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PLM-Logos
Bandera México
Marca

EPRATENZ DOX

Sustancias

EPROSARTÁN, HIDROCLOROTIAZIDA

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 14 Tabletas,

1 Caja, 28 Tabletas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Mesilato de eprosartán equivalente a 600.0 mg
de eprosartán
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: EPRATENZ® DOX está indicado en el tratamiento de la hipertensión esencial.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Eprosartán:
Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de eprosartán es aproximadamente 13%. Las concentraciones plasmáticas máximas de eprosartán se alcanzan en 1 a 2 horas. La vida media de eliminación de eprosartán es típicamente de 5 a 9 horas. Eprosartán no se acumula de forma significativa con el uso crónico.

La unión de eprosartán a las proteínas plasmáticas es del 98% y no es influenciada por el sexo, la edad, la enfermedad hepática ni el deterioro renal de leve a moderado.

El volumen de distribución de eprosartán es de 13 litros. El aclaramiento plasmático total es de 130 ml/min. Después de la administración oral de [14C]-eprosartán, aproximadamente el 90% de la radiactividad se recupera en las heces. Aproximadamente el 7% se excretó en la orina, del cual el 80% como eprosartán.

Tanto los valores del área bajo la curva (AUC) como los de la Cmáx de eprosartán son superiores en los ancianos (el doble, en promedio), pero no es necesario ajustar la dosis.

Los valores del AUC de eprosartán (pero no la Cmáx) aumentan, en promedio, un 40% en los pacientes con deterioro hepático, pero esto no hace necesario el ajuste de la dosis.

En comparación con sujetos con función renal normal, los valores medios del AUC y la Cmáx fueron aproximadamente un 30% mayores en los pacientes con deterioro renal moderado (aclaramiento de creatinina 30-59 ml/min) y aproximadamente un 50% mayores en los pacientes con deterioro renal severo (aclaramiento de creatinina 5-29 ml/min).

La farmacocinética del eprosartán no es distinta en los hombres y en las mujeres.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no se metaboliza, pero se elimina rápidamente por vía renal. Al menos el 61% de la dosis oral se elimina inalterada en 24 horas. La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica, y se excreta en la leche materna.

EPRATENZ® DOX: La administración concomitante de hidroclorotiazida y eprosartán no tiene efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos.

La biodisponibilidad de eprosartán e hidroclorotiazida no es influenciada por los alimentos, pero se retrasa la absorción. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 4 horas después de la administración para eprosartán y a las 3 horas para hidroclorotiazida.

Farmacodinamia:

Grupo farmacoterapéutico:
Eprosartán y diuréticos.

Código ATC: C09DA02.

Eprosartán: Eprosartán es un potente bloqueador del receptor de angiotensina II no bifenil, no tetrazol, no peptídico, activo oralmente que se une selectivamente al receptor AT1. La angiotensina II es un potente vasoconstrictor y la principal hormona activa del sistema renina-angiotensina-aldosterona y desempeña un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión. Además, en animales se ha demostrado que eprosartán bloquea la respuesta vasoconstrictora directa a la angiotensina, así como los efectos indirectos mediados por un incremento de la neurotransmisión, lo que indica el potencial para antagonizar la sobre actividad del sistema nervioso simpático.

Eprosartán antagonizó el efecto de la angiotensina II sobre la presión arterial, el flujo sanguíneo renal y la secreción de aldosterona en voluntarios normales. El control de la presión arterial se mantiene durante un periodo de 24 horas, sin hipotensión postural con la primera dosis ni taquicardia refleja. La interrupción del tratamiento con eprosartán no produce una elevación rápida de la presión arterial como efecto de rebote.

Eprosartán no compromete los mecanismos autorreguladores renales. En varones adultos normales, se ha demostrado que eprosartán aumenta el flujo plasmático renal eficaz medio. Eprosartán mantiene la función renal en los pacientes con hipertensión esencial y en los pacientes con insuficiencia renal.

El eprosartán no potencia los efectos relacionados con la bradiquinina (que se eleva por la inhibición de la ECA) p. ej., la tos.

Dos grandes estudios de asignación de pacientes al azar y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un bloqueador del receptor de angiotensina II.

ONTARGET fue un estudio conducido en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo 2 acompañada de evidencia de daño a órgano blanco. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.

Estos estudios demostraron que no hay efecto benéfico significativo sobre los desenlaces renales y/o cardiovasculares y la mortalidad, mientras que se observó un incremento en el riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo, y/o hipotensión, en comparación con monoterapia. Dadas sus propiedades farmacodinámicas similares, estos resultados también son relevantes para otros inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II. Por lo tanto los inhibidores de la ECA y bloqueadores de los receptores de angiotensina II no deberán ser utilizados concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para probar los beneficios de agregar aliskiren al tratamiento estándar de un inhibidor de la ECA o un bloqueador del receptor de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se terminó prematuramente debido al incremento en el riesgo de desenlaces adversos. La muerte cardiovascular y el evento vascular cerebral, ambos fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo y los eventos adversos y eventos adversos serios de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) fueron reportados más frecuentemente en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Hidroclorotiazida: Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico establecido. Las tiazidas afectan a los mecanismos de los túbulos renales de reabsorción de electrólitos, aumentando directamente la excreción de líquidos, sodio y cloruro. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen del plasma, incrementa la actividad de la renina en plasma, aumenta la secreción de aldosterona, con el consiguiente incremento de la pérdida urinaria de bicarbonato y potasio, y disminuye el potasio en suero. La acción antihipertensora de la hidroclorotiazida parece deberse al mecanismo combinado de actividad diurética y vascular directa (reducción de la resistencia vascular).

EPRATENZ® DOX: La administración I.V. combinada de eprosartán e hidroclorotiazida en ratas con hipertensión espontánea demostró una actividad antihipertensora significativa.

En pacientes con hipertensión sistólica aislada, eprosartán sólo produjo una reducción estadísticamente significativa de la presión arterial sistólica en comparación con placebo. La adición de hidroclorotiazida una vez al día (12,5 mg/día) a eprosartán una vez al día (600 ó 1,200 mg/día) produjo una reducción adicional de la presión arterial sistólica, estadísticamente significativa en comparación con eprosartán una vez al día (600 ó 1,200 mg/día) solo.

La coadministración de eprosartán invierte la pérdida de potasio asociada al efecto diurético de la hidroclorotiazida, posiblemente mediante el bloqueo del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El inicio de la diuresis ocurre en 2 horas y el efecto máximo en aproximadamente 4 horas.

CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad conocida a eprosartán, sustancias derivadas de la sulfonamida (como la hidroclorotiazida) o a cualquiera de los excipientes.

• Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver la sección Precauciones generales y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Deterioro hepático severo.

• Trastornos biliares obstructivos y colestasis.

• Deterioro renal severo (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

• Enfermedad renovascular bilateral hemodinámicamente significativa o estenosis grave de un riñón único funcionante.

• Hipercalcemia o hipocalemia resistente a terapia.

• Hiponatremia refractaria.

• Hiperuricemia sintomática/gota.

• El uso concomitante de EPRATENZ® DOX con productos que contengan aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o deterioro renal (TFG < 60 ml/min/1.73 m2) (véanse secciones de Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Bloqueadores del receptor de angiotensina II:
No se recomienda el uso de bloqueadores del receptor de angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo (véase la sección Precauciones generales). El uso de bloqueadores del receptor de angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (véanse las secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

No es concluyente la evidencia epidemiológica con respecto al riesgo de teratogenicidad después de la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo; sin embargo, no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. No hay datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II; sin embargo, puede haber riesgos similares para esta clase de fármacos. A menos que se considere esencial un tratamiento continuado con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, las pacientes que planifican quedarse embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensores alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. El tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II debe interrumpirse inmediatamente si se diagnostica un embarazo y, si es adecuado, debe iniciarse una terapia alternativa. Se sabe que la exposición al tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce fetotoxicidad en humanos (función renal disminuida, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (véase la sección Precauciones y relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Si la exposición a bloqueadores de los receptores de la angiotensina II se ha producido a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una ecografía de la función renal y del cráneo. Se debe vigilar cuidadosamente a los lactantes cuyas madres hayan estado en tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II por si se produjera hipotensión (ver secciones Contraindicaciones y Precauciones generales).

Hidroclorotiazida: Existe una limitada experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo, en especial durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. La hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Con base en el mecanismo de acción de la hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y puede ocasionar efectos neonatales y fetales, como ictericia, alteraciones del balance electrolítico y trombocitopenia. La hidroclorotiazida no debe usarse para el edema gestacional, la hipertensión gestacional o preeclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático y a la hipoperfusión placentaria sin ningún efecto benéfico sobre el curso de la enfermedad. La hidroclorotiazida no debe usarse para la hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en raras situaciones en las que ningún otro tratamiento pueda ser utilizado.

Lactancia:

Bloqueadores del Receptor de Angiotensina II:
Debido a que no hay información disponible relacionada con el uso de EPRATENZ® DOX durante la lactancia, EPRATENZ® DOX no se recomienda y los tratamientos son preferibles, especialmente cuando el lactante es un recién nacido o infante prematuro.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida se excreta en leche humana en pequeñas cantidades. Las tiazidas en dosis altas que provocan diuresis intensa pueden inhibir la producción de leche. El uso de EPRATENZ® DOX durante la lactancia no se recomienda. Si no se puede evitar el uso de EPRATENZ® DOX durante la lactancia, las dosis deben de mantenerse tan bajas como sea posible.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del perfil de seguridad: Las reacciones farmacológicas adversas más comúnmente reportadas de pacientes tratados con eprosartán + hidroclorotiazida son dolor de cabeza y molestias gastrointestinales inespecíficas, que ocurren en aproximadamente en el 11% y 8% de los pacientes (contra el 14% y 8% con placebo), respectivamente.

Resumen de reacciones adversas: Las reacciones farmacológicas adversas (RFA) que ocurrieron en estudios clínicos controlados con placebo o que se reportaron de la literatura científica se resumen en la siguiente Tabla. Bajo cada categoría de frecuencia, las RFA se listan con base en los datos de eprosartán, la combinación de eprosartán + hidroclorotiazida, así como hidroclorotiazida sola (véanse las notas al pie de la tabla).

Reacciones farmacológicas adversas reportadas en estudios controlados con placebo y literatura científica

Clase de sistema-órgano MedDRA

Muy común

≥ 1/10

Común

≥ 1/100 a < 1/10

Poco común

≥ 1/1,000 a

≤ 1/100

Raro

≥ 1/10,000 a

< 1/1,000

Muy raro

< 1/10,000

Desconocida (no se puede estimar de los datos disponibles

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Leucopenia

Anemia hemolítica*

Agranulocitosis

Anemia aplásica

Trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad

Reacciones anafilácticas

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Hiperglucemia

Hipocalemia

Hiponatremia

Hipocloremia

Hiperuricemia

Gota

Hipercolesterolemia

Hipercalcemia

Hipomagnesemia

Hipertrigliceridemia

Anorexia

Trastornos psiquiátricos

Depresión

Ansiedad

Insomnio

Nerviosismo

Trastorno de la libido

Inquietud

Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza**

Mareo

Parestesia

Trastornos oculares

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario*

Trastornos del oído y el laberinto

Vértigo**

Trastornos vasculares

Hipotensión (por ejemplo, ortostática)

Vasculitis

Trastornos respiratorios

Rinitis

Edema pulmonar*

Neumonitis*

Trastornos gastrointestinales

Molestias gastrointestinales inespecíficas (por ejemplo, náusea, diarrea, vómito)

Estreñimiento**

Pancreatitis*

Trastornos hepatobiliares

Ictericia (ictericia colestática intrahepática)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Reacciones cutáneas alérgicas (por ejemplo, erupción, prurito)

Angioedema

Necrólisis epidérmica tóxica

Fotosensibilidad

Lupus eritematoso cutáneo

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Espasmos musculares**

Lupus eritematoso sistémico

Artralgia

Trastornos renales y urinarios

Nefritis intersticial

Insuficiencia renal/deterioro del funcionamiento renal en pacientes en riesgo (por ejemplo, estenosis de arterial renal

Trastornos del sistema reproductivo/mama

Disfunción renal

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración

Astenia

Pirexia

* Frecuencia basada en datos de la literatura científica de hidroclorotiazida.

** No ocurrió en una mayor frecuencia que en placebo.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología general: La combinación administrada oralmente durante 3 meses en dosis de hasta 300/9,4 mg/kg/día (eprosartán/hidroclorotiazida) en ratones y en dosis de hasta 1,000/3 mg/kg/día en perros no reveló toxicidad significativa ni efectos electrocardiográficos. Las dosis más altas de hidroclorotiazida en combinación (31 mg/kg/día y mayores) indujeron degeneración tubular renal.

Toxicidad sobre la reproducción: En conejas preñadas, se ha demostrado que eprosartán provoca toxicidad materna iniciando con 3 mg/kg/día y mortalidad materna y fetal iniciando con dosis de 10 mg/kg al día durante la última fase del embarazo. La hidroclorotiazida no intensificó la toxicidad materna y embriofetal de eprosartán.

La combinación administrada oralmente en dosis de hasta 3/1 mg/kg/día (eprosartán/hidroclorotiazida) no ocasionó efectos de toxicidad materna ni en el desarrollo fetal.

Genotoxicidad: La mezcla de 600 mg/12,5 mg de eprosartán e hidroclorotiazida no indujo mutaciones genéticas (in vitro) ni aberraciones cromosómicas (in vitro e in vivo) con una concentración o un intervalo de dosis no tóxicos.

Carcinogenicidad: No se ha realizado ningún estudio con EPRATENZ® DOX.

No se observó carcinogenicidad en ratas y en ratones a los que se administró eprosartán en dosis de hasta 600 ó 2,000 mg/kg al día, respectivamente, durante 2 años.

Hidroclorotiazida no muestra evidencia de potencial carcinogénico en ratones y ratas con dosis de hasta 600 y 96 mg/kg/día, respectivamente.

Fertilidad: No hay datos clínicos sobre fertilidad.

Los datos no clínicos sobre eprosartán no revelaron ningún efecto sobre la fertilidad masculina o femenina. No hay información preclínica disponible sobre efectos posibles de hidroclorotiazida sobre la fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Posibles interacciones relacionadas con eprosartán e hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado:

Litio:
Se han reportado incrementos reversibles en las concentraciones de litio en suero y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de enzima convertidora de angiotensina y, rara vez, con bloqueadores del receptor de angiotensina II. Además, las tiazidas reducen la depuración renal de litio y por consiguiente podrían aumentar el riesgo de toxicidad por litio. Por lo tanto, no se recomienda el uso de EPRATENZ® DOX y litio en combinación (ver Precauciones generales). Si no se puede evitar el uso de la combinación, se recomienda supervisión cuidadosa de los niveles de litio en suero.

Uso concomitante que requiere precaución:

Baclofen:
Podría ocurrir potenciación de efecto antihipertensivo.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE): Al igual que con los inhibidores de ECA, el uso concomitante de bloqueadores del receptor de angiotensina II y AINE podría producir un incremento en el riesgo de empeoramiento del funcionamiento renal, incluyendo posible insuficiencia renal aguda y un incremento en potasio en suero, especialmente en pacientes con funcionamiento renal deficiente preexistente. La combinación debe de administrarse con cuidado, especialmente en sujetos de edad avanzada. Los pacientes deben de hidratarse adecuadamente y se debe de tomar en consideración la supervisión del funcionamiento renal después de iniciar la terapia concomitantemente y periódicamente posteriormente.

El uso concomitante de losartán con el AINE indometacina condujo a una disminución en la eficacia del bloqueador del receptor de angiotensina II; no se puede excluir un efecto de clase.

Uso concomitante que se debe de tomar en consideración:

Amifostine:
Podría ocurrir potenciación del efecto antihipertensivo.

Otros agentes antihipertensivos: El efecto reductor de la presión arterial de EPRATENZ® DOX puede aumentar con el uso concomitante de otros productos medicinales antihipertensivos.

Alcohol, barbituratos, narcóticos o antidepresivos: Podría ocurrir potenciación de hipotensión ortostática.

Posibles interacciones relacionadas con eprosartán: Eprosartán ha demostrado no inhibir las isoenzimas del citocromo humano P450 CYP1A, 2A6, 2C9/8, 2C19, 2D6, 2E y 3A in vitro.

Uso concomitante no recomendado: Productos medicinales que afectan los niveles de potasio:

Con base en la experiencia con el uso de otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de sales que contienen potasio u otros fármacos que podrían incrementar los niveles de potasio en suero (por ejemplo, heparina, inhibidores de ECA) podrían producir incrementos en potasio sérico. Si se va a prescribir un fármaco que afecta los niveles de potasio, en combinación con EPRATENZ® DOX, se aconseja supervisar los niveles de potasio en plasma (ver Precauciones generales).

Datos de un ensayo clínico han mostrado que el bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) a través del uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de eventos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y función renal disminuida (incluyendo insuficiencia renal aguda), en comparación con el uso de un solo agente que actúe sobre el SRAA (véanse secciones de Contraindicaciones, Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Posibles interacciones relacionadas con hidroclorotiazida:

Uso concomitante no recomendado:

Fármacos que afectan los niveles de potasio:
El efecto de depleción de potasio de la hidroclorotiazida podría potenciarse por la coadministración de otros fármacos asociados con pérdida de potasio e hipocalemia (por ejemplo, otros diuréticos caliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados de ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda dicho uso concomitante (ver Precauciones generales).

Uso concomitante que requiere precaución:

Sales de calcio y vitamina D:
Los diuréticos tiazida podrían incrementar los niveles de calcio en suero debido a que disminuyen su excreción. Si se deben de prescribir suplementos de calcio o fármacos que afecten los niveles séricos de calcio (por ejemplo, terapia con vitamina D), se deben supervisar los niveles de calcio en suero y se debe de ajustar la dosis de calcio de manera acorde.

Colestiramina y resinas de colestipol: La absorción de hidroclorotiazida se deteriora en la presencia de resina de intercambio aniónico tal como colestiramina o colestipol. Sin embargo, la interacción podría minimizarse mediante la ingesta secuencial de hidroclorotiazida y la resina de manera que la hidroclorotiazida se toma al menos 4 horas antes o 4-6 horas después de las resinas.

Glucósidos digitálicos: La hipomagnesemia o hipocalemia inducida por tiazida podría favorecer el inicio de arritmias cardiacas inducidas por digitálicos.

Fármacos cuya acción es afectada por las alteraciones en potasio en suero: Se recomienda monitoreo periódico de potasio en suero y ECG cuando se administra EPRATENZ® DOX con fármacos cuya acción es influida por las alteraciones de potasio en suero (por ejemplo, glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular) (incluyendo algunos antiarrítmicos), siendo hipocalemia un factor predisponente a torsades de pointes (taquicardia ventricular):

• Antiarrítmicos clase la (por ejemplo, quinidina, hidroquinidina, disopiramida).

• Antiarrítmicos clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).

• Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).

• Otros (por ejemplo, bepridil, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, terfenadina, vincamina IV).

Relajantes musculoesqueléticos no depolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): El efecto de los relajantes musculoesqueléticos no despolarizantes podría potenciarse por hidroclorotiazida.

Agentes anticolinérgicos (por ejemplo, atropina, biperiden): Incremento de la biodisponibilidad de diuréticos tipo tiazida a disminuir la motilidad gastrointestinal y la tasa de vaciado estomacal.

Fármacos antidiabéticos (agentes orales e insulina): El tratamiento con una tiazida podría influenciar la tolerancia a la glucosa. Podría requerirse ajuste de dosis del fármaco antidiabético (ver Precauciones generales).

Metformina: Metformina debe de utilizarse con cuidado debido al riesgo de acidosis láctica inducida por insuficiencia renal funcional posiblemente relacionada con hidroclorotiazida.

Betabloqueadores y diazóxido: El efecto hiperglucémico de los betabloqueadores y diazóxido podría aumentarse debido a la acción de las tiazidas.

Aminas presoras (por ejemplo, noradrenalina): Podría disminuirse el efecto de las aminas presoras.

Fármacos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol): El ajuste de la dosis de los fármacos uricosúricos podría ser necesario debido a que la hidroclorotiazida podría aumentar el nivel de ácido úrico en suero. Podría ser necesario incremento de la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La coadministración de una tiazida podría incrementar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.

Amantadina: Las tiazidas podrían incrementar el riesgo de efectos adversos provocados por amantadina.

Agentes citotóxicos (por ejemplo, ciclofosfamida, metotrexato): Las tiazidas podrían reducir la excreción renal de los fármacos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresivos.

Tetraciclinas: La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas incrementa el riesgo de incremento de urea inducido por tetraciclina. Esta interacción probablemente no es aplicable a doxiciclina.

Fármacos que reducen el nivel de sodio en suero: El efecto hiponatrémico de la hidroclorotiazida podría intensificarse por la administración concomitante de fármacos tales como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se aconseja tener precaución en la administración a largo plazo de estos fármacos.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay evidencia de que EPRATENZ® DOX afecte en forma significativa los parámetros de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con antecedentes de alergias incluyendo hipersensibilidad a sustancias derivadas de sulfonamida.

Pacientes en riesgo de deterioro renal: Algunos pacientes cuya función renal es dependiente de la actividad inherente continua del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej.: pacientes con insuficiencia cardiaca severa [clasificación de la NYHA: clase IV], estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria renal de un riñón solitario), tienen riesgos de desarrollar oliguria y/o azotemia progresiva y, rara vez, insuficiencia renal aguda durante el tratamiento con un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA). Es más probable que estos acontecimientos ocurran en pacientes tratados concomitantemente con un diurético. No se tiene experiencia terapéutica adecuada con los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II, como eprosartán, para determinar si hay un riesgo similar de desarrollar compromiso de la función renal en estos pacientes susceptibles. Se deberá supervisar estrechamente la función renal porque existe un riesgo incrementado de hipotensión severa e insuficiencia renal en estos pacientes.

Bloqueo dual del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA): Hay evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren, incrementan el riesgo de hipotensión, hipercalemia y disminuyen la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Por lo tanto no se recomienda el bloqueo dual del SRAA a través del uso combinado de inhibidores de la ECA, bloqueadores del receptor de angiotensina II o aliskiren (véanse secciones de Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

Si se considera el tratamiento de bloqueo dual absolutamente necesario, esto solo deberá ocurrir bajo supervisión de un especialista y sujeto a supervisión frecuente y estrecha de la función renal, electrólitos y la presión arterial. Los inhibidores de la ECA y los bloqueadores del receptor de angiotensina II, no deberán ser utilizados concomitantemente en pacientes con nefropatía diabética.

Deterioro renal y trasplante renal: Cuando se vaya a utilizar eprosartán + hidroclorotiazida en pacientes con deterioro renal, se deberán evaluar la función renal, el potasio en suero y el ácido úrico antes de comenzar el tratamiento con eprosartán + hidroclorotiazida y a intervalos durante el tratamiento. Si se observa empeoramiento de la función renal durante el tratamiento, debe reevaluarse el tratamiento con eprosartán + hidroclorotiazida (ver sección Contraindicaciones). En pacientes con alteración de la función renal puede aparecer una azotemia asociada a la hidroclorotiazida.

No hay experiencia con EPRATENZ® DOX en pacientes con trasplantes renales.

Deterioro hepático: Cuando se utilice eprosartán en pacientes con deterioro hepático leve a moderado, se debe de tener cuidado especial debido al hecho de que existe experiencia limitada en esta población de pacientes.

La hidroclorotiazida sólo debe de utilizarse con cuidado en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada ya que podría provocar colestasis intrahepática. Las alteraciones del balance hidroelectrolítico podrían precipitar coma hepático.

Trastornos metabólicos y endocrinos: La hidroclorotiazida puede alterar la tolerancia a la glucosa, lo que puede requerir un ajuste de la dosis de la medicación antidiabética (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género). Durante el tratamiento con EPRATENZ® DOX puede manifestarse una diabetes mellitus latente.

A dosis de 12.5 mg de hidroclorotiazida de EPRATENZ® DOX, sólo se observaron efectos indeseables metabólicos y endocrinos leves (incremento en colesterol y triglicéridos en suero).

Desequilibrio electrolítico: La hidroclorotiazida puede causar un desequilibrio de líquidos o electrólitos (hipopotasemia, hiponatremia, hipercalcemia, hipomagnesemia y alcalosis hipoclorémica).

Como con cualquier paciente que recibe terapia diurética, se debe considerar la determinación periódica de los electrólitos séricos.

Los diuréticos ahorradores de potasio, los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio deben coadministrarse con precaución con EPRATENZ® DOX (ver sección Interacciones medicamentosas y de otro género).

Miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario: Hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrática, resultando en miopía aguda transitoria y glaucoma agudo de ángulo cerrado. Los síntomas consisten en la aparición aguda de disminución de la agudeza visual o dolor ocular y típicamente ocurren en cuestión de horas a semanas después de iniciado el tratamiento. El glaucoma de ángulo cerrado sin tratamiento puede llevar a la pérdida permanente de la visión. El tratamiento primario es descontinuar la administración de hidroclorotiazida tan rápidamente como sea posible. Se puede considerar el tratamiento médico o quirúrgico si la presión intraocular permanece fuera de control. Los factores de riesgo para el desarrollo de glaucoma de ángulo cerrado pueden incluir una historia de sulfonamida o alergia a la penicilina.

Hipotensión: Podría ocurrir hipotensión sintomática en pacientes con depleción severa de volumen o de sodio, por ejemplo, como un resultado de dosis altas de diuréticos, restricción de sal en dieta, diarrea o vómito. La depleción de volumen y/o sodio debe de corregirse antes del tratamiento con EPRATENZ® DOX.

Estenosis de válvula mitral y aórtica, cardiomiopatía hipertrófica obstructiva: Al igual que con otros vasodilatadores, los pacientes con estenosis de válvula mitral o aórtica o cardiomiopatía hipertrófica obstructiva deben de tratarse con cuidado.

Hiperaldosteronismo primario: Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no reaccionan suficientemente con antihipertensivos que actúan a través de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con EPRATENZ® DOX.

Enfermedad cardiaca coronaria: Existe experiencia limitada en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria.

Embarazo: Los bloqueadores de los receptores de la angiotensina II no deben iniciarse durante el embarazo. A menos que se considere esencial un tratamiento continuado con bloqueador del receptor de la angiotensina II, las pacientes que planifican quedar embarazadas deben cambiar a tratamientos antihipertensores alternativos que tengan un perfil de seguridad establecido para su uso en el embarazo. El tratamiento con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II debe interrumpirse inmediatamente si se diagnostica un embarazo y, si es adecuado, debe iniciarse una terapia alternativa (ver las secciones Contraindicaciones y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Otras advertencias y precauciones: Se ha reportado que los diuréticos de tiazida exacerban o activan lupus sistémico eritematoso.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben de tomar este medicamento.

Hidroclorotiazida podría conducir a un resultado positivo en pruebas de "doping".

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y usar máquinas, pero con base en sus propiedades farmacodinámicas, es improbable que EPRATENZ® DOX afecte esta capacidad. Al conducir vehículos o utilizar máquinas, hay que tener en cuenta que, en ocasiones, se pueden producir mareos o astenia durante el tratamiento de la hipertensión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis es de una tableta al día, que hay que tomar por la mañana.

EPRATENZ® DOX puede tomarse solo o en combinación con otros antihipertensivos (véanse las secciones de Contraindicaciones, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género y Farmacocinética y farmacodinamia).

EPRATENZ® DOX puede tomarse con o sin los alimentos.

Población geriátrica: No es preciso ajustar la dosis en los ancianos.

Población pediátrica: No está recomendado el uso de EPRATENZ® DOX en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Posología en pacientes con deterioro hepático: No es necesario ajustar la dosis de EPRATENZ® DOX en los pacientes con deterioro hepático de leve a moderado (ver sección Precauciones generales).

Posología en pacientes con deterioro renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con deterioro renal cuyo aclaramiento de creatinina sea superior a 30 ml/min (ver sección Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Existen datos limitados disponibles con respecto a sobredosis en humanos. Ha habido reportes individuales de la experiencia postcomercialización, en los que se han ingerido dosis de hasta 12,000 mg de eprosartán. Aunque la mayoría de los pacientes no reportaron síntomas, se ha de señalar sin embargo, que en un sujeto ocurrió un colapso circulatorio después de la ingesta de 12,000 mg de eprosartán. El sujeto se recuperó completamente. Para eprosartán + hidroclorotiazida, la dosis ingerida máxima fue 3600 mg de eprosartán/75 mg de hidroclorotiazida. Esto se reportó en un caso de un intento de suicidio.

La manifestación más probable de sobredosis sería hipotensión. Otros síntomas podrían ser provocados por deshidratación y depleción de electrólitos (hipocalemia, hipocloremia, hiponatremia), y muy probablemente se presenten como náusea y somnolencia.

El tratamiento debe de ser sintomático y de apoyo.

Eprosartán no es eliminado por hemodiálisis. El grado en el que hidroclorotiazida es eliminado por hemodiálisis aún no se ha establecido.

PRESENTACIONES: Caja con 14 y 28 tabletas en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. No se recomienda su uso en niños y adolescentes.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

ucfarmacovigilancia@sanfer.com.mx

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Route de Belleville, Lieu-dit Maillard, 01400

Chatillon Sur Chalaronne, Francia.

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C.P. 52000, Lerma, México, México.

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Grimann, S.A. de C.V.

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Naucalpan de Juárez, México, México.

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