener la profilaxis con el medicamento del estudio durante 100 días después del HSCT (sin interrupción durante > 14 días) y sobrevida sin IFI demostrada o probable por 180 días después del HSCT. El grupo de intención de tratar modificado (MITT) incluyó 465 recipientes alogénicos de HSCT, con 45% de los pacientes con LMA. De todos los pacientes 58% fueron sujetos a regímenes de condiciones mieloablativas. La profilaxis con el medicamento del estudio inició inmediatamente después del HSCT: 224 recibieron voriconazol y 241 recibieron itraconazol. La mediana de la duración de la profilaxis con el medicamento del estudio fue 96 días para voriconazol y 68 días para itraconazol en el grupo MITT.

Las tasas de éxito y otras variables secundarias se presentan en la tabla a continuación:

Variables del estudio

Voriconazol

N = 224

ltraconazol

N = 241

Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) 95%

Valor P

Éxito al día 180

109 (48.7%)

80 (33.2%)

16.4% (7.7%, 25.1%)**

0.0002**

Éxito al día 100

121 (54.0%)

96 (39.8%)

15.4% (6.6%, 24.2% )**

0.0006**

Completaron por lo menos 100 días de profilaxis con el medicamento del estudio

120 (53.6%)

94 (39.0%)

14.6% (5.6%, 23.5%)

0.0015

Sobrevivieron al día 180

184 (82.1%)

197 (81.7%)

0.4% (-6.6%, 7.4%)

0.9107

Desarrollaron IFI probable o demostrada al día 180

3 (1.3%)

5 (2.1 %)

-0.7% (-3.1%, 1.6%)

0.5390

Desarrollaron IFI probable o demostrada al día 100

2 (0.9%)

4 (1.7%)

-0.8% (-2.8%, 1.3%)

0.4589

Desarrollaron IFI probable o demostrada mientras tomaban el medicamento del estudio

0

3 (1.2%)

-1.2% (-2.6%, 0.2%)

0.0813

* Variable primaria del estudio.

** Diferencia en proporciones, IC 95% y valores p obtenidos después del ajuste para la aleatorización.

En la tabla a continuación se presenta el valor de corte para la tasa de IFI al día 180 y la variable primaria del estudio, la cual es éxito al día 180 para pacientes con LMA y regímenes condicionantes mieloablativos, respectivamente.

LMA:

Variables del estudio

Voriconazol

(N = 98)

ltraconazol

(N = 109)

Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) 95%

Valor de corte IFI - Día 180

1 (1.0%)

2 (1.8%)

-0.8% (-4.0%, 2.4%)**

Éxito al día 180*

55 (56.1%)

45 (41.3%)

14.7% (1.7%, 27.7%)***

* Variable primaria del estudio.

** Utilizando un margen de 5%, se demuestra no inferioridad.

*** Diferencia en proporciones, IC 95% obtenido después del ajuste para la aleatorización.

Regímenes condicionantes mieloablativos:

Variables del estudio

Voriconazol

(N = 125)

ltraconazol

(N = 143)

Diferencia en proporciones e intervalo de confianza (IC) 95%

Valor de corte IFI - Día 180

2 (1.6%)

3(2.1%)

-0.5% (-3.7%, 2.7%) **

Éxito al día 180*

70 (56.0%)

53 (37.1%)

20.1% (8.5%, 31.7%)***

* Variable primaria del estudio.

** Utilizando un margen de 5%, se demuestra no inferioridad.

*** Diferencia en proporciones, IC 95% obtenido después del ajuste para la aleatorización.

Profilaxis secundaria de IFI - Eficacia en recipientes de HSCT con IFI previa probable o demostrada: Voriconazol se investigó como profilaxis secundaria en un estudio abierto, no comparativo, multicéntrico de recipientes alogénicos de HSCT adultos con IFI previa probable o demostrada. La variable primaria fue la tasa de ocurrencia de IFI probable o demostrada durante el primer año después del HSCT. El grupo MITT incluyó 40 pacientes con IFI previa, incluyendo 31 con aspergilosis, 5 con candidiasis y 4 con otra IFI. La mediana de la duración de la profilaxis con el medicamento del estudio fue 95.5 días en el grupo MITT.

Se desarrolló IFI probable o demostrada en 7.5% (3/40) de los pacientes durante el primer año después del HSCT, incluyendo una candidemia, una scedosporiosis (ambas recaídas de IFI previa) y una zigomicosis. La tasa de sobrevida al día 180 fue 80.0% (32/40) y a 1 año fue 70.0% (28/40).

Duración del tratamiento: En estudios clínicos, 561 pacientes recibieron tratamiento con voriconazol por más de 12 semanas, recibiendo voriconazol 136 pacientes por más de 6 meses.

Población pediátrica: Sesenta y un (61) pacientes pediátricos de 9 meses a 15 años de edad que tuvieron infecciones micóticas invasivas probables o definitivas fueron tratados con voriconazol. Esta población incluyó 34 pacientes de 2 a < 12 años de edad y 20 pacientes de 12-15 años de edad.

La mayoría (57/61) tuvieron tratamientos antimicóticos fallidos previos. Los estudios terapéuticos incluyeron 5 pacientes de 12 a 15 años de edad, recibiendo el resto de los pacientes voriconazol en los programas de uso compasivo. Las enfermedades subyacentes en estos pacientes incluyeron neoplasias hematológicas (27 pacientes) y enfermedad granulomatosa crónica (14 pacientes). La infección micótica tratada más comúnmente fue aspergilosis (43/61; 70%).

Estudios clínicos que evaluaron el intervalo QTc: Se realizó un estudio controlado con placebo, aleatorizado, de dosis individuales, cruzado para evaluar el efecto en el intervalo QTc de voluntarios sanos con tres dosis orales de voriconazol y ketoconazol. Los incrementos máximos medios ajustados para placebo en el QTc desde la basal después de 800, 1200 y 1600 mg de voriconazol fueron 5.1, 4.8 y 8.2 mseg, respectivamente y 7.0 mseg para ketoconazol 800 mg. Ningún sujeto en ningún grupo tuvo un incremento en el intervalo QTc ≥ 60 mseg desde la basal. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral de posible relevancia cínica de 500 ms.

Propiedades Farmacocinéticas:

Características farmacocinéticas generales: La farmacocinética de voriconazol ha sido caracterizada en sujetos sanos, poblaciones especiales y pacientes. Durante la administración oral de 200 mg o 300 mg dos veces al día por 14 días en pacientes con riesgo de aspergilosis (principalmente pacientes con neoplasias malignas de tejido linfático o hematopoyético), las características farmacocinéticas observadas de absorción rápida y consistente, acumulación y farmacocinética no lineal concordaron con aquellas observadas en sujetos sanos.

La farmacocinética de voriconazol es no lineal debido a la saturación de su metabolismo. Con dosis crecientes se observa un incremento más que proporcional en la exposición. Se estima que, en promedio, aumentar la dosis oral de 200 mg dos veces al día a 300 mg dos veces al día lleva a un incremento 2.5 veces mayor en la exposición (AUCt). La dosis oral de mantenimiento de 200 mg (ó 100 mg para pacientes menores de 40 kg) alcanza una exposición de voriconazol similar a 3 mg/kg IV. La dosis oral de mantenimiento de 300 mg (ó 150 mg para pacientes menores de 40 kg) alcanza una exposición de voriconazol similar a 4 mg/kg IV. Cuando se administran los regímenes de dosis de carga intravenosa u oral recomendada, las concentraciones plasmáticas similares al estado estacionario se alcanzan en las primeras 24 horas de la administración. Sin la dosis de carga, la acumulación ocurre durante la administración múltiple dos veces al día, alcanzándose concentraciones plasmáticas de voriconazol en estado estable al día 6 en la mayoría de los sujetos.

Absorción: Voriconazol se absorbe rápida y casi completamente después de la administración oral, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) 1-2 horas después de la administración. Se estima que la biodisponibilidad absoluta de voriconazol después de la administración oral es 96%. Cuando se administran dosis múltiples de voriconazol con alimentos ricos en grasas, la Cmax y AUCt se reducen en 34% y 24%, respectivamente. La absorción de voriconazol no se ve afectada por cambios en el pH gástrico.

Distribución: Se estima que el volumen de distribución de voriconazol en el estado estacionario es 4.6 L/kg, lo que sugiere una distribución extensa en los tejidos. Se estima que la fijación a proteínas plasmáticas es 58%. Muestras de líquido cefalorraquídeo de ocho pacientes en un programa de uso compasivo demostraron concentraciones detectables de voriconazol en todos los pacientes.

Biotransformación: Estudios in vitro demostraron que voriconazol es metabolizado por las isoenzimas del citocromo P450 hepático, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4.

La variabilidad inter-individual de la farmacocinética de voriconazol es alta.

Estudios in vivo indicaron que CYP2C19 está involucrado significativamente en el metabolismo de voriconazol. Esta enzima presenta polimorfismo genético. Por ejemplo, se podría esperar que 15-20% de las poblaciones asiáticas fueran metabolizadores lentos. Para caucásicas y negros, la prevalencia de metabolizadores lentos es de 3 a 5%. Estudios realizados en sujetos caucásicos y japoneses sanos han demostrado que los metabolizadores lentos tienen, en promedio, una exposición a voriconazol 4 veces mayor (AUCt) que sus contrapartes metabolizadores rápidos homocigotos. Sujetos que son metaboilzadores extensos heterocigotos tienen, en promedio, una exposición a voriconazol 2 veces mayor que sus contrapartes metabolizadores extensos homocigotos.

El principal metabolito de voriconazol es el N-óxido, el cual es responsable de 72% de los metabolitos radiomarcados circulantes en plasma. Este metabolito tiene actividad antimicótica mínima y no contribuye a la eficacia general de voriconazol.

Eliminación: Voriconazol se elimina mediante el metabolismo hepático, excretándose menos de 2% de la dosis eliminada de forma inalterada en orina.

Después de la administración de una dosis radiomarcada de voriconazol, aproximadamente 80% de la radiactividad se recupera en orina después de la administración intravenosa múltiple y 83% en orina después de la administración oral múltiple. La mayoría (> 94%) de la radiactividad total se excreta en las primeras 96 horas después de la administración tanto oral como intravenosa.

La vida media terminal de voriconazol depende de la dosis y es aproximadamente 6 horas a 200 mg (por vía oral). Debido a la farmacocinética no lineal, la vida media terminal no es útil en la predicción de la acumulación o eliminación de voriconazol.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Género:
En un estudio de dosis orales múltiples, la Cmax y AUCt para mujeres jóvenes sanas fueron 83% y 113% mayores, respectivamente, que en hombres jóvenes sanos (18-45 años de edad). En el mismo estudio, no se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCt entre hombres ancianos saludables y mujeres ancianas saludables (≥ 65 años de edad).

En el programa clínico, no se hizo un ajuste de dosis con base en el género. El perfil de seguridad y las concentraciones plasmáticas observadas en pacientes masculinos y femeninos fueron similares. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis con base en el género.

Ancianos: En un estudio de dosis orales múltiples, la Cmax y AUCt en hombres ancianos saludables (≥ 65 años de edad) fueron 61% y 86% más altas, respectivamente, que en hombres jóvenes saludables (18-45 años de edad). No se observaron diferencias significativas en la Cmax y el AUCt entre mujeres ancianas saludables (≥ 65 años de edad) y mujeres jóvenes saludables (18-45 años de edad).

En los estudios terapéuticos, no se hizo un ajuste de dosis con base en la edad. Se observó una relación entre las concentraciones plasmáticas y la edad. El perfil de seguridad de voriconazol en pacientes ancianos y jóvenes fue similar; por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en ancianos.

Pacientes pediátricos: Las dosis recomendadas en niños y adolescentes se basan en un análisis farmacocinético poblacional de los datos obtenidos de 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a < 12 años de edad y 26 pacientes adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad. En 3 estudios farmacocinéticos pediátricos se evaluaron dosis intravenosas múltiples de 3, 4, 6, 7 y 8 mg/kg dos veces al día y dosis múltiples (utilizando el polvo para suspensión oral) de 4 mg/kg, 6 mg/kg y 200 mg dos veces al día. Dosis de carga intravenosas de 6 mg/kg dos veces al día el día 1 seguidas de una dosis intravenosa de 4 mg/kg dos veces al día y 300 mg en tabletas orales dos veces al día fueron evaluados en un estudio farmacocinético en adolescentes. Se observó una mayor variabilidad intersujeto en pacientes pediátricos en comparación con adultos.

Una comparación de los datos farmacocinéticos en población pediátrica y adulta indicó que la exposición total predicha (AUCt) en niños después de la administración de una dosis de carga de 9 mg/kg IV fue comparable con aquella en adultos después de una dosis de carga de 6 mg/kg IV. Las exposiciones totales predichas en niños después de dosis de mantenimiento IV de 4 y 8 mg/kg dos veces al día fueron comparables con aquellas en adultos después de 3 y 4 mg/kg IV dos veces al día, respectivamente. La exposición total predicha en niños después de dosis oral de mantenimiento de 9 mg/kg (máximo 350 mg) dos veces al día fue comparable con aquella en adultos después de 200 por vía oral dos veces al día. Una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazol aproximadamente 2 veces más altas que una dosis oral de 9 mg/kg.

La dosis intravenosa de mantenimiento más alta en pacientes pediátricos en relación con adultos refleja la mayor capacidad de eliminación en pacientes pediátricos debido a una mayor proporción de la masa hepática a la masa corporal. Sin embargo, la biodisponibilidad oral podría estar limitada en pacientes pediátricos con malabsorción y un peso corporal muy bajo para su edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

Las exposiciones de voriconazol en la mayoría de los pacientes adolescentes fueron comparables con aquellas en adultos que recibieron los mismos regímenes de administración. Sin embargo, se observó una exposición a voriconazol más baja en algunos adolescentes jóvenes con un peso corporal comparable con el de los adultos. Es probable que estos sujetos puedan metabolizar voriconazol de forma más similar a niños que a adultos. Con base en un análisis farmacocinético poblacional, adolescentes de 12 a 14 años con un peso menor de 50 kg deberían de recibir dosis pediátricas.

Insuficiencia renal: En un estudio de dosis orales individuales (200 mg) con una función renal e insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 41-60 ml/min) a grave (depuración de creatinina < 20 mL/min), la farmacocinética de voriconazol no se afectó significativamente por la insuficiencia renal. La fijación de voriconazol a proteínas plasmáticas fue similar en sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: Después de una dosis oral individual (200 mg), el AUC fue 233% mayor en sujetos con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) en comparación con sujetos con una función hepática normal. La fijación de voriconazol a proteínas plasmáticas no se vio afectada por una función hepática alterada.

En un estudio de dosis orales múltiples, el AUCt fue similar en sujetos con cirrosis hepática moderada (Child-Pugh B) tratados con una dosis de mantenimiento de 100 mg dos veces al día y sujetos con una función hepática normal tratados con 200 mg dos veces al día. No se tienen disponibles datos farmacocinéticos en pacientes con cirrosis hepática grave (Child-Pugh C).

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Coadministración con substratos CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida o quinidina, ya que las concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos pueden llevar a prolongación del intervalo QTc y ocurrencia raras de taquicardia helicoidal (torsades de pointes).

Coadministración con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital, ya que estos medicamentos pueden disminuir significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

La coadministración de dosis estándar de voriconazol con dosis de efavirenz de 400 mg una vez al día o más altas está contraindicada debido a que efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a estas dosis. Voriconazol también aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz.

Coadministración con dosis altas de ritonavir (400 mg y mayores dos veces al día) debido a que ritonavir disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol en sujetos sanos a esta dosis.

Está contraindicada la coadministración de alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son substratos CYP3A4, ya que concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos pueden llevar a ergotismo.

Coadministración con sirolimus, ya que voriconazol puede aumentar significativamente las concentraciones plasmáticas de sirolimus.

Coadministración con hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No existen datos adecuados sobre el uso de voriconazol en mujeres embarazadas.

Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el posible riesgo para humanos.

Voriconazol no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que el beneficio para la madre sea claramente mayor que el posible riesgo para el feto.

Mujeres con posibilidad de quedar embarazadas: Las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas siempre deben utilizar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento.

Lactancia materna: La excreción de voriconazol en leche materna no ha sido investigada. La lactancia se debe suspender cuando se inicie el tratamiento con voriconazol.

Fertilidad: En un estudio en animales, no se demostró alteración de la fertilidad en ratas macho y hembra.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada de más de 2000 sujetos (1655 pacientes en estudios clínicos). Esto representa una población heterogénea, con pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados con VIH con candidiasis esofágica e infecciones micóticas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. 561 pacientes tuvieron una duración del tratamiento con voriconazol de más de 12 semanas, recibiendo voriconazol 136 pacientes por más de 6 meses.

Las reacciones adversas reportadas más comúnmente fueron alteraciones visuales, pirexia, erupción cutánea, vómito, náusea, diarrea, cefalea, edema periférico, anormalidades en pruebas de función hepática, dificultad respiratoria y dolor abdominal.

La gravedad de las reacciones adversas fue generalmente leve a moderada. No se observaron diferencias significativas cuando los datos de seguridad se analizaron por edad, raza o género.

Lista tabulada de reacciones adversas: Ya que la mayoría de los estudios fueron de naturaleza abierta, en la tabla a continuación se presentan las reacciones adversas de toda causalidad por clase de sistemas de órganos y frecuencia.

Las categorías de frecuencia se expresan como:

Muy Comunes: ≥ 1/10.

Comunes: ≥ 1/100 y < 1/10.

Poco comunes: ≥ 1/1000 y < 1/100.

Raros: ≥ 1/0000 y < 1/1000.

Muy raros: < 1/10000.

Desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad.

Efectos indeseados reportados en sujetos tratados con voriconazol:

Clase de Sistemas y Órganos

Reacciones adversas al medicamento

Infecciones e infestaciones

Comunes

Gastroenteritis, sinusitis, gingivitis.

Poco comunes

Colitis pseudomembranosa, linfangitis, peritonitis.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)

Desconocida

Carcinoma de células escamosas*.

Trastornos de la sangre y sistema linfático

Comunes

Agranulocitosis, pancitopenia, trombocitopenia, anemia.

Poco comunes

Coagulación intravascular diseminada, falla de médula ósea, leucopenia, linfadenopatía, eosinofilia.

Trastornos del sistema inmune

Comunes

Hipersensibilidad.

Poco comunes

Reacción anafilactoide

Trastornos endocrinos

Poco comunes

Insuficiencia adrenal, hipotiroidismo.

Raros

Hipertiroidismo.

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy comunes

Edema periférico.

Comunes

Hipoglucemia, hipokalemia, hiponatremia.

Trastornos psiquiátricos

Comunes

Depresión, alucinaciones, ansiedad, insomnio, agitación, estado de confusión.

Trastornos del sistema nervioso

Muy comunes

Cefalea.

Comunes

Convulsión, temblor, parestesia, hipertonía, somnolencia, síncope, mareo.

Poco comunes

Edema cerebral, encefalopatía, trastorno extrapiramidal, neuropatía periférica, ataxia, hipostesia, disgeusia, nistagmo.

Raros

Encefalopatía hepática, síndrome de Guillain-Barre.

Trastornos oculares

Muy comunes

Alteración visual (incluyendo visión borrosa, cromatopsia y fotofobia).

Comunes

Hemorragia retiniana.

Poco comunes

Crisis oculogírica, papiledema, trastorno del nervio óptico (incluyendo neuritis óptica), escleritis, blefaritis, diplopía.

Raros

Atrofia óptica, opacidad corneal.

Trastornos del oído y el laberinto

Poco comunes

Hipoacusia, vértigo, tinnitus.

Trastornos cardiacos

Comunes

Arritmia supraventricular, taquicardia, bradicardia.

Poco comunes

Fibrilación ventricular, extrasístoles ventriculares, taquicardia supraventricufar, taquicardia ventricular.

Raros

Taquicardia helicoidal (torsades de pointes), bloqueo auriculoventricular completo, bloqueo de rama, arritmia nodal.

Trastornos vasculares

Comunes

Hipotensión, flebitis.

Poco comunes

Tromboflebitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Muy comunes

Dificultad respiratoria.

Comunes

Síndrome de dificultad respiratoria aguda, edema pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Muy comunes

Dolor abdominal, náusea, vómito, diarrea.

Comunes

Dispepsia, estreñimiento, queílitis.

Poco comunes

Pancreatitis, duodenitis, glositis, lengua inflamada.

Trastornos cardiacos

Muy comunes

Pruebas de función hepática anormales (incluyendo AST, ALT, fosfatasa alcalina, gamma-glutamil transpeptidasa [GGT], deshidrogenasa láctica [LDH], bilirrubina).

Comunes

Ictericia, ictericia colestásica, hepatitis

Poco comunes

Insuficiencia hepática, hepatomegalia, colecistitis, colelitiasis.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Muy comunes

Erupción/exantema.

Comunes

Dermatitis exfoliativa, erupción maculo-papular, prurito, alopecia, eritema.

Poco comunes

Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, angioedema, psoriasis, urticaria, dermatitis alérgica, fototoxicidad, erupción macular, erupción papular, púrpura, eccema.

Raros

Pseudoporfiria, erupción medicamentosa.

Desconocida

Lupus eritematoso cutáneo*.

Trastornos musculoesqueléticos y de tejido conectivo

Comunes

Dolor de espalda.

Poco comunes

Artritis.

Desconocida

Periostitis.

Trastornos renales y urinarios

Comunes

Insuficiencia renal aguda, hematuria.

Poco comunes

Necrosis tubular renal, proteinuria, nefritis.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Muy comunes

Pirexia.

Comunes

Dolor torácico, edema facial, astenia, enfermedad de tipo gripal, escalofríos.

Poco comunes

Reacción en el sitio de inyección.

Pruebas complementarias del diagnóstico

Comunes

Creatinina sérica elevada.

Poco comunes

Intervalo QTc electrocardiográfico prolongado, urea sérica elevada, colesterol elevado.

* Efectos indeseados identificados durante el uso posterior a la aprobación.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Percepción del gusto alterada:
En los datos combinados de los tres estudios de bioequivalencia utilizando la formulación de polvo para suspensión oral, se registró una alteración del gusto relacionada con el tratamiento en 12 (14%) de los sujetos.

Alteraciones visuales: En estudios clínicos, las alteraciones visuales relacionadas con el tratamiento con voriconazol fueron muy comunes. En estos estudios, tratamiento a corto y largo plazo, aproximadamente 21% de los sujetos experimentaron percepción visual alterada/mejorada, visión borrosa, cambio de color en la visión o fotofobia. Estas alteraciones visuales fueron transitorias y completamente reversibles, resolviendo la mayoría espontáneamente en los siguientes 60 minutos y sin que se observaran efectos visuales a largo plazo clínicamente significativos. Hubo evidencia de atenuación con dosis repetidas de voriconazol. Las alteraciones visuales fueron generalmente leves, rara vez resultaron en descontinuación no se asociaron con secuelas a largo plazo. Las alteraciones visuales podrían asociarse con concentraciones plasmáticas y/o dosis más altas.

Se desconoce el mecanismo de acción, aunque el sitio de acción es muy probablemente en la retina.

En un estudio en voluntarios sanos que investigó el impacto de voriconazol en la función retiniana, voriconazol ocasionó una disminución en la amplitud de las ondas en el electrorretinograma (ERG). El ERG mide corrientes eléctricas en la retina. Los cambios en el ERG no progresaron durante 29 días de tratamiento y fueron completamente reversibles al suspender voriconazol.

Existen reportes post-comercialización de eventos adversos visuales prolongados.

Reacciones dermatológicas: Las reacciones dermatológicas fueron comunes en pacientes tratados con voriconazol en estudios clínicos, pero esos pacientes tuvieron enfermedades subyacentes serias y se encontraban recibiendo múltiples medicamentos concomitantes. La mayoría de las dermatosis fueron de gravedad leve a moderada. Los pacientes rara vez han desarrollado reacciones cutáneas serias, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme durante el tratamiento con voriconazol.

Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitoreado estrechamente y se deberá descontinuar voriconazol si progresan las lesiones. Se han reportado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante el tratamiento a largo plazo.

Existen reportes de carcinoma de células escamosas de la piel en pacientes tratados con voriconazol durante largos periodos de tiempo; no se ha establecido el mecanismo.

Pruebas de función hepática: La incidencia general de anormalidades de las transaminasas clínicamente significativas en el programa clínico de voriconazol fue 13.5% (258/1918) de los sujetos tratados con voriconazol. Las anormalidades en las pruebas de función hepática pueden asociarse con concentraciones plasmáticas y/o dosis más altas. La mayoría de las pruebas de función hepática anormales resolvió durante el tratamiento sin ajuste de dosis o después del ajuste de dosis, incluyendo la descontinuación del tratamiento.

Voriconazol se ha asociado infrecuentemente con casos de toxicidad hepática serios en pacientes con otras condiciones subyacentes serias. Esto incluye casos de ictericia y casos raros de hepatitis e insuficiencia hepática que llevaron a muerte.

Profilaxis: En un estudio abierto, comparativo, multicéntrico que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en recipientes adultos y adolescentes de HSCT alogénicas sin IFI previa demostrada o probable, se reportó descontinuación permanente de voriconazol debido a EAs en 39.3% de los sujetos vs. 39.6% de los sujetos en el brazo de itraconazol. Los EAs emergentes del tratamiento resultaron en descontinuación permanente del medicamento del estudio para 50 sujetos (21.4%) tratados con voriconazol y para 18 sujetos (7.1%) tratados con itraconazol.

Población pediátrica: La seguridad de voriconazol se investigó en 285 pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad quienes fueron tratados con voriconazol en estudios farmacocinéticos (127 pacientes pediátricos) y en programas de uso compasivo (158 pacientes pediátricos). El perfil de eventos adversos de estos 285 pacientes pediátricos fue similar a aquél de adultos. Datos post-comercialización sugieren que podría haber una mayor ocurrencia de reacciones cutáneas (p. Ej., eritema) en la población pediátrica en comparación con adultos. En los 22 pacientes menores de 2 años que recibieron voriconazol en un programa de uso compasivo, se reportaron los siguientes eventos adversos (para los que no pudo excluirse una relación con voriconazol): reacción de fotosensibilidad (1), arritmia (1), pancreatitis (1), bilirrubina sanguínea elevada (1), enzimas hepáticas elevadas (1), dermatosis (1) y papiledema (1). Existen reportes post-comercialización de pancreatitis en pacientes pediátricos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios de toxicidad con dosis repetidas de voriconazol han indicado que el hígado es un órgano blanco. Se presentó hepatotoxicidad con exposiciones plasmáticas similares a las que se obtienen con dosis terapéuticas en humanos, en común con otros agentes antimicóticos.

En ratas, ratones y perros, el voriconazol también indujo mínimos cambios en las suprarrenales.

Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico no revelaron un riesgo especial para los humanos.

En estudios de reproducción se demostró que el voriconazol es teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos a exposiciones sistémicas iguales a las obtenidas en los humanos con dosis terapéuticas.

En el estudio de desarrollo prenatal y posnatal en ratas con exposiciones menores de las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas, el voriconazol prolongó la duración de la gestación y el trabajo de parto, y produjo distocia con la consiguiente mortalidad materna y reducción de la supervivencia perinatal de las crías.

Los efectos sobre el parto probablemente están mediados por mecanismos específicos de la especie que comprenden la reducción de los niveles de estradiol, y concuerdan con los que se observan con otros agentes antimicóticos azólicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Voriconazol es metabolizado por, e inhibe la actividad de, las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de voriconazol, respectivamente, y existe el potencial de que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de las substancias metabolizadas por estas isoenzimas CYP450.

A menos que se especifique lo contrario, los estudios de interacción medicamentosa se han realizado en sujetos masculinos adultos sanos utilizando administración múltiple hasta el estado estable con voriconazol oral a 200 mg dos veces al día (BID). Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración.

Voriconazol debe administrarse con precaución en pacientes con medicamentos concomitantes que se sabe prolongan el intervalo QT. La coadministración también está contraindicada cuando también existe el potencial de que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de substancias metabolizadas por las isoenzimas del CYP3A4 (ciertos antihistamínicos, quinidina, cisaprida, pimozida).

Tabla de interacciones: Las interacciones entre voriconazol y otros medicamentos se presentan en la tabla a continuación (una vez al día como "QD", dos veces al día como "BID", tres veces al día como "TID" y no determinado como "ND"). La dirección de la flecha para cada parámetro farmacocinético se basa en el intervalo de confianza 90% estando la proporción media geométrica dentro (↔), por debajo (↓) o por arriba (↑) del rango de 80-125%. El asterisco (*) indica una interacción de dos vías. El AUCτ, AUCt y AUCQ-∞ representan el área bajo la curva a lo largo de un intervalo de administración, del tiempo cero al tiempo con una medición detectable y del tiempo cero al infinito, respectivamente.

Las interacciones en la tabla se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que requieren de un ajuste de dosis y monitoreo clínico y/o biológico cuidadoso y finalmente aquellas que no tienen una interacción farmacocinética significativa, pero que pueden ser de interés clínico en este campo terapéutico.

Medicamento

[Mecanismo de interacción]

Interacciones

Media geométrica de los cambios (%)

Recomendaciones en relación con la coadministración

Astemizol, cisaprida, pimozida, quinidina y terfenadina

[substratos CYP3A4]

Aunque no estudiados, las concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos pueden llevar a una prolongación QTc y ocurrencias raras de taquicardia helicoidal (Torsades de pointes)

Contraindicados.

Carbamazepina y barbitúricos de acción prolongada (p. Ej., fenobarbital, mefobarbital)

[inductores CYP450 potentes]

Aunque no estudiados, es probable que la carbamazepina y los barbitúricos de acción prolongada disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol.

Contraindicados.

Efavirenz (un inhibidor no nucleósido de la transcriptasa reversa)

[inductor CYP450; inhibidor y substrato CYP3A4]

Efavirenz 400 mg QD, coadministrado con voriconazol 200 mg BID*

Efavirenz 300 mg QD, coadministrado con voriconazol 400 mg BID*

Cmax de efavirenz ↑ 38%

AUCτ de efyavirenz ↑ 44%

Cmax de voriconazol ↓ 61%

AUCτ de voriconazol ↓ 77%

Comparado con efavirenz 600 mg QD,

Cmax de efavirenz ↔

AUCτ de efavirenz ↑ 17%

Comparado con voriconazol 200 mg BID,

Cmax de voriconazol ↑ 23%

AUCτ de voriconazol ↓ 7%

El uso de dosis estándares de voriconazol con dosis estándares de efavirenz (400 mg QD o mayores) está contraindicado.

Voriconazol puede coadministrarse con efavirenz si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg BID y la dosis de efavirenz se reduce a 300 mg QD.

Cuando se suspende el tratamiento con voriconazol, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz.

Alcaloides ergóticos (p. Ej., ergotamina y dihidroergotamina)

[substratos CYP3A4]

Aunque no estudiados, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides ergóticos y lleve a ergotismo.

Contraindicados.

Rifabutina [inductor CYP450 potente] 300 mg QD 300 mg QD (coadministrado con voriconazol 350 mg BID)* 300 mg QD (coadministrado con voriconazol 400 mg BID)*

Cmax de voriconazol ↓ 69%

AUCτ de voriconazol ↓ 78%

Comparado con voriconazol 200 mg BID,

Cmax de voriconazol ↓ 4%

AUCτ de voriconazol ↓ 32%

Cmax de rifabutina ↑ 195%

AUCτ de rifabutina ↑ 331%

Comparado con voriconazol 200 mg BID,

Cmax de voriconazol ↑ 104%

AUCτ de voriconazol ↑ 87%

Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo.

La dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse a 5 mg/kg intravenosamente BID o de 200 mg a 350 mg oralmente BID (100 mg a 200 mg oralmente BID en pacientes con un peso menor a 40 kg).

Se recomienda el monitoreo cuidadoso de biometrías hemáticas completas y reacciones adversas a rifabutina (p. Ej., uveítis) cuando se coadministra rifabutina con voriconazol.

Rifampicina (600 mg QD)

[inductor CYP450 potente]

Cmax de voriconazol ↓ 93%

AUCτ de voriconazol ↓ 96%

Contraindicada.

Ritonavir (inhibidor de la proteasa)

[inductor CYP450 potente; inhibidor y substrato CYP3A4]

Dosis alta (400 mg BID)

Dosis baja (100 mg BID)*

Cmax y AUCτ de ritonavir ↔

Cmax de voriconazol ↓ 66%

AUCτ de voriconazol ↓ 82%

Cmax de ritonavir ↓ 25%

AUCτ de ritonavir ↓ 13%

Cmax de voriconazol ↓ 24%

AUCτ de voriconazol ↓ 39%

La coadministración de voriconazol y dosis altas de ritonavir (400 mg y mayores BID) está contraindicada.

Se debe evitar la coadministración de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg BID) a menos que la evaluación del riesgo/beneficio justifique el uso de voriconazol.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

[inductor CYP450; inductor P-gp]

300 mg TID (coadministrado con voriconazol 400 mg dosis individual)

En un estudio independiente publicado,

AUC∞ de voriconazol ↓ 59%

Contraindicada.

Everolimus

[substrato CYP3A4, substrato P-gP]

Aunque no estudiados, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de everolimus.

No se recomienda la coadministración de voriconazol con everolimus debido a que se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de everolimus.

Fluconazol (200 mg QD)

[inhibidor CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4]

Cmax de voriconazol ↑ 57%

AUCτ de voriconazol ↑ 79%

Cmax de fluconazol ND

AUCτ de fluconazol ND

No se ha establecido la dosis reducida y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol que eliminaría este efecto. Se recomienda el monitoreo de eventos adversos asociados con voriconazol si se utiliza voriconazol de forma secuencial después de fluconazol.

Fenitoína

[substrato CYP2C9 e inductor CYP450 potente]

300 mg QD

300 mg QD (coadministrado con voriconazol 400 mg BID)*

Cmax de voriconazol ↓ 49%

AUCτ de voriconazol ↓ 69%

Cmax de fenitoína ↑ 67%

AUCτ de fenitoína ↑ 81%

Comparado con voriconazol 200 mg BID,

Cmax de voriconazol ↑ 34%

AUCτ, de voriconazol ↑ 39%

Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo. Se recomienda el monitoreo cuidadoso de niveles plasmáticos de fenitoína.

Fenitoína puede coadministrarse con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 5 mg/kg IV BID o de 200 a 400 mg oralmente BID (100 a 200 mg oralmente BID en pacientes con un peso menor a 40 kg).

Anticoagulantes

Warfarina (30 mg dosis individual, coadministrada con 300 mg BID de voriconazol)

[substrato CYP2C9]

Otras cumarinas orales (p. Ej., fenprocumón, acenocumarol)

[substratos CYP2C9 y CYP3A4]

El incremento máximo en el tiempo de protrombina fue aproximadamente el doble. Aunque no estudiados, es probable que voriconazol aumente significativamente las concentraciones plasmáticas de las cumarinas, lo que puede ocasionar una prolongación del tiempo de protrombina.

Se recomienda el monitoreo estrecho del tiempo de protrombina o de otras pruebas de anticoagulación adecuadas, y la dosis de anticoagulantes debe ser ajustada acordemente.

Benzodiazepinas (p. Ej., midazolam, triazolam, alprazolam)

[substratos CYP3A4]

Aunque no estudiados, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de las benzodiazepinas metabolizadas por CYP3A4 y que lleve a un efecto sedante prolongado.

Se debe considerar la reducción de la dosis de benzodiazepinas.

lnmunosupresores

[substratos CYP3A4].

Sirolimus (2 mg dosis individual).

Ciclosporina (en recipientes de trasplante renal estables que reciben tratamiento crónico con ciclosporina).

Tacrolimus (0.1 mg/kg dosis individual)

En un estudio independiente publicado,

Cmax de sirolimus ↑ 6.6-fold

AUC∞ de sirolimus ↑ 11-fold

Cmax de ciclosporina ↑ 13%

AUCτ de ciclosporina ↑ 70%

Cmax de tacrolimus ↑ 117%

AUCτ de tacrolimus ↑ 221%

La coadministración de voriconazol y sirolimus está contraindicada. Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya se encuentran tomando ciclosporina, se recomienda que la dosis de ciclosporina se divida a la mitad y que se monitoreen cuidadosamente los niveles de ciclosporina. Niveles elevados de ciclosporina se han asociado con nefrotoxicidad. Cuando se descontinúe voriconazol, los niveles de ciclosporina deben monitorearse cuidadosamente y la dosis aumentada, según sea necesario.

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya se encuentran tomando tacrolimus, se recomienda que la dosis de tacrolimus se divida a un tercio de la dosis original y que se monitoreen cuidadosamente los niveles de tacrolimus. Niveles elevados de tacrolimus se han asociado con nefrotoxicidad.

Cuando se descontinúe voriconazol, los niveles de tacrolimus deben monitorearse cuidadosamente y la dosis aumentada, según sea necesario.

Opiáceos de acción prolongada

[substratos CYP3A4]

Oxicodona (10 mg dosis individual)

En un estudio independiente publicado,

Cmax de oxicodona ↑ 1.7-fold

AUC∞ de oxicodona ↑ 3.6-fold

Se debe considerar una reducción en la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (p. Ej., hidrocodona). Podría ser necesario el monitoreo frecuente de eventos adversos asociados con opiáceos.

Metadona (32-100 mg QD)

[substrato CYP3A4]

Cmax de R-metadona (activo) ↑ 31%

AUCτ de R-metadona ↑ 47%

Cmax de S-metadona ↑ 65%

AUCτ de S-metadona ↑ 103%

Se recomienda el monitoreo frecuente para reacciones adversos y toxicidad relacionados con metadona, incluyendo prolongación del QT. Podría ser necesaria la reducción de la dosis de metadona.

Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

[substratos CYP2C9]

lbuprofeno (400 mg dosis individual).

Diclofenaco (50 mg dosis individual)

Cmax de S-ibuprofeno ↑ 20%

AUC∞ de S-ibuprofeno ↑ 100%

Cmax de diclofenaco ↑ 114%

AUC∞ de diclofenaco ↑ 78%

Se recomienda el monitoreo frecuente para reacciones adversos y toxicidad relacionados con AINEs. Podría ser necesaria la reducción de la dosis de los AINEs.

Omeprazol (40 mg QD)*

[inhibidor CYP2C19; substrato CYP2C19 y CYP3A4]

Cmax de omeprazol ↑ 116%

AUCτ de omeprazol ↑ 280%

Cmax de voriconazol ↑ 15%

AUCτ de voriconazol ↑ 41%

Otros inhibidores de la bomba de protones que son substratos CYP2C19 también podrían ser inhibidos por voriconazol y podría resultar en concentraciones plasmáticas elevadas de estos medicamentos.

No se recomienda un ajuste en la dosis de voriconazol.

Cuando se inicia voriconazol en pacientes que ya se encuentran tomando omeprazol a dosis de 40 mg o mayores, se recomienda que la dosis de omeprazol se divida a la mitad.

Anticonceptivos orales*

[substrato CYP3A4; inhibidor CYP2C19]

Noretisterona/etinilestradiol (1 mg/0.035 mg QD)

Cmax de etinilestradiol ↑ 36%

AUCτ de etinilestradiol ↑ 61%

Cmax de noretisterona ↑ 15%

AUCτ de noretisterona ↑ 53%

Cmax de voriconazol ↑ 14%

AUCτ de voriconazol ↑ 46%

Se recomienda el monitoreo de reacciones adversas relacionadas con anticonceptivos orales además de aquellas relacionadas con voriconazol.

Opiáceos de corta acción

[substratos CYP3A4]

Alfentanilo (20 μg/kg dosis individual, con naloxona concomitante).

Fentanilo (5 μg/kg dosis individual)

En un estudio independiente publicado,

AUC∞ de alfentanilo ↑ 6 veces

En un estudio independiente publicado,

AUC∞ de fentanilo ↑ 1.34 veces

Se debe considerar una reducción en la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de corta acción de estructura similar al alfentanilo y metabolizados por CVP3A4 (p. Ej., sulfentanilo). Se recomienda el monitoreo extenso y frecuente de depresión respiratoria y otras reacciones adversas asociadas con opiáceos.

Estatinas (p. Ej., lovastatina)

[substratos CYP3A4]

Aunque no estudiados clínicamente, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de las estatinas metabolizadas por CVP3A4, lo que podría llevar a rabdomiólisis.

Se debe considerar la reducción de la dosis de estatinas.

Sulfonilureas (p. Ej., tolbutamida, glipizida, gliburida)

[substratos CYP2C9]

Aunque no estudiados, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de las sulfonilureas y que cause hipoglucemia.

Se recomienda el monitoreo cuidadoso de niveles de glucosa sanguínea. Se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilureas.

Alcaloides de la vinca (p. Ej., vincristina y vinblastina)

[substratos CYP3A4]

Aunque no estudiados, es probable que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de los alcaloides de la vinca y que lleve a neurotoxicidad.

Se debe considerar la reducción de la dosis de los alcaloides de la vinca.

Otros inhibidores de la proteasa del VIH (p. Ej., saquinavir, amprenavir y nelfinavir)*

[substratos e inhibidores CYP3A4]

No estudiados clínicamente.

Estudios in vitro demuestran que voriconazol podría inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH y el metabolismo de voriconazol también podría verse inhibido por inhibidores de la proteasa del VIH.

Podría ser necesario el monitoreo cuidadoso de cualquier ocurrencia de toxicidad del fármaco y/o falta de eficacia y el ajuste de la dosis.

Otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa (NNRTls) (p. Ej., delaviridina, nevirapina)*

[substratos CYP3A4, inhibidores o inductores CYP450]

No estudiados clínicamente.

Estudios in vitro demuestran que el metabolismo de voriconazol podría verse inhibido por NNRTls y que voriconazol podría inhibir el metabolismo de los NNRTls.

Los hallazgos del efecto de efavirenz en voriconazol sugieren que el metabolismo de voriconazol podría ser inducido por un NNRTI.

Podría ser necesario el monitoreo cuidadoso de cualquier ocurrencia de toxicidad del fármaco y/o falta de eficacia y el ajuste de la dosis.

Cimetidina (400 mg BID)

[inhibidor CYP450 no específico; aumenta el pH gástrico]

Cmax de voriconazol ↑ 18%

AUCτ de voriconazol ↑ 23%

Sin ajuste de dosis.

Digoxina (0.25 mg QD)

[substrato P-gp]

Cmax de digoxina ↔

AUCτ de digoxina ↔

Sin ajuste de dosis.

lndinavir (800 mg TID)

[inductor y substrato CYP3A4]

Cmax de indinavir ↔

AUCτ de indinavir ↔

Cmax de voriconazol ↔

AUCτ de voriconazol ↔

Sin ajuste de dosis.

Antibióticos macrólidos

Eritromicina (1 g BID) [inhibidor CYP3A4]

Azitromicina (500 mg QD)

Cmax y AUCτ de voriconazol ↔

Cmax y AUCτ de voriconazol ↔

Se desconoce el efecto de voriconazol en eritromicina o azitromicina.

Sin ajuste de dosis.

Ácido micofenólico (1 g dosis individual)

[substrato de la UDP-glucuronil transferasa]

Cmax de ácido micofenólico ↔

AUCτ de ácido micofenólico ↔

Sin ajuste de dosis.

Prednisolona (60 mg dosis individual)

[substrato CYP3A4]

Cmax de prednisolona ↑ 11%

AUC∞ de prednisolona ↑ 34%

Sin ajuste de dosis.

Ranitidina (150 mg BID)

[aumenta el pH gástrico]

Cmax y AUCτ de voriconazol ↔

Sin ajuste de dosis.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se recomienda la realización de pruebas de laboratorio del paciente para evaluar la función renal (particularmente creatinina sérica) y la función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad: Se debe tener precaución al prescribir voriconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Cardiovascular: Voriconazol se ha asociado con prolongación del intervalo QTc. Existen casos raros de taquicardia helicoidal (torsades de pointes) en pacientes que toman voriconazol que tuvieron factores de riesgo tales como antecedentes de quimioterapia cardiotóxica, cardiomiopatía, hipokalemia y medicamentos concomitantes que podrían haber contribuido. Voriconazol debe administrarse con precaución a pacientes con condiciones potencialmente proarrítmicas tales como:

- Prolongación QTc congénita o adquirida.

- Cardiomiopatía, en particular cuando hay presencia de insuficiencia cardiaca.

- Bradicardia sinusal.

- Arritmias sintomáticas existentes.

- Medicamentos concomitantes que se sabe prolongan el intervalo QT.

Las alteraciones de los electrólitos, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben monitorearse y corregirse, de ser necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol. Se realizó un estudio en voluntarios sanos que evaluó el efecto de dosis individuales de voriconazol de hasta 4 veces la dosis diaria usual en el intervalo QT. Ningún sujeto experimentó un intervalo que excediera el umbral de posible relevancia clínica de 500 mseg.

Toxicidad hepática: En estudios clínicos han ocurrido casos poco comunes de reacciones hepáticas graves durante el tratamiento con voriconazol (incluyendo hepatitis clínica, colestasis e insuficiencia hepática fulminante, incluyendo casos letales). Se ha observado que ocurren casos de reacciones hepáticas principalmente en pacientes con condiciones médicas subyacentes serias (predominantemente neoplasias hematológicas). En pacientes sin otros factores de riesgo identificables han ocurrido reacciones hepáticas transitorias, incluyendo hepatitis e ictericia. La disfunción hepática ha sido usualmente reversible al descontinuar el tratamiento.

Monitoreo de la función hepática: Los pacientes que reciben voriconazol deben ser monitoreados cuidadosamente para toxicidad hepática. El manejo clínico debe incluir la evaluación de laboratorio de la función hepática (específicamente AST y ALT) al inicio del tratamiento con voriconazol y por lo menos semanalmente durante el primer mes de tratamiento. La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible; sin embargo, si con base en la evaluación del riesgo-beneficio, se continúa el tratamiento, la frecuencia de monitoreo se puede reducir a una vez al mes si no existen cambios en las pruebas de función hepática.

Si las pruebas de función hepática se elevan notablemente, se debe descontinuar el tratamiento con voriconazol, a menos que el juicio médico del riesgo-beneficio del tratamiento del paciente justifique continuar su uso.

Tanto en niños como en adultos se debe llevar a cabo el monitoreo de la función hepática.

Reacciones adversas visuales: Existen reportes de reacciones adversas visuales prolongadas, incluyendo visión borrosa, neuritis óptica y papiledema.

Reacciones adversas renales: Se ha observado insuficiencia renal aguda en pacientes gravemente enfermos sometidos a tratamiento con voriconazol.

Los pacientes tratados con voriconazol tienen la probabilidad de ser tratados concomitantemente con medicamentos nefrotóxicos y tienen condiciones concurrentes que pueden resultar en una función renal disminuida.

Monitoreo de la función renal: Los pacientes deben ser monitoreados para el desarrollo de una función renal anormal. Esto debe incluir evaluaciones de laboratorio, particularmente de la creatinina sérica.

Monitoreo de la función pancreática: Los pacientes, especialmente niños, con factores de riesgo para pancreatitis aguda (p. Ej., quimioterapia reciente, trasplante de células madre hematopoyéticas [HSCT]), deben ser monitoreados estrechamente durante el tratamiento con voriconazol. El monitoreo de la amilasa o lipasa séricas puede ser considerado en esta situación clínica.

Reacciones adversas dermatológicas: Los pacientes raramente desarrollan reacciones cutáneas exfoliativas, tales como síndrome de Stevens-Johnson, durante el tratamiento con voriconazol. Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser monitoreado estrechamente y se deberá descontinuar voriconazol si progresan las lesiones.

Además, voriconazol se ha asociado con fototoxicidad y pseudoporfiria. Se recomienda que todos los pacientes, incluyendo niños, eviten la exposición intensa o prolongada a la luz solar directa durante el tratamiento con voriconazol y que utilicen medidas tales como ropa protectora y bloqueador solar con un alto factor de protección solar muy alto (FPS).

Tratamiento a largo plazo: Los siguientes eventos adversos graves han sido reportados en relación con el tratamiento con voriconazol a largo plazo; por lo tanto, los médicos deben de considerar la necesidad de limitar la exposición a voriconazol.

Se ha reportado carcinoma de células escamosas (CCE) de la piel en pacientes, algunos de los cuales han reportado reacciones fototóxicas previas. Si ocurren reacciones fototóxicas, se debe buscar una consulta multidisciplinaria y el paciente debe ser referido a un dermatólogo. Se debe considerar la descontinuación de voriconazol. Se debe realizar una evaluación dermatológica de forma sistemática y regular siempre que voriconazol se descontinúe a pesar de la ocurrencia de lesiones relacionadas con fototoxicidad, para permitir la detección temprana y el manejo de lesiones premalignas. Voriconazol debe descontinuarse si se identifican lesiones cutáneas premalignas o carcinoma de células escamosas.

Se ha reportado periostitis no infecciosa con niveles elevados de fluoruro y fosfatasa alcalina en pacientes con trasplante. Si un paciente desarrolla dolor esquelético y hallazgos radiológicos compatibles con periostitis, se debe considerar descontinuar voriconazol después de una consulta multidisciplinaria.

Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia en pacientes menores de dos años de edad. Voriconazol está indicado para pacientes pediátricos de dos años de edad y mayores. La función hepática debe monitorearse tanto en niños como en adultos. La biodisponibilidad oral podría estar limitada en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años con mal absorción y un peso corporal muy bajo para la edad. En ese caso, se recomienda la administración de voriconazol intravenoso.

La frecuencia de reacciones de fototoxicidad es mayor en la población pediátrica. Ya que se ha reportado una evolución a CCE, se justifican medidas estrictas de fotoprotección en esta población de pacientes. En niños que experimentan lesiones de fotoenvejecimiento tales como lentigo o efélides, se recomienda evitar el sol y el seguimiento dermatológico aún después de la descontinuación del tratamiento.

Profilaxis: En caso de eventos adversos relacionados con el tratamiento (hepatotoxicidad, reacciones cutáneas graves incluyendo fototoxicidad y CCE, trastornos visuales prolongados o graves y periostitis), se debe considerar la descontinuación de voriconazol y el uso de agentes antimicóticos alternativos.

Fenitoína (substrato CYP2C9 y potente inductor CYP450): Se recomienda el monitoreo cuidadoso de niveles de fenitoína cuando se coadministra fenitoína con voriconazol. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo.

Efavirenz (inductor CYP450; inhibidor y substrato CYP3A4): Cuando se coadministra voriconazol con efavirenz, la dosis de voriconazol debe aumentarse a 400 mg cada 12 horas y la de efavirenz debe disminuirse a 300 mg cada 24 horas.

Rifabutina (inductor CYP450): Se recomienda el monitoreo cuidadoso de biometrías hemáticas completas y eventos adversos a rifabutina (p. Ej., uveítis) cuando se coadministra rifabutina con voriconazol. Se debe evitar el uso concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea mayor que el riesgo.

Ritonavir (potente inductor CYP450; inhibidor y substrato CYP3A4): Se debe evitar la coadministración de voriconazol y dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) a menos que la evaluación del riesgo/beneficio justifique el uso de voriconazol.

Everolimus (substrato CYP3A4, substrato P-gp): No se recomienda la coadministración de voriconazol con everolimus debido a que se espera que voriconazol aumente significativamente las concentraciones de everolimus. Actualmente existen datos insuficientes que permitan recomendaciones de administración en esta situación.

Metadona (substrato CYP3A4): Se recomienda el monitoreo frecuente para eventos adversos y toxicidad relacionados con metadona, incluyendo prolongación QTc, cuando se coadministra con voriconazol, ya que los niveles de metadona aumentaron después de la coadministración de voriconazol. Podría ser necesaria la reducción de la dosis de metadona.

Opiáceos de corta acción (substrato CYP3A4): Se debe considerar una reducción en la dosis de alfentanilo, fentanilo y otros opiáceos de corta acción de estructura similar al alfentanilo y metabolizados por CYP3A4 (p. Ej., sulfentanilo) cuando se coadministran con voriconazol. Ya que la vida media de alfentanilo se prolonga al cuádruple cuando se coadministran alfentanilo y voriconazol y ya que en un estudio independiente publicado, el uso concomitante de voriconazol con fentanilo resultó en un incremento en el AUCO-∞ de fentanilo, podría ser necesario el monitoreo frecuente para eventos adversos asociados con opiáceos (incluyendo un periodo de monitoreo respiratorio más largo).

Opiáceos de acción prolongado (substrato CYP3A4): Se debe considerar una reducción en la dosis de oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada metabolizados por CYP3A4 (p. Ej., hidrocodona) cuando se coadministran con voriconazol. Podría ser necesario el monitoreo frecuente de eventos adversos asociados con opiáceos.

Fluconazol (inhibidor CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La coadministración de voriconazol oral y fluconazol oral resultó en un incremento significativo en la Cmax y AUCt de voriconazol en sujetos sanos. No se ha establecido la dosis reducida y/o frecuencia de voriconazol y fluconazol que eliminaría este efecto. Se recomienda el monitoreo de eventos adversos asociados con voriconazol si se utiliza voriconazol de forma secuencial después de fluconazol.

Voriconazol de Glenmark contiene lactosa y no debe administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Voriconazol tiene una influencia moderada en la capacidad para conducir y operar maquinaria. Puede ocasionar cambios transitorios y reversibles en la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/mejorada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar tareas potencialmente peligrosas tales como conducir u operar maquinaria mientras experimentan estos síntomas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Posología: Las alteraciones de los electrólitos, tales como hipokalemia, hipomagnesemia e hipocalcemia deben monitorearse y corregirse, de ser necesario, antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol.

Adultos y un subgrupo de adolescentes: (12 a 14 años de edad y ≥ 50 kg; 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal).

Método de Administración: Voriconazol tabletas debe tomarse por lo menos una hora antes, o una hora después, de los alimentos. Tragar la tableta entera con un poco de agua.

El tratamiento debe iniciar con el régimen de dosis de carga de voriconazol especificado para alcanzar concentraciones plasmáticas el día 1 similares a aquellas en estado estacionario. Con base en la alta biodisponibilidad oral (96%), el cambio entre la administración intravenosa y oral es adecuado cuando esté clínicamente indicado.

La información detallada sobre las recomendaciones de administración se presenta en la siguiente tabla:

Intravenosa

Oral

Pacientes con 40 kg y más

Pacientes con menos de 40 kg*

Régimen de dosis de carga (primeras 24 horas)

6 mg/kg cada 12 horas

400 mg cada 12 horas

200 mg cada 12 horas

Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)

3 mg/kg dos veces al día

200 mg dos veces al día

100 mg dos veces al día

* Esto aplica a pacientes de 15 años de edad y mayores.

Duración del tratamiento: La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible dependiendo de la respuesta clínica y micológica del paciente. La exposición a largo plazo a voriconazol por más de 180 días (6 meses) requiere de una evaluación cuidadosa de la relación riesgo-beneficio.

Ajuste de dosis: Si la respuesta del paciente es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día para administración oral. Para pacientes con un peso menor a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día.

Si el paciente no puede tolerar el tratamiento a esta dosis más alta, se puede reducir la dosis oral en pasos de 50 mg a la dosis de mantenimiento de 200 mg dos veces al día (ó 100 mg dos veces al día para pacientes con un peso menor a 40 kg).

Fenitoína puede coadministrarse con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta de 200 mg a 400 mg oralmente, dos veces al día (100 mg a 200 mg oralmente, dos veces al día en pacientes con un peso menor a 40 kg).

De ser posible, se debe evitar la combinación de voriconazol con rifabutina. Sin embargo, si la combinación es estrictamente necesaria, la dosis de mantenimiento de voriconazol puede aumentarse de 200 mg a 350 mg oralmente, dos veces al día (100 mg a 200 mg oralmente, dos veces al día en pacientes con un peso menor a 40 kg).

Efavirenz puede coadministrarse con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce en 50%, es decir a 300 mg, una vez al día. Cuando se suspende el tratamiento con voriconazol, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz.

Niños (2 a < 12 años de edad) y adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo (12 a 14 años de edad y < 50 kg).

Voriconazol debe administrarse como en niños, ya que estos adolescentes jóvenes pueden metabolizar voriconazol de forma más similar a los niños que a los adultos.

El régimen de administración recomendado es el siguiente:

Intravenosa

Oral

Régimen de dosis de carga (primeras 24 horas)

9 mg/kg cada 12 horas

No recomendado.

Dosis de mantenimiento (después de las primeras 24 horas)

8 mg/kg dos veces al día

9 mg/kg dos veces al día (una dosis máxima de 350 mg dos veces al día).

Nota: Basado en un análisis farmacocinético poblacional en 112 pacientes pediátricos inmunocomprometidos de 2 a < 12 años de edad y 26 adolescentes inmunocomprometidos de 12 a < 17 años de edad.

Se recomienda iniciar el tratamiento con el régimen intravenoso y el régimen oral debe considerarse únicamente después de una mejoría clínica significativa. Debe observarse que una dosis intravenosa de 8 mg/kg proporcionará una exposición a voriconazol aproximadamente 2 veces mayor que una dosis oral de 9 mg/kg.

Estas recomendaciones para la administración oral para niños se basan en estudios en los que voriconazol se administró como polvo para suspensión oral. La bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y las tabletas no ha sido investigada en una población pediátrica. Considerando el tiempo de tránsito gastrointestinal limitado asumido en pacientes pediátricos, la absorción de tabletas podría ser diferente en pacientes pediátricos en comparación con adultos. Por lo tanto se recomienda el uso de la formulación de suspensión oral en niños de 2 a < 12 años.

El uso en pacientes pediátricos de 2 a < 12 años de edad con insuficiencia renal o hepática no ha sido estudiado.

Todos los demás adolescentes (12 a 14 años de edad y ≥ 50 kg; 15 a 17 años de edad independientemente del peso corporal).

Voriconazol debe administrarse como en adultos.

Ajuste de dosis: Si la respuesta del paciente es inadecuada, la dosis puede aumentarse en pasos de 1 mg/kg (o pasos de 50 mg si se utilizó inicialmente la dosis oral máxima de 350 mg). Si el paciente es incapaz de tolerar el tratamiento, reducir la dosis en pasos de 1 mg/kg (o pasos de 50 mg si se utilizó inicialmente la dosis oral máxima de 350 mg).

Ancianos: No se requiere de un ajuste de dosis en pacientes ancianos.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de voriconazol administrado oralmente no se ve afectada por la insuficiencia renal.

Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis para la administración oral a pacientes con insuficiencia renal leve a grave.

Voriconazol es hemodializado con una depuración de 121 mL/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol para justificar un ajuste de dosis.

Insuficiencia hepática: Se recomienda utilizar los regímenes de dosis de carga estándar, pero reducir a la mitad la dosis de mantenimiento en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada (Child-Pugh A y B) que reciben voriconazol.

Voriconazol no ha sido estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C).

Existen datos limitados sobre la seguridad de voriconazol en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato aminotransferasa [AST], alanina aminotransferasa [ALT], fosfatasa alcalina [ALP] o bilirrubina total > 5 veces el límite norma superior). Voriconazol se ha asociado con elevaciones en las pruebas de función hepática y signos clínicos de lesión hepática, como ictericia, y únicamente debe ser utilizado en pacientes con insuficiencia hepática graves el beneficio es mayor que el posible riesgo. Los pacientes con insuficiencia hepática deben ser monitoreados cuidadosamente para toxicidad por el fármaco.

Población pediátrica: No se han establecido la seguridad y eficacia de voriconazol en niños menores de 2 años de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En los estudios clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en pacientes pediátricos, quienes recibieron hasta cinco veces la dosis recomendada de voriconazol intravenoso. Se reportó un solo evento adverso individual de fotofobia de 10 minutos de duración.

No existe un antídoto conocido para voriconazol.

Voriconazol se hemodializa con una depuración de 121 ml/min. En una sobredosis, la hemodiálisis podría ayudar en la eliminación de voriconazol del cuerpo.

PRESENTACIONES: Caja con 10 y 14 tabletas de 200 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento contiene lactosa, por lo que su uso en pacientes con intolerancia deber ser evaluado por el médico tratante.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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