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PLM-Logos
Bandera México
Marca

EPIVAL SPRINKLE

Sustancias

VALPROICO, ÁCIDO (VALPROATO)

Forma Famacéutica y Formulación

Cápsulas

Presentación

1 Frasco(s) , 60 Cápsulas , 125 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA de EPIVAL® SPRINKLE contiene:

Valproato semisódico equivalente a 125 mg
de ácido valproico

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula Sprinkle.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticonvulsivante.

Epilepsia: EPIVAL® SPRINKLE está indicado como monoterapia y terapia complementaria en el tratamiento de pacientes con crisis parciales complejas que ocurren en forma aislada o asociadas con otro tipo de crisis.

EPIVAL® SPRINKLE también está indicado en monoterapia o terapia complementaria para el tratamiento de las crisis de ausencia simple y compleja y de manera complementaria en pacientes con múltiples tipos de crisis que incluyen crisis de ausencias.

Se define ausencia simple como una muy breve pérdida del sensorio o de conciencia acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables. Ausencia compleja es el término usado cuando otros signos también están presentes.

Ver Precauciones generales para la declaración respecto a la disfunción hepática fatal.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El valproato semisódico se disocia a ion valproato en el tracto gastrointestinal. El mecanismo de acción por el cual el valproato ejerce su efecto terapéutico no ha sido del todo aclarado. Se sugiere que su actividad en epilepsia está relacionada con un aumento de los niveles cerebrales de ácido gamaaminobutírico (GABA).

Farmacocinética-absorción/biodisponibilidad: Dosis orales equivalentes de valproato semisódico y ácido valproico aportan cantidades equivalentes de ion valproato a nivel sistémico. Aunque la velocidad de absorción del ion valproato puede variar con la formulación administrada (líquido, sólido o sprinkle), con las condiciones de uso (v.gr. ayuno o posprandio), y el método de administración (ya sea que el contenido de la cápsula se rocíe sobre el alimento o se tome intacta la cápsula), estas diferencias deben ser de menor importancia clínica bajo condiciones en estado estable alcanzadas con el uso crónico en el tratamiento de epilepsia. Sin embargo, es posible que las diferencias entre los productos de valproato en Tmax y Cmax pudieran ser importantes al inicio del tratamiento. Por ejemplo, en estudios de una sola dosis, el efecto del alimento tuvo una mayor influencia en la velocidad de absorción de la tableta (incremento en Tmax de 4 a 8 horas) que sobre la absorción de las cápsulas sprinkle (incrementó en Tmax de 3.3 a 4.8 horas).

Mientras la velocidad de absorción desde el aparato G.I. y la fluctuación en las concentraciones plasmáticas de valproato varían con el régimen de dosificación y la formulación, la eficacia de valproato como un anticonvulsivo en el uso crónico es improbable que sea afectado. Con base en la experiencia, empleando dosificaciones de una vez al día a cuatro veces al día, así como en estudios en modelos de epilepsia en primates que involucró una velocidad de infusión constante, indica que la biodisponibilidad sistémica total (grado de absorción) es el principal determinante en el control de las crisis y que las diferencias en los cocientes de las concentraciones plasmáticas pico a valle entre las formulaciones de valproato son intrascendentes desde un punto de vista clínico práctico.

La coadministración de productos orales de valproato con alimento y la sustitución entre varias formulaciones de valproato semisódico y ácido valproico no debe causar problemas clínicos en el manejo de pacientes con epilepsia (ver Dosis y vía de administración). No obstante, ante cualquier cambio en dosificación, o la adición o discontinuación de medicamentos concomitantes, debe ser cuidadosamente vigilado el estado clínico y las concentraciones plasmáticas de valproato.

Farmacocinética-distribución:

Unión a proteínas: La unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente de 10% con 40 µg/mL a 18.5% con 130 µg/mL. La unión a proteínas de valproato disminuye en los ancianos, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). A la inversa, valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor de 10% de la concentración total).

Farmacocinética-metabolismo: El valproato es metabolizado casi totalmente por el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, de 30 a 50% de una dosis administrada aparece en orina como un conjugado glucurónido. La ß-oxidación mitocondrial es otra vía metabólica principal, representando normalmente más de 40% de la dosis. Por lo regular, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina mediante otros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de una dosis administrada se excreta intacta en orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, más bien aumenta en menor grado debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco libre es lineal.

Farmacocinética-eliminación: El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato total son 0.56 L/h/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente. El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato libre son 4.6 L/h/1.73 m2 y 92 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal promedio de la monoterapia con valproato varió de 9 a 16 horas después de los esquemas de dosificación oral de 250 a 1,000 mg.

Los estimados citados corresponden principalmente a pacientes que no están tomando fármacos que afectan los sistemas de enzimas hepáticas metabólicas. Por ejemplo, los pacientes que toman fármacos antiepilépticos que inducen enzimas (carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) eliminarán el valproato más rápidamente. Debido a estos cambios en la depuración de valproato, se debe intensificar el monitoreo de las concentraciones de antiepilépticos siempre que se introduzcan o retiren antiepilépticos concomitantes.

Poblaciones especiales:

Neonatos: Los niños en los primeros dos meses de vida tienen una capacidad marcadamente reducida para eliminar el valproato en comparación con niños de mayor edad y adultos. Esto es el resultado de una menor depuración (tal vez debido al retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación de valproato) así como un mayor volumen de distribución (debido en parte a la menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días varió de 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses.

Niños: Los pacientes pediátricos (es decir, entre 3 meses y 10 años) tienen depuraciones 50% más altas expresadas en peso (es decir, mL/min/kg) que los adultos. Los niños mayores de 10 años tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos.

Ancianos: Se ha demostrado que la capacidad de los pacientes ancianos (rango de edad: 68 a 89 años) para eliminar el valproato es reducida en comparación con la observada en adultos jóvenes (rango de edad: 22 a 26). La depuración intrínseca disminuye 39%; la fracción libre de valproato aumenta en 44%. Por consiguiente, en los ancianos se debe reducir la dosis inicial (ver Dosis y vía de administración).

Sexo: No hay diferencias en el área de superficie corporal entre los varones y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h por 1.73 m2, respectivamente).

Origen étnico: No se han estudiado los efectos del origen étnico en la cinética de valproato.

Enfermedad hepática: Ver Contraindicaciones y Precauciones generales-Hepatotoxicidad.

La enfermedad hepática deteriora la capacidad de eliminar el valproato. En un estudio, la depuración de valproato libre disminuyó en 50% en siete pacientes con cirrosis y en 16% en cuatro pacientes con hepatitis aguda, en comparación con seis personas sanas. En ese estudio, la vida media de valproato aumentó de 12 a 18 horas. La enfermedad hepática también se relaciona con concentraciones más bajas de albúmina y fracciones libres más grandes de valproato (aumentó de 2 a 2.6 veces). En consecuencia, el monitoreo de las concentraciones totales puede ser engañoso ya que las concentraciones libres pueden ser sustancialmente elevadas en pacientes con enfermedad hepática mientras que las concentraciones totales pueden parecer normales.

Enfermedad renal: Se reportó una ligera reducción (27%) en la depuración de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 10 mL/min). Sin embargo, la hemodiálisis normalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor de 20%. Por consiguiente, no parece necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes la unión a proteínas disminuye sustancialmente; por consiguiente, el monitoreo de concentraciones totales puede ser engañoso.

Niveles plasmáticos y efecto clínico: La relación entre la concentración plasmática y respuesta clínica no está bien documentada. Un factor que contribuye es la concentración no lineal dependiente de la unión a proteínas de valproato que afecta la depuración del fármaco. Por consiguiente, el monitoreo de valproato sérico total no puede proporcionar un índice confiable de las especies bioactivas de valproato.

Por ejemplo, debido a que la unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración, la fracción libre aumenta de aproximadamente 10% con 40 µg/mL a 18.5% con 130 µg/mL. En pacientes geriátricos, con hiperlipidemias o con enfermedades hepáticas y renales, se presentan fracciones libres más altas que lo esperado.

Epilepsia: El rango terapéutico en epilepsia comúnmente se considera que es 50 a 100 µg/mL de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas.

CONTRAINDICACIONES: El valproato semisódico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa (ver Precauciones generales-Hepatotoxicidad).

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes que tienen trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la polimerasa g del DNA mitocondrial (POLG; v.gr. síndrome de Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de dos años en quienes se sospecha tener un trastorno relacionado con POLG (ver Precauciones generales-Hepatotoxicidad).

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento (ver Reacción de hipersensibilidad en múltiples órganos).

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea (ver Precauciones generales-Trastorno del ciclo de la urea).

El valproato semisódico está contraindicado en la profilaxis de migraña en mujeres embarazadas.

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con porfiria.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Clasificación “O” de la FDA:

Embarazo: Ver Contraindicaciones y Precauciones generales-Uso en embarazo y mujeres con potencial de embarazo.

Riesgos asociados con ácido valproico:

En humanos: De acuerdo con los reportes publicados y sin publicar, el ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo, espina bífida) en hijos de mujeres que reciben ácido valproico durante el embarazo. Hay datos que sugieren un aumento en la incidencia de malformaciones congénitas asociado con el uso de ácido valproico durante el embarazo cuando se comparó con otros fármacos antiepilépticos. Por consiguiente, el ácido valproico debe considerarse para mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido exhaustivamente los riesgos con el paciente y de haberlos valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento, así mismo haber dado a la mujer consejería sobre métodos anticonceptivos.

Hay múltiples reportes en las publicaciones clínicas que indican que el uso de fármacos antiepilépticos durante el embarazo aumenta la incidencia de defectos de nacimiento. Por lo tanto, los fármacos antiepilépticos sólo deben administrarse a mujeres fértiles si han demostrado ser esenciales en el manejo de su enfermedad.

Los datos que se describen a continuación se obtuvieron casi exclusivamente de mujeres que recibieron valproato para tratar la epilepsia. La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres que reciben valproato durante el primer trimestre del embarazo. El centro para el control de enfermedades (CDC, por sus siglas en inglés) de Estados Unidos estimó que las mujeres expuestas al ácido valproico tienen un riesgo de 1 a 2% de tener hijos con espina bífida.

Se han reportado otras anomalías congénitas (por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares, hipospadias y anomalías que abarcan diferentes sistemas corporales) compatibles e incompatibles con la vida.

Datos de un estudio de meta-análisis (incluyendo registros y estudios de cohorte) han mostrado una mayor incidencia de malformaciones congénitas en niños nacidos de mujeres epilépticas expuestas a monoterapia con valproato durante el embarazo. La información disponible indica que este efecto es dosis-dependiente.

El valproato puede reducir las calificaciones del IQ después de la exposición in utero. Estudios epidemiológicos han indicado que los niños expuestos a valproato in utero tienen calificaciones menores en pruebas cognitivas que los niños expuestos in utero a otro antiepiléptico u otro fármaco no antiepiléptico. El más grande de estos estudios es un estudio prospectivo llevado a cabo en Estados Unidos y el Reino Unido que encontró que la exposición fetal a valproato tiene una asociación dosis-dependiente con habilidades cognitivas reducidas en un rango de dominios a los 6 años de edad, comparado con otros fármacos antiepilépticos en monoterapia.

Existen reportes de retraso del desarrollo, autismo y/o trastorno del espectro de autismo en hijos de mujeres expuestas al ácido valpróico durante el embarazo.

La exposición in utero a productos de valproato se ha asociado con atrofia cerebral con grados variables de compromiso neurológico, incluyendo retraso en el desarrollo y daño psicomotor (ver Precauciones generales).

Riesgos en el neonato: Mujeres embarazadas que toman valproato pueden desarrollar alteraciones de la coagulación, incluyendo trombocitopenia, hipofibrinogenemia, y/o disminución en otros factores de coagulación, que pueden resultar en complicaciones hemorrágicas en el neonato, incluyendo la muerte (ver Precauciones generales-Trombocitopenia).

Si se usa valproato durante el embarazo, se deben monitorear cuidadosamente los parámetros de coagulación.

Se reportó insuficiencia hepática que causó la muerte de un recién nacido y de un lactante después del uso de valproato durante el embarazo.

Se han recibido reportes de hipoglucemia en neonatos cuyas madres tomaron valproato durante el embarazo.

Se han reportado casos de hipotiroidismo en neonatos cuyas madres han tomado valproato durante el embarazo.

Puede presentarse síndrome de abstinencia (como en particular, agitación, irritabilidad, hiperexcitabilidad, temblores, hipercinesia, trastornos de tonicidad, tremor, convulsiones y trastornos en la alimentación) en neonatos cuyas madres tomaron valproato durante el último trimestre del embarazo.

Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos usando los procedimientos actuales deben considerarse una parte de la rutina prenatal y en mujeres en edad fértil que reciben valproato.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representan cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo.

En animales: Los estudios en animales han demostrado teratogenia inducida por valproato. En ratones, ratas, conejos y monos se ha observado aumento en la frecuencia de malformaciones, retraso del crecimiento intrauterino y muerte después de la exposición prenatal al valproato.

Las malformaciones del sistema esquelético son las anomalías estructurales más comunes producidas en animales de experimentación, pero se han observado defectos de cierre del tubo neural en ratones expuestos a concentraciones plasmáticas maternas a valproato que exceden 230 µg/mL (2.3 veces el límite superior normal del rango terapéutico en humanos para epilepsia) durante los periodos sensibles del desarrollo embrionario. La administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día o mayor (50% de la dosis diaria máxima en humanos o mayor en mg/m2) a ratas preñadas durante la organogénesis produjo malformaciones (esqueléticas, cardiacas y urogenitales) y retraso del crecimiento en las crías. Estas dosis produjeron niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 340 µg/mL o mayores (3.4 veces o más el límite superior del rango terapéutico en humanos). Se han reportado deficiencias conductuales en crías de ratas a las que se administró una dosis de 200 mg/kg/día durante la mayor parte del embarazo. Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) produjo malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis. Se observaron malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento y muerte en monos rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la organogénesis. Esta dosis produjo niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 280 µg/mL (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos).

Lactancia: El valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna son 1 a 10% de las concentraciones séricas. Se desconoce el efecto que esto tendría en un lactante alimentado con leche materna. Se debe considerar suspender la lactancia materna cuando se administra valproato semisódico a mujeres en etapa de lactancia (ver Precauciones generales).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Epilepsia:

Crisis convulsivas parciales complejas (CPC): Con base en un estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis parciales complejas, valproato semisódico generalmente fue bien tolerado con la mayoría de los eventos adversos clasificados como de severidad leve a moderada. La intolerancia fue el motivo principal de suspensión en los pacientes tratados con valproato semisódico (6%), en comparación con 1% de los pacientes tratados con placebo.

La tabla 1 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ³ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo placebo, en el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario de crisis convulsivas parciales complejas. Debido a que los pacientes también fueron tratados con otros fármacos antiepilépticos, en la mayoría de los casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse al valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 1. Eventos adversos reportados por ³ 5% de los pacientes tratados con valproato semisódico durante el estudio controlado con placebo de tratamiento complementario para crisis convulsivas parciales complejas

Sistema o aparato/
evento adverso

DVP (%)
(n = 77)

Placebo (%)
(n = 70)

Organismo en general

Cefalea

31

21

Astenia

27

7

Fiebre

6

4

Aparato digestivo

Náuseas

48

14

Vómito

27

7

Dolor abdominal

23

6

Diarrea

13

6

Anorexia

12

0

Dispepsia

8

4

Estreñimiento

5

1

Sistema nervioso

Somnolencia

27

11

Temblor

25

6

Mareo

25

13

Diplopía

16

9

Ambliopía/visión borrosa

12

9

Ataxia

8

1

Nistagmo

8

1

Inestabilidad emocional

6

4

Pensamiento anormal

6

0

Amnesia

5

1

Aparato respiratorio

Síndrome de influenza

12

9

Infecciones

12

6

Bronquitis

5

1

Rinitis

5

4

Otro

Alopecia

6

1

Pérdida de peso

6

0

La tabla 2 enumera los eventos adversos derivados del tratamiento reportados por ³ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta de valproato semisódico y para los cuales la incidencia fue mayor que en el grupo de dosis baja, en un estudio controlado de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas. Debido a que durante la primera parte del estudio se estaba ajustando otro fármaco antiepiléptico para suspenderlo, en muchos casos no es posible determinar si los siguientes eventos adversos pueden atribuirse a valproato semisódico solo o a la combinación de valproato semisódico y otros fármacos antiepilépticos.

Tabla 2. Eventos adversos reportados por ³ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta en el estudio de monoterapia con valproato semisódico para crisis parciales complejas1

Sistema o aparato/
evento adverso

Dosis alta (%)
(n = 131)

Dosis baja (%)
(n = 134)

Organismo en general

Astenia

21

10

Aparato digestivo

Náuseas

34

26

Diarrea

23

19

Vómito

23

15

Dolor abdominal

12

9

Anorexia

11

4

Dispepsia

11

10

Sangre/sistema linfático

Trombocitopenia

24

1

Equimosis

5

4

Metabólico/alimenticio

Aumento de peso

9

4

Edema periférico

8

3

Sistema nervioso

Temblor

57

19

Somnolencia

30

18

Mareo

18

13

Insomnio

15

9

Nerviosismo

11

7

Amnesia

7

4

Nistagmo

7

1

Depresión

5

4

Aparato respiratorio

Infecciones

20

13

Faringitis

8

2

Disnea

5

1

Piel y anexos

Alopecia

24

13

Sentidos especiales

Ambliopía/visión borrosa

8

4

Acúfenos

7

1

1 Cefalea fue el único evento adverso que se presentó en ³ 5% de los pacientes en el grupo de dosis alta y con una incidencia igual o mayor en el grupo de dosis baja.

Los siguientes eventos adversos fueron reportados por más de 1% pero menos de 5% de los 358 pacientes tratados con valproato semisódico en los estudios controlados de crisis convulsivas parciales complejas:

Organismo en general: Dorsalgia, dolor precordial, malestar.

Aparato cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitación.

Aparato digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructo, pancreatitis, absceso periodontal.

Sangre y sistema linfático: Petequias.

Trastornos metabólicos y alimenticios: ALT elevada, AST elevada.

Sistema musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en piernas, miastenia.

Sistema nervioso: Ansiedad confusión, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.

Aparato respiratorio: Sinusitis, aumento de tos, neumonía, epistaxis.

Piel y anexos: Erupción cutánea, prurito, piel seca.

Sentidos especiales: Disgeusia, visión anormal, sordera, otitis media.

Aparato urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.

Otras poblaciones de pacientes: A continuación se enumeran por sistema y aparato del organismo los eventos adversos que se han reportado con todas las formas farmacéuticas de valproato de estudios de epilepsia, reportes espontáneos y otras fuentes.

Gastrointestinales: Los efectos reportados más comúnmente en el inicio del tratamiento son náusea, vómito e indigestión. Estos efectos generalmente son transitorios y rara vez es necesario suspender el tratamiento. Se han reportado diarrea, cólicos y estreñimiento y alteraciones gingivales (principalmente hiperplasia gingival). También se ha reportado anorexia con cierta pérdida de peso y aumento de apetito con aumento de peso. La administración de valproato semisódico con cubierta entérica puede resultar en la reducción de efectos secundarios gastrointestinales en algunos pacientes.

Efectos en el SNC: Se han observado efectos sedantes en pacientes que reciben valproato solo pero se presentan con más frecuencia en pacientes que reciben tratamiento combinado. La sedación por lo regular disminuye al reducir el otro medicamento antiepiléptico. Se reportaron temblor (puede relacionarse con la dosis), alucinaciones, ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, asterixis, “manchas delante de los ojos”, disartria, mareo, confusión, hipoestesia, vértigo, falta de coordinación, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo y parkinsonismo con el uso de valproato. Se han presentado casos contados de coma en pacientes que reciben valproato solo o en combinación con fenobarbital. En contados casos se ha desarrollado encefalopatía con o sin fiebre poco después de la introducción de monoterapia con valproato sin evidencia de disfunción hepática o niveles plasmáticos de valproato inadecuadamente altos. A pesar de que se ha definido una recuperación después de retirar el fármaco, han habido muertes entre los pacientes con encefalopatía hiperamonémica, en particular en pacientes con trastornos subyacentes del ciclo de la urea (ver Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones generales-Hiperamonemia-Topiramato).

Ha habido reportes poscomercialización de atrofia cerebral y del cerebelo reversible e irreversible asociada temporalmente con el uso de productos de valproato. En algunos casos, los pacientes tuvieron secuelas permanentes. También ha habido reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retraso en el desarrollo y deterioro psicomotor en niños que estuvieron expuestos in utero a productos de valproato (ver Precauciones generales-Atrofia cerebral y Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Dermatológicos: Pérdida de cabello transitoria, trastornos del cabello (tales como textura anormal, cambios en la coloración, crecimiento anormal), erupción cutánea, fotosensibilidad, prurito generalizado, eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson. Se han reportado contados casos de necrólisis epidérmica tóxica incluyendo un caso mortal en un lactante de seis meses de edad que tomaba valproato y otros medicamentos concomitantes. Se reportó otro caso más de necrólisis epidérmica tóxica que causó la muerte a un paciente de 35 años con SIDA que tomaba diversos medicamentos concomitantes y con antecedentes de múltiples reacciones cutáneas a fármacos. Se han reportado reacciones cutáneas serias con la administración concomitante de lamotrigina y valproato (ver Interacciones medicamentosas y de otro género-Lamotrigina).

Psiquiátricos: Alteración emocional, depresión, psicosis, agresión, hiperactividad psicomotora, hostilidad, agitación, trastorno en la atención, conducta anormal, trastorno de aprendizaje y deterioro de la conducta.

Musculoesqueléticos:

Debilidad: Se han recibido reportes de disminución de masa ósea, derivando posiblemente en osteoporosis y osteopenia, durante el tratamiento a largo plazo con medicamentos anticonvulsivos, incluyendo valproato. Algunos estudios indican que el calcio y vitamina D complementarios pueden ser benéficos para los pacientes que están en tratamiento crónico con valproato.

Hematológicos: Trombocitopenia e inhibición de la fase secundaria de la agregación plaquetaria pueden reflejarse en alteración del tiempo de sangrado, petequias, contusiones, formación de hematomas, epistaxis y hemorragia (ver Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género-Warfarina).

Linfocitosis relativa, macrocitosis, hipofibrinogenemia, leucopenia, eosinofilia, anemia incluyendo macrocítica con o sin deficiencia de folato, inhibición de médula ósea, pancitopenia, anemia aplásica, agranulocitosis y porfiria aguda intermitente.

Hepáticos: Las elevaciones menores de las transaminasas (por ejemplo, AST y ALT) y LDH son poco frecuentes y al parecer se relacionan con la dosis. Ocasionalmente, los resultados de pruebas de laboratorio incluyen aumentos de bilirrubina y cambios anormales en otras pruebas de función hepática. Estos resultados pueden reflejar una hepatotoxicidad potencialmente seria (ver Precauciones generales-Hepatotoxicidad).

Endocrinos: Menstruaciones irregulares, amenorrea secundaria, aumento de mamas, galactorrea e hinchazón de las glándulas parótidas.

Hiperandrogenismo (hirsutismo, virilismo, acné, alopecia con patrón masculino, y/o incremento andrógeno).

Pruebas de función tiroidea anormales incluyendo hipotiroidismo (ver Precauciones generales). Existen reportes espontáneos poco frecuentes de enfermedad ovárica poliquística. No se ha establecido una relación de causa y efecto.

Pancreáticos: Pancreatitis aguda incluyendo muertes (ver Precauciones generales-Pancreatitis).

Metabólicos: Hiperamonemia (ver Precauciones generales), hiponatremia y secreción inadecuada de la hormona antidiurética (ADH).

Existen reportes poco comunes de síndrome de Fanconi principalmente en niños.

Se han reportado disminuciones en las concentraciones de carnitina aunque la relevancia clínica no se conoce.

Se ha presentado hiperglicinemia (concentración elevada de glicina en plasma) y se relacionó con la muerte de un paciente con hiperglicinemia no cetósica preexistente.

Genitourinarios: Enuresis, insuficiencia renal, nefritis túbulointersticial e infección de vías urinarias.

Sentidos especiales: Se ha reportado pérdida de la audición, ya sea reversible o irreversible; sin embargo, no se ha establecido una relación de causa y efecto. También se ha reportado dolor de oído.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): Síndrome mielodisplásico.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Derrame pleural.

Otros: Reacción alérgica, anafilaxia, edema de extremidades, lupus eritematoso, rabdomiólisis, deficiencia de biotina/deficiencia de biotinidasa, dolor óseo, aumento de tos, neumonía, otitis media, bradicardia, vasculitis cutánea, fiebre e hipotermia.

Manía: Aunque el valproato semisódico en cápsulas Sprinkle no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos controlados con placebo.

Organismo en general: Dolor en cuello, rigidez de nuca, escalofríos.

Sistema cardiovascular: Hipotensión, hipotensión postural, vasodilatación.

Sistema digestivo: Incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis.

Sistema músculoesquelético: Artrosis.

Sistema nervioso: Agitación, reacción catatónica, hipocinesia, hiperreflexia, discinesia tardía, vértigo.

Piel y anexos: Furunculosis, rash maculopapular, seborrea.

Sentidos especiales: Conjuntivitis, ojos secos, dolor ocular.

Sistema urogenital: Disuria.

Migraña: Aunque el valproato semisódico en cápsulas Sprinkle no ha sido evaluado en eficacia y seguridad en el tratamiento de profilaxis de migraña, los siguientes eventos adversos fueron reportados en 1% o más de los pacientes en dos estudios clínicos con valproato semisódico tabletas, controlados con placebo.

Organismo en general: Edema facial.

Sistema digestivo: Boca seca, estomatitis.

Sistema urogenital: Cistitis, metrorragia, hemorragia vaginal.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Se administró ácido valproico por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante dos años. En ambas especies se observó una variedad de neoplasias. Los principales hallazgos fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratas macho que recibían dosis altas de ácido valproico y una tendencia relacionada con la dosis estadísticamente significativa a adenomas pulmonares benignos en ratones que recibían ácido valproico. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos en los humanos.

Mutagénesis: El valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas. En un estudio de niños epilépticos que tomaban valproato, se reportó aumento en la frecuencia de intercambio entre cromátidas hermanas (SCE), pero esta asociación no se observó en otro estudio realizado en adultos. Hay cierta evidencia de que el aumento en las frecuencias de SCE se relaciona con la epilepsia. Se desconoce la significancia biológica de un aumento en la frecuencia de SCE.

Alteraciones de la fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos demostraron una reducción en la espermatogenia y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más altas en ratas (aproximadamente equivalente o superior a la dosis diaria máxima humana en mg/m2) y 150 mg/kg/día o superior en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos o superior en mg/m2). Los estudios de fertilidad del segmento I realizados en ratas demostraron que las dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante 60 días no tienen efectos en la fertilidad. Se desconoce el efecto del valproato en el desarrollo testicular y en la producción de esperma y la fertilidad en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos en la depuración del valproato debidos a fármacos coadministrados: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucuronosiltransferasa (tales como ritonavir), pueden aumentar la depuración de valproato. Por ejemplo, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital (o primidona) pueden aumentar al doble la depuración de valproato. Por consiguiente, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.

Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucoronidación y beta oxidación.

Debido a estos cambios en la depuración de valproato, el monitoreo de las concentraciones de valproato y los fármacos concomitantes se debe aumentar siempre que se introduzcan o retiren fármacos inductores de enzimas.

La siguiente lista de sustancias proporciona información sobre la potencial influencia de éstas en la farmacocinética de valproato. La lista no es exhaustiva ni lo podría ser, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.

Medicamentos en los que se han observado interacciones importantes potenciales:

Ácido acetilsalicílico: Un estudio que incluyó la administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato a pacientes pediátricos (n = 6) reveló una disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo de valproato. La fracción libre de valproato aumentó cuatro veces en presencia de ácido acetilsalicílico en comparación con valproato solo. La vía de ß-oxidación que consiste en 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico, y 3-ceto ácido disminuyó de 25% de metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de ácido acetilsalicílico. Se debe tener precaución si se debe administrar valproato y ácido acetilsalicílico concomitantemente.

Antibióticos carbapenémicos: Se reportó una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que recibieron antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas. No se comprende bien el mecanismo de esta interacción. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (ver Precauciones generales).

Felbamato: Un estudio que incluyó la administración concomitante de 1,200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia (n = 10) reveló un aumento en las concentraciones máximas plasmáticas promedio en 35% (de 86 a 115 µg/mL) en comparación con valproato solo. El incremento de la dosis de felbamato a 2,400 mg/día aumentó las concentraciones máximas plasmáticas promedio a 133 µg/mL (otro aumento de 16%). Al iniciar el tratamiento con felbamato puede ser necesario disminuir la dosis de valproato.

Rifampicina: Un estudio que incluyó la administración de una dosis única de valproato (7 mg/kg) 36 horas después de cinco noches de dosificación diaria con rifampicina (600 mg) reveló un aumento de 40% en la depuración oral de valproato. Puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina.

Fármacos en los que no se han observado interacciones ni probables interacciones clínicamente significativas:

Antiácidos: Un estudio que incluyó la administración concomitante de valproato 500 mg con antiácidos comúnmente administrados (a base de sales de aluminio, entre otras) no reveló ningún efecto en el grado de absorción de valproato.

Clorpromazina: Un estudio que incluyó la administración de 100 a 300 mg/día de clorpromazina a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg b.i.d.) reveló un aumento de 15% en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.

Haloperidol: Un estudio que incluyó la administración de 6 a 10 mg/día de haloperidol a pacientes esquizofrénicos que ya recibían valproato (200 mg b.i.d.) no reveló cambios significativos en los niveles mínimos plasmáticos de valproato.

Cimetidina y ranitidina: Cimetidina y ranitidina no afectan la depuración de valproato.

Efectos de valproato en otros fármacos: Se encontró que el valproato es un inhibidor débil de algunas isoenzimas P450, epóxido hidrasa y glucuroniltransferasas.

La siguiente lista de sustancias proporciona información sobre el potencial de una influencia de la coadministración del valproato en la farmacocinética y farmacodinamia de diversos medicamentos comúnmente prescritos. La lista no es exhaustiva, ya que continuamente se reportan nuevas interacciones.

Fármacos en los que se han observado interacciones potencialmente importantes con valproato:

Amitriptilina/nortriptilina: La administración de una dosis oral única de 50 mg de amitriptilina a 15 voluntarios normales (diez varones y cinco mujeres) que recibieron valproato (500 mg b.i.d.) produjo una disminución de 21% en la depuración plasmática de amitriptilina y una disminución de 34% en la depuración neta de nortriptilina. Se han recibido contados reportes posteriores a la comercialización de que el uso concurrente de valproato y amitriptilina aumenta el nivel de amitriptilina. El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad. Se debe considerar el monitoreo de los niveles de amitriptilina de pacientes que toman valproato concomitantemente con amitriptilina.

Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia del valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyeron 17% mientras que el de carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E) aumentó en 45% al coadministrar valproato y CBZ a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia.

Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración concomitante de valproato (1,500 mg al día) aumentó la fracción libre de diazepam (10 mg) en 90% en voluntarios sanos (n = 6). La depuración plasmática y volumen de distribución de diazepam libre disminuyeron en
25 y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permaneció sin cambios al agregar valproato.

Etosuximida: Valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1,600 mg/día) a voluntarios sanos (n = 6) se acompañó por un aumento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una disminución de 15% en su depuración total en comparación con etosuximida sola. Se debe monitorear a los pacientes que reciben valproato y etosuximida, especialmente junto con otros anticonvulsivos, para detectar alteraciones en las concentraciones séricas de ambos fármacos.

Lamotrigina: En un estudio de estado estable que incluyó diez voluntarios sanos, la vida media de eliminación de lamotrigina aumentó de 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (aumento de 165%). La dosis de lamotrigina debe disminuirse cuando se administra con valproato. Se han reportado reacciones serias de la piel (como síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica) con la administración concomitante de lamotrigina y valproato. Ver el instructivo del envase de lamotrigina para consultar los detalles de la dosis de lamotrigina con la administración concomitante de valproato.

Fenobarbital: Se encontró que el valproato inhibe el metabolismo del fenobarbital. La administración concomitante de valproato (250 mg b.i.d. durante 14 días) y fenobarbital a personas sanas (n = 6) produjo un aumento de 50% en la vida media y una disminución de 30% en la depuración plasmática de fenobarbital (dosis única de 60 mg). La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumentó en 50% en presencia de valproato.

Hay evidencia de depresión del SNC severa, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbitúrico o valproato. Se debe hacer un monitoreo estrecho de todos los pacientes que reciben tratamiento concomitante con un barbitúrico para detectar toxicidad neurológica. Se deben obtener las concentraciones séricas del barbitúrico de ser posible, y disminuir la dosis del barbitúrico, si es adecuado.

Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y por lo tanto, también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión a la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg t.i.d.) con fenitoína (250 mg) en voluntarios normales (n = 7) se asoció con un aumento de 60% en la fracción libre de fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumentaron 30% en presencia del valproato.

En pacientes con epilepsia, se han reportado casos de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica.

Tolbutamida: De experimentos in vitro, la fracción libre de tolbutamida aumentó de 20 a 50% cuando se agregó a muestras plasmáticas tomadas de pacientes tratados con valproato. No se conoce la relevancia clínica de este desplazamiento.

Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía (ver Contraindicaciones y Precauciones generales-Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones generales-Hiperamonemia e Hiperamonemia y Encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato).

La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos. Se deben determinar los niveles sanguíneos de amoniaco en pacientes con reporte de inicio de hipotermia (ver Precauciones generales-Hipotermia e Hiperamonemia).

Warfarina: En un estudio in vitro, valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en 32.6%. La relevancia terapéutica de esto se desconoce. Sin embargo, las pruebas de coagulación se debe monitorear si el tratamiento con valproato semisódico se inicia en pacientes que toman anticoagulantes.

Zidovudina: En seis pacientes que resultaron seropositivos al VIH, la depuración de zidovudina (100 mg cada ocho horas) disminuyó en 38% después de la administración de valproato (250 o 500 mg cada ocho horas); la vida media de la zidovudina no fue afectada.

Quetiapina: La coadministración de valproato y quetiapina puede incrementar el riesgo de neutropenia/leucocitopenia.

Fármacos con los que no se han observado interacciones o probables interacciones clínicamente insignificantes:

Paracetamol: El valproato no tuvo efectos en ninguno de los parámetros farmacocinéticos de paracetamol cuando se administró concomitantemente a tres pacientes epilépticos.

Clozapina: En pacientes psicóticos (n = 11) no se observaron interacciones al administrar valproato concomitantemente con clozapina.

Litio: La administración concomitante de valproato (500 mg b.i.d.) y carbonato de litio (300 mg t.i.d.) a voluntarios varones normales (n = 16) no tuvo efectos en la cinética en estado estable de litio.

Lorazepam: La administración concomitante de valproato (500 mg b.i.d.) y lorazepam (1 mg b.i.d.) en voluntarios varones normales (n = 9) se acompañó de una disminución de 17% en la depuración plasmática de lorazepam.

Olanzapina: La administración de una dosis de olanzapina a 10 voluntarios sanos con Epival® ER (1,000 mg q.d.) no tuvo efecto sobre la vida media y Cmax de olanzapina. Sin embargo, el área bajo la curva de olanzapina fue 35% menor en presencia de Epival® ER. Se desconoce el significado clínico de estas observaciones.

Esteroides anticonceptivos orales: La administración de una dosis única de etinilestradiol (50 µg)/levonorgestrel (250 µg) a seis mujeres en tratamiento con valproato (200 mg b.i.d.) durante dos meses no reveló ninguna interacción farmacocinética.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El valproato se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito que puede llevar a una falsa interpretación de la prueba de cetonas en orina.

Existen reportes de pruebas con alteración de la función tiroidea asociadas con valproato. La significancia clínica de esta evidencia se desconoce.

Hay estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación del VIH y CMV en ciertas condiciones experimentales. La consecuencia clínica, si la hay, se desconoce. Además, la relevancia de estos hallazgos in vitro es incierta para los pacientes que reciben tratamiento antirretroviral de gran actividad. Sin embargo, estos datos se deben tener presentes al interpretar los resultados del monitoreo habitual de la viremia en pacientes infectados por el VIH que reciben valproato o al dar seguimiento clínico a los pacientes infectados por el CMV.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad: Se han presentado alteraciones de la función hepática, incluyendo insuficiencia con resultados fatales en algunos pacientes que recibieron ácido valproico. Estos incidentes generalmente han ocurrido durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas inespecíficos como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Se debe monitorear de cerca a los pacientes para detectar la presencia de estos síntomas. Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses. Sin embargo, los médicos no deben confiar totalmente en la química sanguínea ya que estas pruebas no son anormales en todos los casos, pero también deben considerar los resultados de la historia clínica cuidadosa y exploración física.

Se debe tener precaución al administrar productos con valproato semisódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, los niños, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental, y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular. La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados. En este grupo de pacientes, el valproato semisódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores.

El medicamento se debe suspender de inmediato ante la presencia de disfunción hepática significativa. En algunos casos, la disfunción hepática ha progresado a pesar de suspender el producto (ver Contraindicaciones).

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes que tienen trastornos mitocondriales causados por mutaciones en la polimerasa g del DNA mitocondrial (POLG; v.gr. síndrome de Alpers o Alpers-Huttenlocher) y en niños menores de dos años en quienes se sospecha tener un trastorno relacionado con POLG.

Se ha reportado insuficiencia hepática aguda inducida por valproato y muertes relacionadas con el hígado en pacientes con síndromes neurometabólicos hereditarios causados por mutaciones en el gen de la polimerasa g del DNA mitocondrial (POLG) (v.gr. síndrome de Alpers-Huttenlocher) a una tasa más alta que aquellos sin estos síndromes.

Los trastornos relacionados con POLG se deben sospechar en pacientes con historia familiar o síntomas sugestivos de un trastorno relacionado con POLG, incluyendo pero no limitado a encefalopatía de origen desconocido, epilepsia refractaria (focal, mioclónica), estado epiléptico, retraso en el desarrollo, regresión psicomotora, neuropatía sensoriomotora, miopatía por ataxia cerebelar, oftalmoplejía, o migraña complicada con aura occipital. Pruebas de mutación POLG se deben realizar de acuerdo a la práctica clínica actual para la evaluación diagnóstica de tales trastornos.

En pacientes mayores de dos años en quienes se sospecha clínicamente de una enfermedad mitocondrial hereditaria, se debe usar valproato de sodio solamente cuando otros anticonvulsivantes han fracasado. Este grupo de pacientes debe ser estrechamente vigilado durante el tratamiento con valproato de sodio para detectar el desarrollo de daño hepático agudo con evaluaciones clínicas regulares y pruebas de función hepática.

Pancreatitis: Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Algunos casos se han presentado brevemente después del uso inicial así como después de varios años de uso. La tasa basada en los casos reportados excede la esperada en la población general y ha habido casos en los que la pancreatitis reincidió después de reanudar el tratamiento con valproato. En estudios clínicos, hubo dos casos de pancreatitis sin etiología alternativa en 2,416 pacientes, representando una experiencia de 1,044 años-paciente. Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren evaluación médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato normalmente debe suspenderse. Se debe iniciar un tratamiento alternativo para el padecimiento causante según esté indicado clínicamente.

Trastornos del ciclo de la urea (TCU): Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, un grupo de alteraciones genéticas poco comunes, en particular deficiencia de ornitina transcarbamilasa. En los siguientes pacientes debe considerarse la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato: 1) pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas de amoniaco o glutamina; 2) pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica extrema, ataxia, BUN bajo, intolerancia a proteínas; 3) pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones); 4) pacientes con signos o síntomas de TCU. Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato (incluyendo la suspensión de valproato) y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea (ver Contraindicaciones y Precauciones generales-Hiperamonemia y encefalopatía asociada con el uso de topiramato).

Comportamiento e ideas de suicidio: Se reportó un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con fármacos antiepilépticos se observó desde tan solo una semana después de haber iniciado el tratamiento con FAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado. El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento de suicidio fue más alto en los estudios clínicos de epilepsia que en los estudios clínicos de padecimientos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas.
Se debe monitorear a los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, comportamiento o ideas de suicidio y/o cambios inusuales del estado de ánimo o comportamiento.

Cuando se prescribe valproato semisódico o algún otro FAE se debe valorar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos de suicidio. En caso de presentarse pensamientos y comportamientos de suicidio durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está tratando. Se debe informar a los pacientes, sus cuidadores y familias que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio y se les debe advertir de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos y comportamientos de suicidio o pensamientos de daño autoprovocado. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente a los proveedores de salud.

Interacciones con antibióticos carbapenémicos: Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, produciendo pérdida del control de crisis convulsivas. Las concentraciones séricas de ácido valproico deben monitorearse frecuentemente después de iniciar el tratamiento con carbapenem. Si las concentraciones séricas de ácido valproico disminuyen significativamente o si el control de crisis convulsivas se deteriora, debe considerarse un tratamiento antibacteriano o anticonvulsivo alternativo (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Somnolencia en los ancianos: En un estudio doble ciego, multicéntrico de valproato en pacientes de edad avanzada con demencia (la edad promedio era 83 años), las dosis se aumentaron 125 mg/día hasta una dosis de 20 mg/kg/día. Una proporción significativamente más alta de pacientes tratados con valproato tuvieron somnolencia en comparación con los tratados con placebo, y aunque no fue estadísticamente significativa, hubo una proporción más alta de pacientes con deshidratación. También hubo una tasa de suspensión por somnolencia significativamente más alta que con placebo. Algunos pacientes con somnolencia (aproximadamente la mitad), presentaron disminución en la ingesta de alimentos y pérdida de peso. En los pacientes que experimentaron estos eventos hubo una tendencia a tener una concentración basal de albúmina más baja, depuración de valproato más baja y BUN más alto. En pacientes de edad avanzada, la dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de la ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato (ver Dosis y vía de administración).

Trombocitopenia: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes con epilepsia, 34/126 pacientes (27%) que recibían aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron por lo menos un valor de plaquetas £ 75 x 109/L. A aproximadamente la mitad de estos pacientes se les suspendió el tratamiento y el número de plaquetas regresó a un nivel normal. En los pacientes restantes, el número de plaquetas se normalizó con tratamiento continuo. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ³ 110 µg/mL (mujeres) o ³ 135 µg/mL (varones). Se debe valorar el beneficio terapéutico que puede acompañar a las dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Mujeres con potencial de embarazo: Debido al riesgo para el feto de malformaciones congénitas mayores (incluyendo defectos del tubo neural) el ácido valproico debe ser considerado solamente después de que los riesgos han sido discutidos con la paciente y ponderados los beneficios potenciales del tratamiento (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Esto es especialmente importante cuando el uso de valproato es considerado para una condición generalmente no asociada con un daño permanente o muerte (v.gr. migraña).

Las mujeres con potencial de embarazo deben usar un método anticonceptivo efectivo mientras usan valproato.

Uso en el embarazo: Ya que el valproato de sodio se ha asociado con ciertos tipos de defectos al nacimiento, las pacientes en edad fértil que consideren el uso de valproato de sodio deben ser advertidas de los riesgos asociados con el uso de valproato durante el embarazo (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

El uso de valproato está contraindicado durante el embarazo en mujeres tratadas para profilaxis de migraña.

Las mujeres que sufren de epilepsia o trastorno bipolar que están embarazadas o que tienen planeado un embarazo no deben ser tratadas con valproato a menos que otros tratamientos hayan fracasado o sean inaceptables. En tales mujeres, los beneficios del tratamiento con valproato durante el embarazo pueden superar los riesgos (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida. En casos individuales en los que la severidad y frecuencia del trastorno de crisis convulsivas son tales que suspender la dosis del medicamento no representa una amenaza seria para el paciente, se puede considerar suspender el fármaco antes del embarazo y durante el mismo, aunque no es posible afirmar con seguridad que incluso las crisis menores no representan cierto peligro para el embrión o feto en desarrollo.

Hiperamonemia: Se ha reportado hiperamonemia en asociación con el tratamiento con valproato y puede estar presente a pesar de las pruebas de función hepática con resultado normal. En pacientes que desarrollan letargo y vómito o cambios en el estado mental, debe considerarse la encefalopatía hiperamonémica y determinarse el nivel de amoniaco.

También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia (ver Precauciones generales-Hipotermia).

Si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de hiperamonemia, y esos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de urea (ver Contraindicaciones y Trastornos del ciclo de la urea y Precauciones generales-Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato).

Las elevaciones asintomáticas de amoniaco son más comunes y, cuando se presentan, requieren un monitoreo estrecho de los niveles plasmáticos de amoniaco. Si la elevación persiste, debe considerarse la suspensión del tratamiento con valproato.

Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos solos. Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómito.

La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia (ver Precauciones generales-Hipotermia).

En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyeron con la suspensión de cualquiera de los dos fármacos. Este evento adverso no se debe a una interacción farmacocinética.

Se desconoce si la monoterapia con topiramato está relacionada con hiperamonemia.

Los pacientes con errores innatos en el metabolismo o menor actividad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía. Aunque no se ha estudiado, una interacción de topiramato y ácido valproico puede exacerbar los defectos existentes o desenmascarar deficiencias en personas sensibles (ver Contraindicaciones y Precauciones generales-Trastornos del ciclo de la urea-Hiperamonemia).

Hipotermia: Se reportó hipotermia, definida como un descenso involuntario en la temperatura corporal central a < 35°C (95°F) relacionada con el tratamiento con valproato tanto con presencia y en ausencia de hiperamonemia. Esta reacción adversa también puede presentarse en pacientes que toman topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato (ver Interacciones medicamentosas y de otro género-Topiramato). Se debe considerar suspender el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el aparato cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y evaluación deben incluir el análisis de niveles sanguíneos de amoniaco.

Atrofia cerebral: Ha habido reportes poscomercialización de atrofia cerebral y del cerebelo reversible e irreversible asociada temporalmente con el uso de productos de valproato; en algunos casos, los pacientes tuvieron secuelas permanentes (ver Reacciones secundarias y adversas). Las funciones motoras y cognitivas de los pacientes que reciben valproato deben ser vigiladas rutinariamente y el fármaco debe ser descontinuado ante la sospecha o signos aparentes de atrofia cerebral.

También ha habido reportes de atrofia cerebral con varias formas de problemas neurológicos incluyendo retraso en el desarrollo y deterioro psicomotor en niños que estuvieron expuestos in utero a productos de valproato (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

General: Debido a los reportes de trombocitopenia (ver Precauciones generales-Trombocitopenia), la inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales (por ejemplo, fibrinógeno bajo), se recomienda realizar pruebas para determinar el número de plaquetas y coagulación antes de iniciar el tratamiento y en intervalos periódicos. Se recomienda monitorear los parámetros de plaquetas y coagulación de los pacientes que reciben valproato semisódico antes de una cirugía planeada. Se recomienda que los pacientes que reciben valproato semisódico sean monitoreados en lo que respecta a conteo plaquetario y parámetros de coagulación antes de someterse a una cirugía planeada. En un estudio clínico de valproato semisódico como monoterapia en pacientes epilépticos, 34/126 pacientes (27%) recibieron aproximadamente 50 mg/kg/día en promedio, tuvieron al menos un valor de plaquetas £ 75 x 109/L. Aproximadamente, la mitad de estos pacientes descontinuaron el tratamiento, retornando el conteo plaquetario a lo normal. En los demás pacientes, el conteo plaquetario se normalizó con la continuación del tratamiento. En este estudio, la probabilidad de trombocitopenia aparentemente se incrementó significativamente a concentraciones totales de valproato de ³ 110 mcg/mL (mujeres) o ³ 135 mcg/mL (hombres). La evidencia de hemorragia, contusiones o un trastorno de hemostasias/coagulación es una indicación para reducir la dosis o suspender el tratamiento.

Ya que valproato semisódico puede interactuar con los fármacos administrados concomitantemente que pueden inducir enzimas, se recomienda determinar periódicamente la concentración plasmática de valproato y los fármacos concomitantes durante la primera parte del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Los pacientes con deficiencia de carnitina palmitoiltranferasa tipo II (CPT) deben ser advertidos del mayor riesgo de rabdomiolisis cuando toman valproato.

Reacción de hipersensibilidad en múltiples órganos: En contadas ocasiones se han reportado reacciones de hipersensibilidad en múltiples órganos en asociación cercana temporal después de iniciar el tratamiento con valproato en pacientes adultos y pediátricos (mediana de tiempo hasta la detección 21 días; rango 1 a 40). A pesar de que el número de reportes es limitado, muchos de estos casos redundaron en hospitalización y se ha reportado por lo menos una muerte.

Los signos y síntomas de este trastorno fueron diversos, sin embargo, los pacientes por lo general, aunque no exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos y sistemas. Otras manifestaciones asociadas pueden incluir linfadenopatía, hepatitis, anomalías en las pruebas de función hepática, anormalidades hematológicas (por ejemplo, eosinofilia, trombocitopenia, neutropenia), prurito, nefritis, oliguria, síndrome hepato-renal, artralgia y astenia.

Debido a que el trastorno es variable en su expresión, otros síntomas y signos no indicados aquí, si se sospecha de alguna reacción, el valproato debe interrumpirse e iniciar una alternativa de tratamiento. Aunque la existencia de sensibilidad cruzada con otros medicamentos que producen este síndrome no es clara, la experiencia con medicamentos asociados con la hipersensibilidad multiorgánica indicaría que existe una posibilidad.

Información para pacientes: Se debe advertir a los pacientes y cuidadores que el dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto requieren evaluación médica inmediata.

Los pacientes y cuidadores deben estar informados de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica (ver Precauciones generales-Hiperamonemia) y se les debe indicar que si se presenta cualquiera de estos síntomas lo informen al médico.

Ya que los productos con valproato semisódico pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresivo del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no participen en actividades peligrosas como manejar un automóvil u operar maquinaria peligrosa hasta que se sepa que el fármaco no les causa somnolencia.

Debido a que el valproato sódico se ha asociado con ciertos tipos de defectos de nacimiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil que estén considerando el uso de valproato semisódico, los riesgos asociados con el uso de valproato semisódico durante el embarazo (ver Precauciones generales).

Se han recibido reportes raros de residuos del medicamento en las heces, algunos de los cuales han ocurrido en pacientes con trastornos gastrointestinales anatómicos (incluyendo ileostomía o colostomía) o funcionales con tránsito GI acortado. En algunos reportes, los residuos del medicamento han ocurrido en situaciones de diarrea. Se recomienda que los niveles plasmáticos de valproato se determinen en los pacientes que presenten residuos del medicamento en las heces y que se vigile la condición clínica del paciente. Un tratamiento alternativo debe ser considerado si clínicamente está indicado.

Uso en pediatría: La experiencia indica que los niños menores de dos años tienen un riesgo considerablemente más alto de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados (ver Precauciones generales-Hepatotoxicidad). En este grupo de pacientes, el valproato semisódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. Los beneficios del tratamiento se deben valorar contra los riesgos. Por arriba de la edad de dos años, la experiencia en epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad letal disminuye considerablemente en los grupos de pacientes progresivamente mayores.

Los niños más jóvenes, en especial los que reciben medicamentos inductores de enzimas, requerirán dosis de mantenimiento mayores para alcanzar las concentraciones totales y de ácido valproico libre deseadas.

La variabilidad en la fracción libre limita la utilidad clínica de las determinaciones de las concentraciones totales de ácido valproico en suero. La interpretación de las concentraciones de ácido valproico en niños debe incluir el análisis de los factores que afectan el metabolismo hepático y la unión a proteínas.

La toxicología básica y manifestaciones patológicas del valproato de sodio en ratas recién nacidas (4 días de edad) y juveniles (de 14 días de edad) son similares a los observados en ratas adultas jóvenes. Sin embargo, hallazgos adicionales, incluyendo alteraciones renales en ratas jóvenes y alteraciones renales y displasia de la retina en ratas recién nacidas, han sido reportados. Estos hallazgos se produjeron a 240
mg/kg/día, una dosis aproximadamente equivalente a la máxima dosis diaria humana recomendada en base a mg/m2. No se observaron a 90 mg/kg, o 40% de la dosis diaria humana máxima en una base de mg/m2.

Uso en geriatría: Ningún paciente mayor de 65 años fue incluido en los ensayos clínicos prospectivos, doble ciego, de manía asociado con enfermedad bipolar. En un estudio de revisión de casos de 583 pacientes, 72 pacientes (12%) eran mayores de 65 años de edad. Un mayor porcentaje de pacientes de más de 65 años de edad informó de lesiones accidentales, infección, dolor, somnolencia, y temblor. La interrupción del valproato se asoció ocasionalmente con los dos últimos eventos. No está claro si éstos indican un riesgo adicional o si resultan de una enfermedad médica preexistente y el uso de medicación concomitante en estos pacientes.

Un estudio en pacientes ancianos con demencia reveló somnolencia relacionada con el fármaco y la interrupción por somnolencia (ver Precauciones generales y Somnolencia en el anciano). La dosis inicial debe reducirse en estos pacientes, y la reducción de dosis o discontinuación debe ser considerada en pacientes con somnolencia excesiva (ver Dosis y vía de administración).

Efectos sobre la capacidad de conducir y manejar maquinaria: Ya que el valproato de sodio puede producir depresión del SNC, especialmente cuando se combina con otros depresores del SNC (v.gr. alcohol), se debe advertir a los pacientes no llevar a cabo actividades riesgosas, como conducir automóviles u operar maquinaria peligrosa, hasta que sea seguro que no experimentan somnolencia con el medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: En cápsulas, EPIVAL® SPRINKLE se administra oralmente, se puede deglutir completamente o mezclar sobre una cantidad pequeña (cucharada cafetera) de alimento blando, como puré de manzana o pudín. Hay que abrir la cápsula cuidadosamente. La mezcla del medicamento y alimento debe ser tomada inmediatamente (evitando masticarlo) y no almacenar para uso posterior. Cada cápsula es de un tamaño mayor para permitir su fácil apertura.

Epilepsia: Las cápsulas Sprinkle de valproato semisódico están indicadas como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ausencia simple y compleja en pacientes adultos, adolescentes y pediátricos a partir de 10 años. Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden ser afectadas (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores:

Monoterapia (tratamiento inicial): El valproato semisódico no se ha estudiado sistemáticamente como tratamiento inicial. Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ajustarse en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente cuando las concentraciones valle plasmáticas de valproato están por arriba de 110 µg/mL en mujeres y 135 µg/mL en varones. Se debe valorar el beneficio de un mejor control de crisis con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas (ver Precauciones generales-Trombocitopenia).

Conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se debe ajustar en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. La dosis del fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante normalmente puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comenzar el tratamiento con valproato semisódico, o retrasarse una a dos semanas si hay una preocupación de que se presenten crisis con una reducción. La velocidad y duración del retiro del FAE concomitante puede ser muy variable, y se debe hacer un monitoreo estrecho de los pacientes durante este periodo para detectar aumentos en la frecuencia de las crisis.

Tratamiento complementario: El valproato semisódico se puede agregar al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 µg/mL). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad del valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.

En un estudio de tratamiento complementario para crisis parciales complejas en el que los pacientes estaban recibiendo carbamazepina o fenitoína además de valproato semisódico, no fue necesario ajustar la dosis de carbamazepina o fenitoína. Sin embargo, ya que valproato puede interactuar con éstos u otros FAE administrados concomitantemente así como con otros fármacos (ver Interacciones medicamentosas), se recomienda determinar periódicamente las concentraciones plasmáticas de los FAE concomitantes durante el principio del tratamiento (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Crisis de ausencia simple y compleja: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, ajustándola en intervalos de una semana en aumentos de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis se controlen o los efectos colaterales impidan más aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día. Si la dosis total al día excede 250 mg, se debe dar en dosis divididas.

No se ha establecido una buena correlación entre la dosis diaria, concentraciones séricas y efecto terapéutico. Sin embargo, se considera que la concentración sérica terapéutica de valproato para la mayoría de los pacientes con crisis de ausencia varía de 50 a 100 µg/mL. Algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones séricas más bajas o más altas.

Ya que la dosis de valproato semisódico se ajusta ascendentemente, las concentraciones sanguíneas de fenobarbital y/o fenitoína pueden ser afectadas (ver Precauciones generales).

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar un estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida.

Conversión de ácido valproico a valproato semisódico: En pacientes previamente tratados con ácido valproico, los productos de valproato semisódico deben iniciarse a la misma dosis diaria y esquema de dosificación. Después de que el paciente está estabilizado en productos de valproato, se puede elegir un esquema de dosificación de dos o tres veces al día.

Recomendaciones generales de dosificación:

Administración en pacientes de edad avanzada: Debido a una disminución en la depuración del valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. La dosis debe aumentarse más lentamente y con un monitoreo periódico de ingesta de líquidos y alimentos, deshidratación, somnolencia y otros eventos adversos. En pacientes con menor ingesta de alimentos o líquidos y en pacientes con somnolencia excesiva debe considerarse reducir o suspender la dosis de valproato.

La dosis terapéutica máxima debe lograrse con base en la tolerabilidad y respuesta clínica (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Eventos adversos relacionados con la dosis: La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis. La probabilidad de trombocitopenia al parecer aumenta significativamente a concentraciones totales de valproato de ³ 110 µg/mL (mujeres) o ³ 135 µg/mL (varones) (ver Precauciones generales-Trombocitopenia). Se debe valorar el beneficio de un mejor efecto terapéutico con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Irritación gastrointestinal: Los pacientes que experimentan irritación G.I. pueden beneficiarse de la administración del fármaco con alimentos o elevando lentamente la dosis desde un nivel bajo inicial.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis con ácido valproico puede producir somnolencia, bloqueo cardiaco, hipotensión y colapso/choque circulatorio, y coma profundo. Se han reportado casos fatales; sin embargo, se han recuperado pacientes con niveles de valproato tan elevados como 2,120 µg/mL.

La presencia de sodio en las formulaciones de valproato, puede producir hipernatremia cuando se ingiere una sobredosis.

En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede producir eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o emesis variará con el tiempo a partir de la ingestión. Deben aplicarse medidas complementarias con atención especial al mantenimiento de una diuresis adecuada.

Se ha reportado que naloxona revierte los efectos depresores del sistema nervioso de la sobredosis de valproato. La naloxona debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, ya que en teoría tiene la capacidad de revertir los efectos antiepilépticos del valproato.

PRESENTACIONES: EPIVAL® SPRINKLE se presenta en frasco con 60 cápsulas con partículas recubiertas de 125 mg de valproato semisódico.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo y la lactancia.
Literatura exclusiva para médicos.
No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica. Este medicamento puede producir
somnolencia y afectar el estado de alerta
por lo que no deberá conducir vehículos
automotores ni maquinaria pesada.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:
farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ABBOTT LABORATORIES DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 3092
Col. Ex Hacienda Coapa, C.P. 04980
Deleg. Coyoacán, D.F., México

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143300415D0265