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PLM-Logos
Bandera México
Marca

ESMYA

Sustancias

ULIPRISTAL, ACETATO DE

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 28 Tabletas,

1 Caja, 84 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Acetato de Ulipristal 5 mg
Excipientes cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ESMYA® (Acetato de ulipristal) está indicado para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración por vía oral de una dosis única de 5 o 10 mg, Acetato de Ulipristal se absorbe rápidamente, alcanzando una Cmáx de 23.5 ± 14.2 ng/mL y de 50.0 ± 34.4 ng/mL aproximadamente 1 hora después de la ingestión, y con un ABC0-∞ media un 25% mayor que cuando se administró en ayunas. Los resultados obtenidos para el metabolito activo mono-N-desmetilado fueron similares. No se prevé que este efecto del alimento sobre la cinética del medicamento sea clínicamente relevante en la administración diaria de tabletas de Acetato de Ulipristal.

Con base en un estudio realizado en población Mexicana se obtuvieron los siguientes parámetros farmacocinéticos para Acetato de Ulipristal, luego de la administración oral de una dosis de 5 mg.

Variables

Acetato de Ulipristal

Parámetro Farmacocinético

Media (D.S)

CV%

Tmax (hr)

0.81 ± 0.81

87.15

Cmax (μg/mL)

46.32 ± 20.16

43.42

ABC0-t

105.63 ± 51.33

48.60

ABC0-α

118.73 ± 59.96

47.98

Vida Media (h)

39.93 ± 20.90

52.34

Ke (h/h)

0.03 ± 0.02

72.77

Distribución: El Acetato de Ulipristal se une en un alto porcentaje (> 98%) a las proteínas plasmáticas como la albúmina, la glucoproteína ácida alfa-1, las lipoproteínas de alta densidad y las lipoproteínas de baja densidad.

El Acetato de Ulipristal y su metabolito activo mono-N-desmetilado se excretan en la leche materna con una relación media AUCt de leche/plasma de 0.74 ± 0.32 para el Acetato de Ulipristal.

Biotransformación/Eliminación: El Acetato de Ulipristal es convertido rápidamente en su metabolito mono-N*-desmetilado y posteriormente en su metabolito di-N-desmetilado. Los datos in vitro indican que dicha metabolización está mediada principalmente por la isoforma 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4). La vía principal de eliminación es la fecal; menos del 10% del fármaco se excreta en la orina. Se estima que la semivida terminal del Acetato de Ulipristal es el plasma después de la administración de una dosis única de 5 o 10 mg es de unas 38 horas, con un aclaramiento medio (CL/F) de unos 100 L/h tras la administración oral.

Los datos in vitro indican que el Acetato de Ulipristal y su metabolito activo no inhiben las enzimas CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ni 3A4, y que no inducen la enzima CYP1A2 a las concentraciones clínicamente relevantes. Por ello, es improbable que la administración de Acetato de Ulipristal altere el aclaramiento de los medicamentos que son metabolizados por dichas enzimas.

Los datos obtenidos con estudios in vitro indican que el Acetato de Ulipristal y su metabolito activo no son sustratos de la GP-p (ABCB1).

Poblaciones especiales: No se han realizado estudios farmacocinéticos con Acetato de Ulipristal en mujeres con insuficiencia renal o hepática. A causa de la metabolización mediada por CYP, se espera que la insuficiencia hepática altere la eliminación del Acetato de Ulipristal, provocando una mayor exposición al fármaco (ver secciones Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, moduladores de los receptores progesterona. Código ATC: G03XB02. Acetato de Ulipristal es un modulador sintético selectivo y activo por vía oral de los receptores de la progesterona, caracterizado por un efecto parcialmente antagonista de la progesterona específica de tejidos.

Endometrio: El Acetato de Ulipristal ejerce un efecto directo sobre el endometrio. Cuando se inicia la administración diaria de una dosis de 5 mg durante un ciclo menstrual, la mayoría de las mujeres (incluidas las pacientes con fibroma) tienen una primera menstruación, pero no vuelven a menstruar hasta que se cesa el tratamiento. Si se detiene el tratamiento con Acetato de Ulipristal, por lo general los ciclos menstruales se reanudan dentro de un plazo de 4 semanas.

La acción directa sobre el endometrio provoca cambios específicos de clase en las características histológicas, a los que se denomina cambios endometriales asociados a moduladores del receptor de la progesterona (PAEC por sus siglas en inglés). El aspecto histológico suele ser el de un epitelio inactivo y débilmente proliferativo asociado a una asimetría del crecimiento estromal y epitelial que provoca una dilatación quística prominente de las glándulas, junto con efectos epiteliales estrogénicos (mitóticos) y tipo gestágeno (secretores) añadidos. Este patrón se ha observado en aproximadamente el 60% de las pacientes tratadas durante 3 meses con Acetato de Ulipristal. Los cambios revierten tras el cese del tratamiento, y no deben confundirse con la hiperplasia endometrial.

Alrededor de un 5% de las pacientes en edad reproductiva que experimentan hemorragias menstruales abundantes presentan un grosor endometrial superior a 16 mm. En alrededor del 10-15% de las pacientes tratadas con Acetato de Ulipristal, el endometrio puede engrosarse (> 16 mm) durante el primer periodo de tratamiento de 3 meses de duración. En el caso de los periodos de tratamiento repetidos se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (un 4,9% de las pacientes finalizado el segundo periodo de tratamiento y un 3,5% finalizado el cuarto periodo de tratamiento). Cuando se retira el tratamiento y tiene lugar la menstruación, dicho engrosamiento desaparece. Si el engrosamiento endometrial persiste después del regreso de la menstruación durante los periodos sin tratamiento o después de los 3 meses posteriores a la finalización de los periodos de tratamiento, puede ser necesario investigar este hecho según la práctica clínica habitual, a fin de excluir otras afecciones subyacentes.

Fibromas: El Acetato de Ulipristal ejerce una acción directa sobre los fibromas; reduce su tamaño mediante la inhibición de la proliferación celular y la inducción de la apoptosis.

Hipófisis: Una dosis diaria de 5 mg de Acetato de Ulipristal inhibe la ovulación en la mayoría de las pacientes, según indican los niveles de progesterona, que se mantienen en torno a 0,3 ng/ml.

Una dosis diaria de 5 mg de Acetato de Ulipristal suprime parcialmente los niveles de FSGH, mientras que los niveles séricos de estradiol se mantienen en el nivel de mitad del intervalo folicular en la mayoría de las pacientes y son similares a los niveles de las pacientes que recibieron placebo.

Acetato de Ulipristal no afecta a los niveles séricos de TSH, ACTH ni prolactina.

Eficacia clínica y seguridad:

Uso Pre-operatorio:
En dos estudios de Fase 3, doble ciego, aleatorizados y de 13 semanas de duración, en los que se reclutaron pacientes que presentaban hemorragias menstruales muy abundantes asociadas a fibromas uterinos, se evaluó la eficacia de dosis fijas de 5 mg y 10 mg de Acetato de Ulipristal administradas una vez al día. El Estudio 1 fue un estudio doble ciego controlado por placebo. En dicho estudio, las pacientes debían presentar anemia en el momento de su inclusión en el estudio (Hb < 10.2 g/dL), y todas las pacientes debían recibir hierro por vía oral (80 mg de Fe++) además del medicamento del estudio. El Estudio 2 contenía el comparador activo, leuprorelina 3.75 mg, administrado una vez al mes mediante inyección intramuscular. En este estudio 2, se empleó un método de doble enmascaramiento para mantener la naturaleza ciega de dicho estudio. En ambos estudios se determinó la pérdida de sangre debida a la menstruación utilizando un Gráfico Pictórico de pérdida de sangre (PBAC, por sus siglas en inglés). Se considera que un PBAC > 100 dentro de los primeros 8 días de la menstruación representa una hemorragia menstrual excesiva.

En el Estudio 1, se observó una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de las hemorragias menstruales a favor de las pacientes tratadas con Acetato de Ulipristal en comparación con las que recibieron placebo (ver Tabla 1), lo que se tradujo en una corrección más rápida y eficiente de la anemia únicamente con el hierro. Igualmente, en las pacientes tratadas con Acetato de Ulipristal se produjo una mayor reducción del tamaño de los fibromas, como se valoró mediante IRM (Imagen por Resonancia Magnética).

En el Estudio 2, la reducción en las hemorragias menstruales fue comparable en las pacientes tratadas con Acetato de Ulipristal y las tratadas con un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (leuprorelina). La mayoría de las pacientes tratadas con Acetato de Ulipristal dejaron de tener hemorragias en el plazo de la primera semana de tratamiento (amenorrea). Empleando ultrasonidos, se determinó el tamaño de los tres fibromas más grandes al final del tratamiento (semana 13), y durante 25 semanas más –sin tratamiento– en pacientes a quienes no se les realizó histerectomía ni miomectomía. Durante este periodo de seguimiento, la reducción en el tamaño de los fibromas se mantuvo por lo general en las pacientes originalmente tratadas con Acetato de Ulipristal; sin embargo, en las pacientes tratadas con leuprorelina, se volvieron a producir algunos crecimientos.

Tabla 1. Resultados de las evaluaciones primarias de la eficacia y evaluaciones secundarias seleccionadas de la eficacia, en los estudios de Fase III

Parámetro

Tras el periodo de tratamiento 2

(3 meses de tratamiento 2 veces)

Tras el periodo de tratamiento 4

(3 meses de tratamiento cuatro veces)

Estudio 3a

Estudio 4

Estudio 3a

Estudio 4

Pacientes que iniciaron el tratamiento en el periodo 2 ó 4

10 mg/día

N = 132

5 mg/día

N = 213

10 mg/día

N = 207

10 mg/día

N = 107

5 mg/día

N = 178

10 mg/día

N = 176

Pacientes en amenorreab,c

N = 131

N = 205

N = 197

N = 107

N = 227

N = 220

116 (88.5%)

152 (74.1%)

162 (82.2%)

96 (89.7%)

158 (69.6%)

164 (74.5%)

Pacientes con sangrado controladoc,d

No aplicable

N = 199

N = 191

No aplicable

N = 202

N = 192

175 (87.9%)

168 (88.0%)

148 (73.3%)

144 (75.0%)

Variación mediana en el volumen de los miomas desde el inicio

-63.2%

-54.1%

-58.0%

-72.1%

-71.8%

-72.7%

a La evaluación del periodo de tratamiento 2 se corresponde al periodo de tratamiento 2 más una menstruación.

b Se excluyó de los análisis a las pacientes que les faltaban datos.

c En N y en el % se incluyen las pacientes excluidas/que abandonaron.

d Sangrado controlado se definió de la siguiente manera: ningún episodio de sangrado abundante y un máximo de 8 días de sangrado (sin incluir los días de manchado) durante los últimos 2 meses de un periodo de tratamiento.

Resultados en el endometrio: En todos los estudios de Fase III, incluidos los estudios sobre los tratamientos repetidos intermitentes, se observaron un total de 7 casos de hiperplasia, de entre 789 pacientes a las que se les realizaron biopsias adecuadas (0.89%). La inmensa mayoría remitió espontáneamente, volviéndose a observar un endometrio normal tras la reanudación de la menstruación durante el periodo sin tratamiento. La incidencia de hiperplasia no aumentó con los periodos de tratamiento repetido. La frecuencia observada se ajusta a los grupos de control y la prevalencia notificados en la bibliografía científica en cuanto a las mujeres premenopáusicas con síntomas englobadas en este grupo de edades (media de 40 años de edad).

Tratamiento médico de miomas con Acetato de Ulipristal comparado con Intervenciones quirúrgicas: Apoyado en el análisis NICE en Reino Unido, el análisis clínico y costo utilidad del tratamiento intermitente con Acetato de Ulipristal, en mujeres adultas con síntomas moderados a severos de miomas uterinos, se condujo un análisis de manera separada en tres subgrupos (Perimenopáusicas, deseo de fertilidad y grupo con comorbilidad):

• En el grupo de Perimenopáusicas (73% de las pacientes) los comparadores fueron histerectomía (80%), miomectomía (7%) y Acetato de Ulipristal (13%), con seguimiento a tres años.

• En el grupo con deseo de fertilidad (18% de las pacientes), los comparadores fueron miomectomía (35%) y Acetato de Ulipristal (65%) a un año.

• En el grupo de comorbilidad (9% de las pacientes) el comparador fue no tratamiento y el tiempo de seguimiento fue a 8 años, contra procedimientos invasivos.

• Para el brazo de Acetato de Ulipristal después de 4 ciclos de tratamientos las pacientes fueron clasificadas como:

– Tratamiento exitoso (cuando los síntomas fueron resueltos) ó

– Fallas de tratamiento (cuando los síntomas no se resolvieron).

Las pacientes sin respuesta recibieron procedimiento invasivo (miomectomía o histerectomía).

Para las pacientes que fueron llevadas a histerectomía se realizó seguimiento a un año después del procedimiento.

Para el modelo de miomectomía las pacientes se clasificaron como tratamiento exitoso o falla de procedimiento.

Para el brazo de Acetato de Ulipristal las tasas de amenorrea por ciclo fueron 72%, 74%, 73% y 70% para los cuatro ciclos de tratamiento.

Para la histerectomía la tasa de éxito fue de un 92% asumiéndose que la cirugía es curativa.

• En el grupo de Perimenopáusicas se estima que el Acetato de Ulipristal sea ahorrador de costos vs. los procedimientos quirúrgicos.

• En el grupo de fertilidad y en comorbilidad los resultados de ahorro de costo son similares a favor del Acetato de Ulipristal.

• Para NICE, la elección de tratamiento depende del tamaño del mioma, los síntomas que se presentan, la severidad de los síntomas, el deseo de fertilidad y embarazo por parte de la mujer y de igual manera que el manejo elegido sea eficaz, evitando necesidad de intervenciones repetidas.

Teniendo en cuenta estas guías NICE en Reino Unido y el posicionamiento de FLASOG (Federación Latinoamericana de Sociedades de Obstetricia y Ginecología) las pacientes serían candidatas a tratamiento médico con Acetato de Ulipristal vs. intervención quirúrgica (miomectomía o histerectomía) para:

• Mejorar los síntomas de las mujeres candidatas a cirugía, pero con contraindicación médica para la misma,

• Terapia preoperatoria (miomectomía o histerectomía), para reducir el tamaño de los miomas,

• Mejorar la anemia y los niveles de hemoglobina,

• Manejo preoperatorio a miomectomías abiertas o laparoscópicas, resecciones histeroscópicas o histerectomías y

• Deseo de embarazo posterior al tratamiento médico, buscando preservar la fertilidad.

• Mujeres que no aceptan tratamiento quirúrgico.

Comportamiento de fracciones lipídicas: El estudio PEAR III y su extensión fue un estudio Fase III, a largo plazo, abierto, doble ciego con placebo, en 21 centros de investigación, 4 países de Julio 2010 a Noviembre 2011, con 18 centros en el protocolo de extensión hasta Enero 2013. Fueron cambios aprobados por Comités de Ética independientes de acuerdo al ICH de GCP (Buenas Prácticas Clínicas).Las pacientes recibieron 1 ciclo (1 mes) de tratamiento en PEARL III y luego en la extensión 3 ciclos de tratamiento.

En el resumen de evaluación de seguridad a nivel de fracciones lipídicas se observó:

Evaluación

(mmol/L)

Tamizaje

n

mmol/L

Ciclo 1

n

mmol/L

Ciclo 2

n

mmol/L

Ciclo 4

n

mmol/L

3 meses de

Seguimiento n

mmol/L

Colesterol total

n:131

5.00 (4.5-5.58)

n:112

5.25 (4.93-5.78)

n:119

4.97 (4.57-5.49)

n: 94

5.33 (4.93-5.85)

n:96

5.17 (4.73-5.69)

HDL

n:131

1.61 (1.43-1.88)

n:112

1.65 (1.41-1.92)

n:119

1.59 (1.40-1.90)

n:99

1.60 (1.40-1.87)

n:96

1.63 (1.41-1.92)

LDL

n:129

2.81 (2.40-3.38)

n:110

3.01 (2.60-3.50)

n:117

2.77 (2.41-3.20)

n:94

3.04 (2.58-3.62)

n:96

2.95 (2.52-3.56)

En resumen no se observaron variaciones estadísticamente significativas en Colesterol Total, HDL y LDL, tomando como referencia los valores de tamizaje, frente a los valores en los ciclos 1, 2, 4 de tratamiento y el seguimiento a 3 meses después de suspender la terapia.

No hay alteraciones clínicas relevantes sobre el perfil de metabolismo de la glucosa.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia.

Hemorragias genitales de etiología desconocida o por motivos diferentes a los fibromas uterinos.

Cáncer uterino, cervical, ovárico o mamario.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El Acetato de Ulipristal está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

No hay datos o éstos son limitados, relativos al uso de Acetato de Ulipristal en mujeres embarazadas.

Aunque no se observaron efectos teratogénicos, los datos en animales son insuficientes en términos de toxicidad reproductiva.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Se ha evaluado la seguridad del Acetato de Ulipristal en 1053 mujeres con fibromas uterinos tratados con 5 mg o 10 mg de Acetato de Ulipristal en estudios de Fase III. El hallazgo más frecuente en los estudios clínicos fue amenorrea (79.2%), que se considera una consecuencia deseable para las pacientes.

La reacción adversa más frecuente consistió en bochornos o sofocos. La inmensa mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas (95.0%), no hicieron necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento (98.0%) y estos se resolvieron espontáneamente.

Entre las 1053 mujeres mencionadas, se ha evaluado la seguridad de los periodos de tratamientos intermitentes repetidos con ciclos de manera intermitente (cada uno limitado por 3 meses) ha sido evaluada en 551 mujeres con fibromas uterinos tratadas con 5 ó 10 mg de Acetato de Ulipristal en dos estudios de Fase III (incluidas 457 mujeres expuestas a cuatro periodos de tratamientos intermitentes); en dichos estudios se ha demostrado que el perfil de seguridad es similar al observado para un solo periodo de tratamiento.

Lista tabulada de reacciones adversas: En base de los datos agrupados de cuatro estudios fase III en pacientes con fibromas uterinos tratados durante 3 meses, se han notificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican de acuerdo a la frecuencia y Sistema de Clasificación por órgano. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación por Órgano

Reacciones adversas durante el periodo de tratamiento 1

Muy frecuentes

Frecuentes

Poco frecuentes

Raras

Trastornos psiquiátricos

Ansiedad

Trastorno emocional

Trastornos del Sistema nervioso

Dolor de cabeza*

Vértigo

Trastornos del oído y del laberinto

Vértigo

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal

Náuseas

Resequedad en la boca

Estreñimiento

Dispepsia

Flatulencia

Piel y tejido subcutáneo

Acné

Alopecia**

Resequedad en la piel

Hiperhidrosis

Trastornos del tejido musculoesquelético y tejido conjuntivo

Dolor musculoesquelético

Dolor de espalda

Trastornos renales y urinarios

Incontinencia urinaria

Trastornos del aparato reproductor y trastornos mamarios

Amenorrea

Engrosamiento endometrial*

Bochornos o Sofocos*

Dolor pélvico

Quiste ovárico*

Sensibilidad en los senos/dolor

Hemorragias uterinas*

Metrorragia

Exudado genital

Malestar en los senos

Ruptura de quistes ováricos*

Inflamación de los pechos

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de la administración

Fatiga

Edema

Astenia

Investigaciones

Aumento de peso

Aumento de los niveles de colesterol en sangre

Aumento de los niveles de triglicéridos en sangre

* Ver la sección "Descripción de las reacciones adversas seleccionadas".

** Literalmente el término "pérdida del pelo suave" fue codificado como el término "alopecia".

Al comparar periodos de tratamiento repetidos, se observó que la tasa de reacciones adversas global era más baja en los periodos de tratamiento subsiguientes que en el primer periodo de tratamiento, y que cada reacción adversa era menos frecuente, o bien, que permanecía dentro de la misma categoría de frecuencia (salvo por la dispepsia, que se clasificó como poco frecuente en el periodo 3 de tratamiento, con arreglo a su aparición en una paciente).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Engrosamiento del endometrio: En el 10-15% de las pacientes, el engrosamiento del endometrio (> 16 mm determinado por ultrasonido o IRM al término del tratamiento) finalizado el primer periodo de tratamiento de 3 meses de duración. En periodos de tratamiento subsiguientes, se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (4.9% y 3.5% de las pacientes finalizado el segundo y cuarto periodo de tratamiento, respectivamente). El engrosamiento del endometrio desaparece cuando el tratamiento es suspendido (detenido) y los periodos menstruales continúan.

Además, los cambios reversibles del endometrio son denotados por PAEC y son diferentes a la hiperplasia endometrial. Si son enviadas muestras posteriores a una histerectomía o biopsia endometrial para análisis histológico, se debe informar al patólogo que la paciente ha tomado Acetato de Ulipristal.

Sofocos: Los bochornos o sofocos fueron reportados para un 8.1% de los pacientes pero las tasas variaron a través de las pruebas. En el estudio comparador o control las tasas fueron del 24% (10.5% de moderado o agudo) para el Acetato de Ulipristal y 60.4% (39.6% de moderado o agudo) para pacientes tratados con leuprorelina. En otro estudio controlado con placebo, la tasa de bochornos o sofocos fueron del 1.0% para Acetato de Ulipristal y 0% para placebo. En el primer periodo de tratamiento de 3 meses de duración de los dos estudios clínicos a largo plazo de la fase III, la frecuencia fue del 5.3% y 5.8% para Acetato de Ulipristal, respectivamente.

Dolor de cabeza: La severidad del dolor de cabeza de leve o moderado fue reportado en un 5.8% de las pacientes.

Quistes ováricos: Los quistes ováricos funcionales fueron observados durante y después de tratamiento en un 1.0% de las pacientes y en la mayor parte de los casos desaparecieron espontáneamente dentro de un plazo de algunas semanas.

Hemorragia uterina: Las pacientes con sangrado menstrual abundante debido a los fibromas uterinos corren el peligro de presentar sangrado excesivo, que pueda requerir una intervención quirúrgica. Han sido reportados algunos casos durante el tratamiento de Acetato de Ulipristal o dentro de un plazo de 2-3 meses después de que el tratamiento con Acetato de Ulipristal fue detenido.

Información de reacciones adversas sospechosas: La información de reacciones adversas sospechosas después de la autorización del producto farmacéutico es importante. Permite el monitoreo continúo del balance del beneficio/riesgo del producto farmacéutico. Se invita a los profesionales de la Salud a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Centro Nacional de Farmacovigilancia.

Las reacciones adversas presentadas en la población mexicana, correspondieron a las descritas en esta sección, dentro de las cuales se encuentran; bochornos, cefalea, vértigo y dolor abdominal en fosa ilíaca derecha, fueron transitorias y de intensidad leve.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se ha observado potencial teratogénico con dosis suficientemente bajas como para mantener la gestación en las especies animales.

Los estudios reproductivos llevados a cabo en ratas a dosis que producían una exposición del mismo nivel que la dosis empleada en humanos no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad debida al Acetato de Ulipristal en los animales tratados ni en la descendencia de las hembras tratadas.

Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de Acetato de Ulipristal desarrollan anovulación, no se ha estudiado el nivel de fertilidad en mujeres que tomen varias dosis de Acetato de Ulipristal.

Datos preclínicos sobre seguridad: Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas de genotoxicidad.

La mayoría de los resultados obtenidos en los estudios de toxicidad general estuvieron relacionados con su mecanismo de acción sobre los receptores de la progesterona (y, a concentraciones más altas, sobre los receptores de los glucocorticoides), observándose actividad antiprogesterona con exposiciones similares a las concentraciones terapéuticas. En un estudio de 39 semanas de duración con monos cynomolgus, se observaron, a dosis bajas, cambios histológicos parecidos a los PAEC.

A causa de su mecanismo de acción, el Acetato de Ulipristal tiene efectos embrioletales en ratas, conejos (en dosis repetidas superiores a 1 mg/kg), cobayos y monos. Se desconoce la seguridad para el embrión humano. No se ha observado potencial teratogénico con dosis suficientemente bajas como para mantener la gestación en las especies animales.

Los estudios reproductivos llevados a cabo en ratas a dosis que producían una exposición del mismo nivel que la dosis empleada en humanos no han revelado evidencia de alteración de la fertilidad debida al Acetato de Ulipristal en los animales tratados ni en la descendencia de las hembras tratadas.

Los estudios de carcinogenicidad (en ratas y ratones) demostraron que el Acetato de Ulipristal no es cancerígeno.

No hay datos o éstos son limitados, relativos al uso de Acetato de Ulipristal en mujeres embarazadas.

Aunque no se observaron efectos teratogénicos, los datos en animales son insuficientes en términos de toxicidad reproductiva.

Los datos toxicológicos disponibles en animales muestran que el Acetato de Ulipristal se excreta en la leche. A causa de su mecanismo de acción, el Acetato de ulipristal tiene efectos embrioletales en ratas, conejos (en dosis repetidas superiores a 1 mg/kg), cobayos y monos.

Se desconoce la seguridad para el embrión humano. No se ha observado potencial teratogénico con dosis suficientemente bajas como para mantener la gestación en las especies animales.

El Acetato de Ulipristal se excreta en la leche materna., No se ha estudiado su efecto en recién nacidos y lactantes, y no se puede excluir el riesgo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Posibilidad de que otros medicamentos afecten al Acetato de Ulipristal:

Anticonceptivos hormonales:
El Acetato de Ulipristal tiene una estructura tipo esteroide y actúa como modulador selectivo del receptor de la progesterona, ejerciendo efectos predominantemente inhibidores sobre dicho receptor. Por eso, probablemente los anticonceptivos hormonales y los progestágenos reduzcan la eficacia del Acetato de Ulipristal, por acción competitiva sobre el receptor de la progesterona. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que contengan progestágenos (ver sección Precauciones generales).

Inhibidores de la isoenzima CYP3A4: Después de la administración de propionato de eritromicina (500 mg, dos veces al día durante 9 días), que es un inhibidor moderado de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) del Acetato de Ulipristal se multiplicaron por 1,2 y por 2,9, respectivamente; el ABC del metabolito activo del Acetato de Ulipristal se multiplicó por 1,5, mientras que la Cmáx del metabolito activo se redujo (x 0.52).

Después de la administración de ketoconazol (400 mg, una vez al día durante 7 días), que es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) del metabolito activo del Acetato de Ulipristal se multiplicó por 2,4, mientras que la Cmáx del metabolito activo se redujo (x 0.53).

No se considera necesario realizar ningún ajuste de la dosis para la administración de Acetato de Ulipristal a pacientes que reciben, a la vez, tratamiento a base de inhibidores ligeros de la CYP3A4. No se recomienda coadministrar inhibidores moderados o potentes de la CYP3A4 y Acetato de Ulipristal (ver sección Precauciones generales).

Inductores de la isoenzima CYP3A4: Después de la administración de rifampicina (300 mg dos veces al día durante 9 días), que es un potente inductor de la isoenzima CYP3A4, a mujeres sanas voluntarias, la concentración máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (AUC) del Acetato de Ulipristal y de su metabolito activo se redujeron notablemente (en un 90% o más), y la semivida del Acetato de Ulipristal se redujo 2,2 veces, lo que se corresponde con una reducción aproximada equivalente a una división por 10 de la exposición al Acetato de Ulipristal. No se recomienda el uso simultáneo de Acetato de Ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir) (ver sección Precauciones generales).

Medicamentos que afectan al pH gástrico: La administración de Acetato de Ulipristal (tableta de 10 mg) junto con el inhibidor de la bomba de protones esomeprazol (20 mg diarios durante 6 días) dio lugar a una Cmáx media aproximadamente un 65% inferior, un retraso en el Tmax (de una mediana de 0.75 horas a 1.0 horas) y un ABC media un 13% mayor. No se espera que el efecto de los medicamentos que incrementan el pH gástrico sea clínicamente relevante en la administración diaria de tabletas de Acetato de Ulipristal.

Posibilidad de que el Acetato de Ulipristal afecte a otros medicamentos:

Anticonceptivos hormonales:
El Acetato de Ulipristal puede interferir con la acción de los anticonceptivos hormonales (que contengan sólo progestágenos, dispositivos liberadores de progestágenos o anticonceptivos orales combinados) y de los progestágenos administrados por otros motivos. Por lo tanto, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que contengan progestágenos (ver sección Precauciones generales). Durante los 12 días siguientes al cese del tratamiento con Acetato de Ulipristal, no deben tomarse medicamentos que contengan progestágenos.

Sustratos de la glicoproteína P (GP-p): De la información obtenida de estudios in vitro se desprende que el Acetato de Ulipristal puede ser un inhibidor de la GP-p a concentraciones clínicamente relevantes en la pared gastrointestinal durante la absorción del fármaco. No se ha estudiado la administración simultánea de Acetato de Ulipristal y sustrato de GP-p, de ahí que no pueda excluirse una interacción. De los resultados de estudios realizados in vitro se desprende que la administración de Acetato de Ulipristal (administrado en una sola tableta de 10 mg) 1.5 horas antes de la administración de fexofenadina (60 mg), que es un sustrato de la GP-p, no tiene efecto alguno sobre la farmacocinética de la fexofenadina. Por lo tanto, se recomienda que en la coadministración de Acetato de Ulipristal y sustratos de la GP-p (por ejemplo, dabigatranetexilato, digoxina, fexofenadina) se deje pasar un tiempo mínimo de 1.5 horas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Engrosamiento del endometrio: No se observaron variaciones estadísticamente significativas en Colesterol Total, HDL y LDL, tratamiento y el seguimiento a 3 meses después de suspender la terapia. (Ver Propiedades farmacodinámicas en Farmacocinética y farmacodinamia).

No hay alteraciones clínicas relevantes sobre el perfil de metabolismo de la glucosa.

PRECAUCIONES GENERALES: El Acetato de Ulipristal sólo debe prescribirse tras un diagnóstico meticuloso. Antes de prescribir el tratamiento, se debe asegurar de que la paciente no esté embarazada. Si se sospecha que la paciente está embarazada antes del inicio de un nuevo periodo de tratamiento, debe realizársele una prueba de embarazo.

Anticoncepción: No se recomienda el uso simultáneo de medicamentos orales que contengan progestágenos solos, de dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos, ni de anticonceptivos orales combinados aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de Acetato de Ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento.

Cambios en el endometrio: El Acetato de Ulipristal ejerce una acción farmacodinámica específica sobre el endometrio: En las pacientes tratadas con Acetato de Ulipristal pueden observarse cambios en las características histológicas del endometrio. Estos cambios revierten tras el cese del tratamiento.

Dichos cambios histológicos se denominan "cambios endometriales asociados a moduladores del receptor de la progesterona" (PAEC, por sus siglas en inglés) y no deben confundirse con una hiperplasia endometrial (ver Reacciones secundarias y adversas y Propiedades farmacodinámicas en Farmacocinética y farmacodinamia).

Además, durante el tratamiento puede producirse un engrosamiento reversible del endometrio.

En caso de tratamiento intermitente repetido, se recomienda realizar un seguimiento periódico del endometrio. Dicho seguimiento incluye la realización de una ecografía anual, tras el regreso de la menstruación durante el periodo sin tratamiento.

Si se observa un engrosamiento del endometrio, que persista después del regreso de las menstruaciones durante los periodos sin tratamiento o tras los 3 meses posteriores al cese de los periodos de tratamiento, y/o si se observa un patrón menstrual alterado (ver "patrón menstrual"), debe realizarse una investigación, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de descartar otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

En caso de hiperplasia (sin atipia), se recomienda llevar un seguimiento conforme a la práctica clínica habitual (por ejemplo, un control de seguimiento 3 meses después). Si hay hiperplasia atípica, ésta debe investigarse y tratarse conforme a la práctica clínica habitual.

Ninguno de los periodos de tratamiento debe ser superior a 3 meses de duración, puesto que se desconoce el riesgo de efectos adversos sobre el endometrio en el caso de continuarse con el tratamiento sin interrupción.

Patrón menstrual: Debe informarse a las pacientes de que el tratamiento con Acetato de Ulipristal habitualmente puede producir una notable reducción de las hemorragias menstruales (amenorrea) en el curso de los primeros 10 días de tratamiento. Si persisten hemorragias excesivas, las pacientes deben comunicárselo a su médico. En general, los ciclos menstruales vuelven a la normalidad en un plazo de 4 semanas tras cada periodo de tratamiento.

Si, durante el tratamiento intermitente repetido, tras reducción inicial de las hemorragias o amenorrea, aparece un patrón menstrual alterado persistente o inesperado (por ejemplo, hemorragias intermenstruales), debe investigarse el endometrio, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de excluir otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado con hasta un máximo de 4 periodos de tratamiento intermitentes.

Insuficiencia renal: No se espera que la insuficiencia renal altere significativamente la eliminación de Acetato de Ulipristal. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar Acetato de Ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente.

Insuficiencia hepática: No se dispone de experiencia terapéutica con el Acetato de Ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática. Se espera que la insuficiencia hepática altere la eliminación de Acetato de Ulipristal, provocando una mayor exposición al fármaco (ver Propiedades farmacocinéticas en Farmacocinética y farmacodinamia). Este hecho no se considera clínicamente relevante en las pacientes con alteraciones leves de la función hepática. Sin embargo, no se recomienda utilizar Acetato de Ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente.

Uso concomitante de otros medicamentos: No se recomienda coadministrar inhibidores moderados (por ejemplo, eritromicina, zumo de toronja, verapamilo) o potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) de la CYP3A4 y Acetato de Ulipristal.

No se recomienda el uso simultáneo de Acetato de Ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4, por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes asmáticas: No se recomienda el uso de Acetato de Ulipristal en mujeres con asma grave que no esté suficientemente controlado con glucocorticoides orales.

Alteraciones a nivel de lípidos y glucosa: En resumen no se observaron variaciones estadísticamente significativas en Colesterol Total, HDL y LDL, tomando como referencia los valores de tamizaje, frente a los valores en los ciclos 1, 2, 4 de tratamiento y el seguimiento a 3 meses después de suspender la terapia (ver Propiedades farmacodinámicas en Farmacocinética y farmacodinamia).

No hay alteraciones clínicas relevantes sobre el perfil de metabolismo de la glucosa.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Es posible que el Acetato de Ulipristal tenga una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir o para utilizar máquinas, ya que se han observado mareos leves tras la toma de Acetato de Ulipristal.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

El tratamiento consiste en tomar una tableta de 5 mg por vía oral una vez al día durante periodos de tratamiento de hasta 3 meses de duración cada uno.

Los tratamientos sólo deben iniciarse cuando se ha producido la menstruación: El primer periodo de tratamiento debe iniciarse durante la primera semana de menstruación. Los periodos de re-tratamiento deben iniciarse, lo antes posible, durante la primera semana de la menstruación siguiente a la finalización del periodo de tratamiento previo.

El médico a cargo del tratamiento debe explicarse a la paciente la necesidad de que pasen intervalos sin tratamiento.

El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado con hasta un máximo de 4 periodos de tratamientos intermitentes.

Si una paciente olvida tomar una dosis, la paciente debe tomar Acetato de Ulipristal lo antes posible. Si se ha saltado la dosis durante más de 12 horas, la paciente no debe tomar la dosis faltante, sino, simplemente, debe reanudar la pauta de dosificación habitual.

Población especial:

Insuficiencia renal: No se recomienda realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar Acetato de Ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver secciones Precauciones generales y Propiedades farmacocinéticas en Farmacocinética y farmacodinamia).

Insuficiencia hepática: No se recomienda realizar ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar Acetato de Ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente (ver secciones Precauciones generales).

Población pediátrica: No existe una recomendación de uso específica para Acetato de Ulipristal en la población pediátrica. La seguridad y la eficiencia del Acetato de Ulipristal se han determinado únicamente en mujeres de 18 años de edad y en adelante.

Las tabletas pueden tomarse con o sin alimentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La experiencia de sobredosis por Acetato de Ulipristal es limitada.

Se han administrado dosis únicas de hasta 200 mg y dosis diarias de 50 mg durante 10 días consecutivos a un pequeño número de pacientes, sin que se hayan notificado reacciones adversas intensas o graves.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 28 tabletas.

Caja de cartón con 84 tabletas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Conserve a no más de 30°C, en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en menores de 18 años. No se utilice este medicamento después de la fecha de caducidad. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica.

Este producto puede producir mareo, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 051M2016, SSA IV