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PLM-Logos
Bandera México
Marca

ERIVEDGE

Sustancias

VISMODEGIB

Forma Famacéutica y Formulación

Cápsulas

Presentación

1 Caja,1 Envase(s) de burbuja,28 Cápsulas,

1 Caja, 1 Frasco(s), 28 Cápsulas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Vismodegib 150 mg
Excipiente cbp 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ERIVEDGE® está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma basocelular metastásico (CBCm) y carcinoma basocelular localmente avanzado (CBCla) para quienes la radioterapia y la cirugía es inadecuada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Código ATC: L01XX43.

Farmacodinamia:

Electrofisiología Cardiaca:
No existió un efecto con las dosis terapéuticas de ERIVEDGE® en el intervalo QTc. En un estudio de QTc de grupos paralelos, controlado por placebo, positivo, doble ciego y aleatorio, se administró ERIVEDGE® de 150 mg a pacientes sanos cada 24 horas durante 7 días, así como placebo y una dosis única oral de moxifloxacina. Asimismo, ERIVEDGE® no tuvo un efecto relevante en otros parámetros del ECG (frecuencia cardiaca, intervalo PR, duración de QRS, morfología de onda T u onda U).

Mecanismo de acción: Vismodegib es un inhibidor de bajo peso molecular de la vía de Hedgehog, disponible en forma oral. Se une a la proteína transmembranal Smoothened y la inhibe evitando de esta manera la transducción de señales de Hedgehog.

Estudios clínicos (eficacia): Se realizó un estudio pivote de 2 cohortes (SHH4476g), abierto, multicéntrico de brazo único internacional en 104 pacientes con carcinoma basocelular avanzado (CBC), lo que incluye CBC metastásico (n = 33) y CBC localmente avanzado (n = 71). El CBC metastásico (CBCm) se definió como el CBC que se extiende más allá de la piel a otras partes del cuerpo, incluyendo los ganglios linfáticos, pulmones, huesos y/u órganos internos. Los pacientes con CBC localmente avanzado (CBCla) tuvieron lesiones cutáneas que no eran apropiadas para cirugía (inoperables, o para quienes la cirugía daría como resultado una deformidad considerable) y para quienes la radioterapia no tuvo éxito o presentaba contraindicaciones. Antes de ser reclutados en el estudio, se confirmó el diagnóstico de CBC a través de histología. Los pacientes con Síndrome de Gorlin que tuvieron por lo menos una lesión de CBC avanzado y que cumplieron con los criterios de inclusión fueron elegibles para participar en el estudio. Los pacientes fueron tratados con una dosis oral diaria de 150 mg de ERIVEDGE®.

La edad promedio fue de 62 años para todos los pacientes con un 45% de pacientes mayores de 65 años. La mayoría de los pacientes eran hombres (61%) y caucásicos (100%). el 32% de los pacientes tenía enfermedad metastásica (CBCm) y el 68% de los pacientes tenía CBC localmente avanzado (CBCla). Para la cohorte de metástasis, casi todos los pacientes se sometieron a terapias previas (97%), incluyendo cirugía (97%), radioterapia (58%) y terapias sistémicas (30%). Para la cohorte localmente avanzada, casi todos los pacientes se sometieron a terapias previas (94%), incluyendo cirugía (89%), radioterapia (27%), y terapias sistémicas/tópicas (11%). La duración promedio de tratamiento para todos los pacientes fue de 12.9 meses (rango de 0.7 a 47.8).

El objetivo primario fue la tasa de respuesta objetiva (TRO), evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI). Los resultados del análisis primario (9 meses después de la última participación del paciente) y del seguimiento posterior de 12 meses se resumen en la Tabla 1.

La evaluación de la TRO por el investigador fue un objetivo secundario. Los resultados del análisis primario (9 meses después de la última participación del paciente) y del seguimiento posterior de 30 meses se resumen en la Tabla 2.

La respuesta objetiva se definió como una respuesta completa o parcial determinada en dos evaluaciones consecutivas separadas por al menos 4 semanas. En la cohorte de CBCm, la respuesta tumoral se evaluó de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.0. En la cohorte de CBCla, la respuesta tumoral se evaluó con base en la evaluación visual del tumor externo y la ulceración, el estudio de imagen del tumor (si procedía), y la biopsia del tumor.

Se consideraba como respondedor a un paciente si se cumplía por lo menos uno de los siguientes criterios y el paciente no experimentaba progresión: (1) ≥ 30% de reducción en el tamaño de la lesión [suma del diámetro más largo (SDL)], desde el valor inicial en las lesiones objetivo mediante la radiografía, (2) ≥ 30% de reducción en la SDL desde el valor inicial en la dimensión visible desde el exterior de la lesión objetivo, (3) la resolución completa de la ulceración en todas las lesiones objetivo.

Los objetivos secundarios adicionales incluyen la duración de la respuesta (DoR), supervivencia libre de progresión (SLP), respuesta histopatológica y la supervivencia global (SG).

Los resultados se muestran en las Tablas 1 y 2.

Tabla 1. Resumen de eficacia evaluada por el CRI: pacientes evaluables para eficacia*,†

Resultado

Análisis Primario

Actualización a 12 meses

CBCm

(n = 33)

CBCla

(n = 63)

CBCm

(n = 33)

CBCla

(n = 63)

Objetivo primario

Tasa de Respuesta Objetiva (TRO)

Respondedores

10 (30.3%)

27 (42.9%)

11 (33.3%)

30 (47.6%)

Respuesta Completa

0

13

0

14

Respuesta Parcial

10

14

11

16

Enfermedad Estable

21

24

20

22

Progresión de la Enfermedad

IC 95% para respuesta global

1

(15.6%, 48.2%)

8

(30.5%, 56.0%)

1

(19.2%, 51.8%)

8

(35.5%, 60.6%)

Valor-p (unilateral)††

0.0011

< 0.0001

NA

NA

Objetivos secundarios

Duración de la Respuesta (DoR)

Mediana DoR (meses)

IC 95%

7.6

(5.62, NE)

7.6

(5.7, 9.7)

7.6

(5.5, 9.4)

9.5

(7.4, 21.4)

Supervivencia Libre de Progresión (SLP)

Mediana SLP (meses)

IC 95%

9.5

(7.36, NE)

9.5

(7.39, 11.93)

9.5

(7.4, 11.1)

9.5

(7.4, 14.8)

NA = no aplica.

NE = no estimable.

* Se definió a la población de pacientes evaluables para eficacia como ‘todos los pacientes reclutados que recibieron cualquier cantidad del fármaco en estudio y para quienes la interpretación del patólogo independiente del tejido de archivo o de la biopsia basal fuera consistente con CBC’.

Incluye 1 paciente con CBCm y 4 pacientes con CBCla con datos no evaluables/faltantes.

La progresión en la cohorte de CBCla se definió como tal si reunía cualquiera de los siguientes criterios: (1) aumento ≥ 20% en la suma de las dimensiones más largas (SDL) desde el nadir en las lesiones objetivo (ya sea por radiografía o por la dimensión externa visible), (2) nueva ulceración de lesiones objetivo que persiste sin evidencia de curación durante al menos 2 semanas, (3) nuevas lesiones por radiografía o análisis físico, 4) progresión de lesiones no objetivo mediante RECIST.

†† Con base en el análisis primario realizado 9 meses después del último paciente reclutado.

Tabla 2. Resumen de la eficacia evaluada por el investigador: Pacientes evaluables para eficacia*,†

Resultado

Análisis primario

Actualización a 30 meses

CBCm

(n = 33)

CBCla

(n = 63)

CBCm

(n = 33)

CBCla

(n = 63)

Objetivos secundarios

Tasa de respuesta objetiva (TRO)

Respondedores

15 (45.5%)

38 (60.3%)

16 (48.5%)

38 (60.3%)

Respuesta Completa

0

20

0

20

Respuesta Parcial

15

18

16

18

Enfermedad Estable

15

15

14

15

Progresión de la Enfermedad

IC 95% para la respuesta global

2

(28.1%, 62.2%)

6

(47.2%, 71.7%)

2

(30.8%, 66.2%)

6

(47.2%, 71.7%)

Valor p (unilateral)††

< 0.0001

< 0.0001

NA

NA

Duración de la respuesta (DoR)

Mediana DoR (meses)

IC 95%

12.9

(5.55, 12.91)

7.6

(7.43, ne)

14.8

(5.6, 17.0)

26.2

(9.0, 37.6)

Supervivencia Libre de Progresión (SLP)

Mediana SLP (meses)

IC 95%

9.2

(7.4, ne)

11.3

(9.46, 16.8)

9.3

(7.4, 16.6)

12.9

(10.2, 28.0)

Supervivencia Global (SG)

Mediana SG (meses)

IC 95%

No alcanzado

(13.86, ne)

No alcanzado

(17.6, ne)

33.4

(18.1, ne)

No alcanzado

(ne)

NA = no aplica.

NE = no estimable.

* Se definió a la población de pacientes evaluables para eficacia como ‘todos los pacientes reclutados que recibieron cualquier cantidad del fármaco en estudio y para quienes la interpretación del patólogo independiente del tejido de archivo o de la biopsia basal fuera consistente con CBC’.

Incluye 1 paciente con CBCm y 4 pacientes con CBCla con datos no evaluables/faltantes.

La progresión en la cohorte de CBCla se definió como tal si reunía cualquiera de los siguientes criterios: (1) aumento ≥ 20% en la suma de las dimensiones más largas (SDL) desde el nadir en las lesiones objetivo (ya sea por radiografía o por la dimensión externa visible), (2) nueva ulceración de lesiones objetivo que persiste sin evidencia de curación durante al menos 2 semanas, (3) nuevas lesiones por radiografía o análisis físico, (4) progresión de lesiones no objetivo mediante RECIST.

†† Con base en el análisis primario realizado 9 meses después del último paciente reclutado.

Las gráficas tipo cascada en la Figura 1 y la Figura 2 representan la evaluación del CRI en el seguimiento a 12 meses al trazar la reducción máxima en el tamaño de las lesiones objetivo para cada paciente. La mayoría de los pacientes en ambas cohortes experimentaron una reducción del tumor.

Figura 1

Cohorte con CBC metastásico

Nota: El tamaño del tumor se basa en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones objetivo. PE = progresión de la enfermedad, EE = enfermedad estable, RP = respuesta parcial. Tres pacientes tuvieron un cambio de mejor porcentaje de 0 en el tamaño del tumor, los cuales se representan mediante barras positivas mínimas en la figura. Se excluyó a cuatro pacientes de la figura: se evaluó a tres pacientes con enfermedad estable por lesiones no objetivo únicamente y un paciente no pudo evaluarse.

Figura 2

Cohorte de CBC localmente avanzado

Nota: El tamaño del tumor se basa en la suma de las dimensiones más largas de las lesiones objetivo. PE = progresión de la enfermedad, EE = enfermedad estable, R = respuesta, * = resolución completa de ulceraciones. La evaluación de respuesta se basó en un criterio de valoración compuesto como se definió anteriormente. Cuatro pacientes no tuvieron mediciones de lesiones y no se incluyeron en la gráfica.

Al momento del análisis primario para CBCm, la mayoría de las respuestas del CRI evaluadas (6 de 10 que respondieron) se proporcionaron en la semana 8 y se observaron respuestas adicionales en evaluaciones posteriores. En cuanto a CBCla, la mayoría de las respuestas evaluadas por el CRI (14 de 27 que respondieron) se proporcionaron en la semana 8 y se observaron respuestas adicionales en evaluaciones posteriores. El 54% de los pacientes con CCBla (n = 63) tuvieron respuesta histopatológica sin evidencia de CBC a las 24 semanas.

Posterior a la aprobación, se realizó un estudio clínico fase II, multicéntrico, no comparativo, abierto (MO25616) en 1232 pacientes con CBC avanzado, que incluían pacientes para evaluación de eficacia y seguridad con CBCla (n = 1119) o CBCm (n = 96). El CBCla se definió como lesiones cutáneas que eran inadecuadas para cirugía (inoperables o en las cuales la cirugía ocasionaría una deformidad sustancial) y quienes no respondían a radioterapia o estaba contraindicada. El CBCm se definió como metástasis distante histológicamente confirmada.

Antes de la inclusión al estudio, se confirmó el diagnóstico de CBC por medio de histología. Los pacientes se trataron con dosis oral diaria de 150 mg de ERIVEDGE.

La mediana de edad fue de 72 años considerando todos los pacientes. La mayoría de los pacientes fueron varones (57%), el 8% tenían CBCm mientras que el 92% tenían CBCla. Para la cohorte metastásica, la mayoría de los pacientes tenían terapias anteriores, incluyendo cirugía (91%), radioterapia (62%) y terapia sistémica (16%). Para la cohorte con la enfermedad localmente avanzada, la mayoría de los pacientes tenían terapias anteriores, incluyendo cirugía (85%), radioterapia (28%) y terapia sistémica (7%). La duración media del tratamiento para todos los pacientes fue de 8.6 meses (rango de 0 a 44.1).

Entre los pacientes de la población para evaluación de eficacia con enfermedad medible y confirmada de forma histológica, el 68.5% y 36.9% respondieron al tratamiento en las cohortes con CBCla y CBCm, respectivamente. De los pacientes con respuesta confirmada (parcial o completa), la mediana de la duración de respuesta fue de 23.0 meses (IC del 95%: 20.4, 26.7) en la cohorte con CBCla y 13.9 meses (IC del 95%: 9.2, NE) en la cohorte con CBCm. La respuesta completa se alcanzó en 4.8% de los pacientes en la cohorte con CBCm y 33.4% en la cohorte con CBCla.

Farmacocinética:

Absorción:
Vismodegib es un compuesto altamente permeable con una baja solubilidad acuosa (BCS Clase 2). La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de vismodegib es del 31.8%. La absorción es saturable como lo demuestra la falta de incremento proporcional de la dosis en la exposición tras una dosis única de 270 mg y 540 mg de vismodegib. Bajo condiciones clínicamente relevantes (estado estable), la farmacocinética de vismodegib no se ve afectada por los alimentos. Por lo tanto, vismodegib puede tomarse independientemente de los alimentos.

Distribución: El volumen de distribución para ERIVEDGE® es bajo, varía de 16.4 hasta 26.6 L. La unión in vitro de vismodegib a las proteínas plasmáticas humanas es alta (97%) en concentraciones clínicamente relevantes. Vismodegib se une a la albúmina sérica humana y a la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG). La unión in vitro a la AAG se satura en concentraciones clínicamente relevantes. La unión a proteína plasmática ex vivo en pacientes humanos es > de 99%. Las concentraciones de vismodegib están fuertemente correlacionadas con los niveles de AAG, que muestran fluctuaciones paralelas de la AAG y el fármaco total con el tiempo y los niveles de fármacos no unidos consistentemente bajos.

Metabolismo: Vismodegib se elimina lentamente mediante una combinación de metabolismo y excreción del fármaco original. Vismodegib es predominante en plasma, con concentraciones que representan más del 98% del total de los componentes relacionados con fármacos en circulación. Las vías del metabolismo de vismodegib en humanos incluyen la oxidación, la glucuronidación, y una escisión de anillo de piridina poco común. Los dos metabolitos oxidativos más abundantes recuperados en las heces se producen in vitro por el recombinante CYP2C9 y CYP3A4/5.

Eliminación: Después de una dosis oral única, vismodegib mostró un perfil único de PK con niveles plasmáticos sostenidos y una vida media terminal estimada de 12 días.

Después de la dosificación continua una vez al día, la farmacocinética de vismodegib parece ser no lineal. Teniendo en cuenta la vida media de dosis única, las concentraciones plasmáticas en estado estable en pacientes se logran más rápido de lo esperado (por lo regular en un plazo aproximado de 7 días de la dosis diaria continua), con menor acumulación de la esperada. La vida media aparente de vismodegib en estado estable se estima en 4 días con una dosis diaria continua.

Tras la administración oral del fármaco radioetiquetado, vismodegib se absorbe y se elimina lentamente mediante una combinación de metabolismo y excreción del fármaco original, la mayoría de lo cual se recupera en las heces (82% de la dosis administrada), con el 4.4% de la dosis administrada recuperada en la orina. Vismodegib y los productos metabólicos asociados se eliminan principalmente por vía hepática.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Población pediátrica:
No existen datos en pacientes de pediatría, menores de 18 años.

Población geriatría: Existen datos limitados en pacientes de geriatría. El análisis de la PK de la población sugiere que la edad no tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la concentración en estado estable de vismodegib.

Insuficiencia renal: La excreción renal de vismodegib administrado de forma oral es baja (< 5%). Por ende, no es probable que la insuficiencia renal tenga un efecto de importancia clínica en la farmacocinética de vismodegib. Con base en el análisis de PK en la población en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl catalogado por BSA 50 a 80 mL/min, n = 58), moderado (CrCl catalogado por BSA 30 a 50 mL/min, n = 16) y grave (depuración de creatinina (CrCl) ajustada por superficie de área corporal (BSA) < 30 mL/min, n = 1), ésta no tuvo efectos de importancia clínica en la farmacocinética de vismodegib.

Insuficiencia hepática: Las vías de mayor eliminación del vismodegib involucran el metabolismo hepático y la secreción biliar/intestinal. En un estudio clínico en sujetos con insuficiencia hepática (grado de insuficiencia en base a los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total (TB) de los sujetos), los resultados demostraron que en pacientes con insuficiencia hepática leve (criterios NCI-ODWG, n = 8), moderada (criterios NCI-ODWG, n = 6) y grave (criterios NCI-ODWG, n = 3), la farmacocinética del vismodegib era comparable con la de los sujetos con función hepática normal (n = 9).

Los criterios NCI-ODWG para la insuficiencia hepática: Leve (TB ≤ ULN, AST > ULN o ULN < TB ≤ 1.5 x ULN, cualquier AST); moderada (TB ≤ ULN, AST > ULN o ULN < TB ≤ 1.5 x ULN, cualquier AST); grave (3 x ULN < TB < 10 x ULN, cualquier AST).

CONTRAINDICACIONES: ERIVEDGE® está contraindicado en madres lactantes durante el periodo de tratamiento y durante 24 meses después de la última dosis debido al potencial de provocar anomalías serias del desarrollo de infantes lactantes y niños.

ERIVEDGE® está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal severa.

Menores de 18 años.

Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres y hombres con potencial reproductivo:

Fertilidad:
ERIVEDGE® puede perjudicar la fertilidad. La amenorrea se ha observado en los ensayos clínicos en mujeres en edad fértil. La reversibilidad del deterioro de la fertilidad es desconocida. Se deben discutir estrategias de preservación de la fertilidad con las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con ERIVEDGE®.

Pruebas de embarazo: Se debe realizar una prueba de embarazo en un consultorio médico o laboratorio dentro de los siete días antes de iniciar el tratamiento con ERIVEDGE® y mensualmente durante el tratamiento.

Anticoncepción: Se requiere que las mujeres en edad fértil utilicen dos formas de anticoncepción aceptables (incluyendo un método de barrera aceptable con espermicida, cuando esté disponible) durante el tratamiento y durante los 24 meses después de finalizar el tratamiento. Las formas aceptables de anticoncepción primaria son los siguientes: los anticonceptivos hormonales combinados, implante hormonal subcutáneo, el parche hormonal, anticonceptivos hormonales (sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona de depósito), la esterilización de trompas, vasectomía y el dispositivo intrauterino (DIU). Las siguientes son las formas aceptables de anticoncepción secundarias (métodos de barrera): cualquier condón masculino (con espermicida, si está disponible) o el diafragma (con espermicida, si está disponible).

Embarazo: No existen estudios adecuados o bien controlados en mujeres embarazadas con ERIVEDGE®. Vismodegib ha demostrado ser embriotóxico y teratogénico en animales. Debido al papel clave de la vía Hedgehog en la embriogénesis y los efectos conocidos de vismodegib sobre el desarrollo pre- y post-natal, las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo y los 24 meses después de la última dosis de tratamiento con ERIVEDGE®.

Lactancia: No se sabe si vismodegib se excreta en la leche materna humana. Debido a la posibilidad de graves defectos de desarrollo en los bebés y los niños amamantados, ERIVEDGE® está contraindicado en madres lactantes.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se evaluó la seguridad de ERIVEDGE® en > 2300 pacientes y voluntarios sanos en estudios clínicos. Los datos que se muestran a continuación son de pacientes con CBC avanzado que reciben tratamiento en 4 estudios clínicos abiertos de fase 1 y 2 y un estudio posterior a la aprobación, con por lo menos una dosis de monoterapia de ERIVEDGE® en dosificaciones de ≥ 150 mg. Las dosis ≥ de 150 mg no tuvieron como resultado concentraciones plasmáticas más altas en estudios clínicos y se incluyeron en el análisis los pacientes en dosis > de 150 mg.

Las reacciones adversas a los medicamentos de los estudios clínicos (Tabla 3) se enumeran por clase de órganos en el sistema MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al medicamento se basa en la siguiente convención: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), raro (≥ 1/10,000 a < 1/1000), muy raro (< 1/10,000).

Tabla 3. Resumen de Reacciones Adversas al medicamento que se presentan en los pacientes con CBC avanzado tratados con ERIVEDGE® en estudios clínicos

Término Preferido de MedDRA

Todos los Pacientes con CBC avanzado

(n = 138)

Todos los Grados*

(%)

Grado 3*

(%)

Grado 4*

(%)

Frecuencia

(Todos los grados)

Trastorno gastrointestinal

Náuseas

48 (34.8%)

0

0

muy común

Diarrea

46 (33.3%)

3 (2.2%)

0

muy común

Estreñimiento

32 (23.2%)

0

0

muy común

Vómito

23 (16.7%)

0

0

muy común

Dispepsia

15 (10.9%)

0

0

muy común

Dolor abdominal

9 (6.5%)

1 (0.7%)

0

común

Dolor en la zona superior del abdomen

8 (5.8%)

0

0

común

Trastornos Generales y afecciones en el sitio de administración

Fatiga

65 (47.1%)

8 (5.8%)

1 (0.7%)

muy común

Astenia

12 (8.7%)

3 (2.2%)

0

común

Investigaciones

Peso disminuido

69 (50.0%)

14 (10.1%)

0

muy común

Enzima hepática aumentada**

8 (5.8%)

2 (1.4%)

0

común

Creatinfosfoquinasa en sangre elevada

3 (2.2%)

0

2 (1.4%)

común

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Apetito disminuido

41 (29.7%)

3 (2.2%)

0

muy común

Deshidratación

7 (5.1%)

2 (1.4%)

0

común

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conjuntivo

Espasmos musculares

103 (74.6%)

7 (5.1%)

0

muy común

Artralgia

23 (16.7%)

1 (0.7%)

0

muy común

Dolor en extremidad

14 (10.1 %)

1 (0.7%)

0

muy común

Dolor de espalda

13 (9.4%)

2 (1.4%)

0

común

Dolor torácico musculoesquelético

11 (8.0%)

0

0

común

Mialgia

10 (7.2%)

1 (0.7%)

0

común

Dolor en flanco

5 (3.6%)

0

0

común

Dolor musculoesquelético

5 (3.6%)

0

0

común

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia

81 (58.7%)

0

0

muy común

Ageusia

15 (10.9%)

0

0

muy común

Hipogeusia

12 (8.7%)

0

0

común

Sistema reproductivo y trastornos mamarios

Amenorrea***

3 (30.0%)

2 (20.0%)

0

muy común

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Alopecia

91 (65.9%)

0

0

muy común

Madarosis

7 (5.1%)

0

0

común

Crecimiento anormal del pelo

6 (4.3%)

0

0

común

MedDRA = Diccionario Médico para Actividades Regulatorias.

*NCI-CTCAE v3.0.

** El aumento de la enzima hepática incluye los siguientes términos preferidos de eventos adversos informados: enzima hepática aumentada, aumento de aspartato aminotransferasa (AST), prueba de la función hepática anormal, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de gamma-glutamil transferasa (GGT) y aumento de la bilirrubina en la sangre.

*** De los 138 pacientes con BCC avanzado, 10 eran mujeres en edad fértil. Entre estas mujeres, se observó amenorrea en 3 pacientes (30%).

En general, el perfil de seguridad observado fue consistente tanto en pacientes con CBC metastásico como en pacientes con CBC localmente avanzado según se describió con anterioridad.

Experiencia posterior a la Comercialización: Las siguientes reacciones adversas al medicamento se han identificado durante el uso de ERIVEDGE posterior a su aprobación (Tabla 3a) basándose en informes de estudios iniciados por investigadores y casos de literatura:

Tabla 3a: Reacciones adversas a los medicamentos a partir de la experiencia posterior a la comercialización

Término preferido de MedDRA

Categoría de

frecuencia

Referencia

del CDS

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Fusión epifisaria prematura1

Desconocido

39

Trastornos endocrinos

Pubertad precoz2

Desconocido

44

Trastornos hepatobiliares

Lesión hepática inducida por fármacos

Desconocido

45

1 Ver secciones: Precauciones generales y Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, teratogénesis, mutagénesis y sobre la fertilidad.

2 Ver sección: Precauciones generales.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. El potencial carcinogénico se identificó sólo en ratas y se limitó a tumores benignos del folículo piloso, incluyendo pilomatricomas y queratoacantomas respectivamente a ≥ 0,1 veces y ≥ 0,6 veces del ABC del estado estacionario (0-24h) de la dosis humana recomendada. No se identificaron tumores malignos en ninguna de las especies estudiadas. No han sido reportados tumores benignos del folículo piloso en ensayos clínicos con vismodegib. La importancia de este hallazgo para los pacientes es incierta.

Genotoxicidad: Vismodegib no resultó genotóxico en una batería de ensayos in vitro (prueba de mutación de Ames en Salmonella y Escherichia coli y el ensayo de aberración cromosómica en linfocitos humanos de sangre periférica), en presencia o ausencia de sistemas de activación metabólica.

Vismodegib no resultó genotóxico en un ensayo in vivo de micronúcleos de médula ósea de ratas cuando se analizó en una sola dosis de hasta 2,000 mg/kg (12,000 mg/m2, aproximadamente 120 veces la dosis recomendada en humanos con base en el área de la superficie del cuerpo).

Deterioro de la fertilidad: En el estudio dedicado a fertilidad en ratas tratadas con vismodegib durante 26 semanas, no se observaron efectos en los órganos reproductivos de los machos ni en los parámetros de fertilidad a 100 mg/kg/día al final de la dosificación o de la fase de recuperación (correspondiente a 1.3 veces en estado de equilibrio del ABC0-24h de la dosis humana recomendada). Además, en los estudios de toxicidad general de vismodegib hasta la semana 26 en ratas y perros sexualmente maduros, no se observaron efectos en los órganos reproductivos de los machos [34, 8, 19, 20]. El aumento en el número de células germinales degeneradas e hipospermia observado en perros sexualmente inmaduros con una dosis de ≥ 50 mg/kg/día en el estudio de toxicidad general de 4 semanas, la relación con el vismodegib se consideró no determinada.

En el estudio dedicado a la fertilidad en ratas tratadas con vismodegib durante 26 semanas, los efectos relacionados con vismodegib se observaron en los órganos reproductivos femeninos con una dosis de 100 mg/kg/día justo después de la suspensión del tratamiento, incluyendo la disminución de la implantación, el aumento del porcentaje de pérdida previa a la implantación y la disminución del número de hembras con embriones viables. No se observaron resultados similares después de un periodo de recuperación de 16 semanas. No se observaron cambios histopatológicos correlacionados. La exposición en ratas hembra a una dosis de 100 mg/kg correspondiente a 1.2 veces en estado de equilibrio del ABC0-24h de la dosis humana recomendada. Además, en el estudio de toxicidad general de vismodegib con duración de 26 semanas, se observó una disminución del número de cuerpos lúteos con la dosis de 100 mg/kg/día; el efecto no se revirtió para el final del periodo de recuperación de 8 semanas.

Toxicidad reproductiva: En un estudio de desarrollo embrionario y fetal en donde se administró vismodegib a las ratas preñadas diariamente durante la organogénesis, vismodegib atravesó la placenta y fue severamente tóxico para el producto. Se observaron malformaciones, incluyendo anomalías cráneo-faciales, perineo abierto, y ausencia y/o fusión de dedos en fetos de hembras en 10 mg/kg/al día (equivalente a una exposición al 20% de AUC0-24 hr de la dosis recomendada en humanos). También aumentó la incidencia de retrasos o variaciones del feto y elementos esternales incompletos o sin osificar, centros de las vértebras cervicales, o falanges proximales y las uñas en 10 mg/kg/al día. Vismodegib fue embrioletal en ≥ 60 mg/kg/al día (equivalente a una exposición de AUC0-24 h 2.8 veces mayor que en la dosis recomendada en humanos).

Otros: Los resultados en los estudios de toxicidad con vismodegib indicaron un riesgo de efectos adversos durante el desarrollo postnatal. La administración de vismodegib a ratas dio lugar a cambios irreversibles en la dentadura (degeneración/necrosis de odontoblastos, formación de quistes llenos de líquido en la pulpa dental, osificación del canal de la raíz, y hemorragias) y cierre de la placa de crecimiento epifisaria.

Se observaron efectos neurológicos caracterizados como fasciculaciones o temblores del cuerpo a una frecuencia alta en estudios de toxicidad con vismodegib en ratas. Estas observaciones se resolvieron por completo tras la interrupción de la dosis y no se asociaron con los resultados microscópicos. No se determinó si estos efectos se mediaron de forma central o periférica; sin embargo, en un estudio de autorradiografía de cuerpo entero en ratas, la penetración de vismodegib en los tejidos del sistema nervioso central fue baja. No se observaron signos clínicos correspondientes en los caninos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otros fármacos sobre Vismodegib:

Fármacos que inhiben o inducen enzimas que metabolizan el fármaco: La eliminación de vismodegib involucra múltiples vías. Vismodegib se excreta como fármaco inalterado. Varios metabolitos menores se producen por múltiples enzimas CYP450.

No se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y los inhibidores CYP450. Los resultados de un estudio clínico no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y el fluconazol (un inhibidor moderado de CYP2C9) o itraconazol (un inhibidor fuerte de CYP3A4) en voluntarios sanos.

No está previsto que los inductores del CYP3A4 modifiquen la exposición sistémica de vismodegib dado que se observaron concentraciones plasmáticas de vismodegib en estado estacionario similares en los pacientes en los estudios clínicos que se tratan concomitantemente con inductores del CYP3A4 (por ejemplo, carbamazepina, modafinil, fenobarbital) y los tratados de forma concomitante con inhibidores del CYP3A4 (es decir, eritromicina, fluconazol).

Fármacos que inhiben los sistemas de transporte de fármacos: No se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib e inhibidores P-gp. Los resultados de un estudio clínico no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y el itraconazol (un inhibidor fuerte de P-glicoproteína) en voluntarios sanos.

Fármacos que afectan pH gástrico: No se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y agentes que elevan el pH. Los resultados de un estudio clínico no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y el rabeprazol (un inhibidor de bomba de protón) en voluntarios sanos.

Efectos de Vismodegib sobre otros fármacos: No se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y sustratos de CYP450. Los resultados de un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con cáncer no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y rosiglitazona (un sustrato de CYP2C8). Por ende, podría excluirse la inhibición de enzimas CYP por el vismodegib.

Los resultados de un estudio de interacción de medicamento con medicamento realizado en pacientes con cáncer no demostraron una interacción PK de importancia clínica entre vismodegib y los anticonceptivos orales etinilestradiol y noretindrona.

No se esperan interacciones PK de importancia clínica entre vismodegib y sustratos BCRP. Datos in vitro indican que vismodegib es un inhibidor del transportador de la proteína de resistencia del cáncer mamario (BCRP). Sin embargo, las concentraciones in vitro a las cuales ocurrió la inhibición son mucho mayores que las concentraciones libres de vismodegib observadas en pacientes.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Entre 138 pacientes con CBC avanzado, los cambios post basales de Grado 3 en los parámetros de laboratorio no fueron comunes al presentarse en < 5% y no se presentaron anormalidades en laboratorio de Grado 4. Las anormalidades en laboratorio (n > 1) cambiaron del valor inicial a Grado 3 fueron: disminución de sodio (n = 7), disminución de potasio (n = 2) y BUN evaluado (n = 3).

PRECAUCIONES GENERALES:

Muerte del embrión y feto o graves defectos de nacimiento: ERIVEDGE® puede causar la muerte del embrión o feto, o defectos congénitos graves cuando se administra a una mujer embarazada. Inhibidores de la vía Hedgehog como ERIVEDGE® han demostrado ser embriotóxico y/o teratogénicos en múltiples especies de animales y pueden causar graves defectos de línea media, dedos faltantes y otras malformaciones irreversibles en el embrión o feto en desarrollo. ERIVEDGE® no debe utilizarse durante el embarazo, excepto en casos graves que amenazan la vida, en los que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo para el feto.

Embarazo:

Pacientes de sexo femenino: Las mujeres embarazadas no deben tomar ERIVEDGE® debido al riesgo de muerte del embrión o defectos congénitos graves causados por ERIVEDGE®, excepto en los casos graves que amenazan la vida, en los que el beneficio potencial para el paciente supere el riesgo para el feto.

Las mujeres en edad fértil deben usar dos métodos anticonceptivos aceptables (incluyendo un método aceptable barrera con espermicida, si está disponible) durante el tratamiento.

Se debe dar al paciente consejos sobre anticoncepción. Las siguientes son las formas aceptables médicamente apropiadas de anticoncepción primaria: anticonceptivos hormonales combinados, implantes hormonales subcutáneos, parche hormonal, anticonceptivos hormonales (sistema intrauterino liberador de levonorgestrel, acetato de medroxiprogesterona de depósito), la esterilización de trompas, vasectomía y el dispositivo intrauterino (DIU). Las siguientes son las formas aceptables de anticoncepción secundarias (métodos de barrera): cualquier condón masculino (con espermicida, si está disponible) o el diafragma (con espermicida, si está disponible).

Se debe realizar una prueba de embarazo en un consultorio médico o laboratorio dentro de los 7 días antes de iniciar el tratamiento ERIVEDGE® y mensualmente durante el tratamiento.

Si se produce el embarazo, la paciente debe notificar a su médico que la trata inmediatamente para discutir la evaluación y asesoramiento.

Pacientes de sexo masculino: Vismodegib está presente en el semen. Para evitar la potencial exposición embrionaria y fetal durante el embarazo, los pacientes varones deben usar preservativos (con espermicida si está disponible), incluso después de una vasectomía, durante las relaciones sexuales con mujeres durante el tratamiento con ERIVEDGE® y durante dos meses después de la última dosis.

Los pacientes varones no deberán donar semen mientras son tratados con ERIVEDGE® y por dos meses después de la dosis final.

Efectos sobre el desarrollo postnatal: Han sido reportados fusión prematura de la epífisis (FPE), y pubertad precoz en pacientes expuestos a ERIVEDGE®. En algunos casos de FPE, la fusión progresó después de la interrupción del tratamiento. Efectos adversos irreversibles en el crecimiento de los dientes y el cierre prematuro de la placa epifisaria han sido observados en ratas tratadas con vismodegib.

Las mujeres lactantes: La medida en que vismodegib se excreta en la leche materna no se conoce. Debido a su potencial para causar graves defectos de desarrollo, vismodegib está contraindicado en madres lactantes que están tomando activamente vismodegib o que han tenido vismodegib en los últimos 24 meses.

Donación de sangre: Los pacientes no deben donar sangre o hemoderivados durante el tratamiento y durante los 24 meses después de la última dosis de ERIVEDGE®.

Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos, menores de 18 años. Se ha reportado una fusión prematura de epífisis y pubertad precoz en pacientes pediátricos expuestos a ERIVEDGE®.

Uso en geriatría: Del número total de pacientes en los estudios clínicos de ERIVEDGE® con carcinoma avanzado de células basales, aproximadamente el 40% de los pacientes eran ≥ 65 años de edad y no se observaron diferencias generales en la seguridad y eficacia entre estos pacientes y los pacientes más jóvenes.

Insuficiencia renal: No se ha realizado un estudio clínico dedicado para evaluar el efecto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de vismodegib. Los resultados de un análisis PK de población no mostraron un impacto de la insuficiencia renal en la farmacocinética de vismodegib. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La farmacocinética, seguridad y tolerabilidad de vismodegib se evaluaron en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa en un estudio clínico dedicado, después de múltiples dosis de vismodegib. Los resultados no mostraron un impacto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de vismodegib. No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o severa.

Habilidad para conducir y usar maquinaria: No se han realizado estudios sobre los efectos de ERIVEDGE® sobre la capacidad para conducir o manejar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Dosis estándar:
La dosis diaria recomendada de ERIVEDGE es de 150 mg.

ERIVEDGE (Vismodegib) debe tomarse una vez al día, con o sin alimento. Las cápsulas deben deglutirse sin masticar y no deben abrirse ni triturarse bajo ninguna circunstancia. La administración de ERIVEDGE debe continuar hasta la evolución de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Modificaciones de dosis: El tratamiento puede interrumpirse por hasta 8 semanas, para ayudar a controlar la tolerabilidad individual.

Dosis faltante: Si faltó una dosis planeada de ERIVEDGE, debe ordenarse a los pacientes que no tomen o compensen dicha dosis sino que continúen con la dosificación en la siguiente dosis programada.

Instrucciones Especiales de Dosificación:

Uso pediátrico:
Aún no se establece la seguridad y eficacia de ERIVEDGE en niños y adolescentes (< 18 años).

Uso geriátrico: No es necesario un ajuste de dosis de ERIVEDGE en pacientes ≥ de 65 años de edad.

Insuficiencia Renal: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia Hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: ERIVEDGE (Vismodegib) se ha administrado en dosis 3.6 veces más que la dosis diaria recomendada de 150 mg. No se observaron aumentos en la toxicidad o niveles plasmáticos de fármacos.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con un frasco con 28 cápsulas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Consérvese o manténgase el frasco bien cerrado.

Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad (CAD) que figura en el paquete.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Léase instructivo anexo. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento sólo podrá ser prescrito por médicos especialistas en oncología o con experiencia en el tratamiento de carcinoma basocelular. No se use en el embarazo, lactancia ni en menores de 18 años.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 5258 5225, 5258 5099, 01 800 821 8887

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Deleg. Miguel Hidalgo, Ciudad de México, México

Reg. Núm. 141M2018, SSA IV

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