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ENEKAMUB

Sustancias

GEMCITABINA

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 200 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 1 Gramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:
Clorhidrato de Gemcitabina equivalente a 200 mg y 1 g
de Gemcitabina
Excipiente cbp

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer pulmonar de células no pequeñas: La gemcitabina está indicada sola o en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico.

Cáncer de páncreas: La gemcitabina está indicada como tratamiento de primera línea en pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico. Gemcitabina también está indicada para pacientes con cáncer pancreático refractario a 5-FU.

Cáncer urotelial: La gemcitabina está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer urotelial (vejiga, pelvis renal, uréter, uretra).

Cáncer de ovario: La gemcitabina sola o en combinación está indicada para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial de ovario recurrente que han recaído después de un tratamiento basado en platino.

Cáncer de mama: La monoterapia con gemcitabina, o en combinación con paclitaxel está indicada para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o metastásico, no resecable, que ha recaído después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada.

La gemcitabina sola o en combinaciones también ha mostrado tener actividad en cáncer de riñón, tracto biliar y vesícula biliar.

La gemcitabina en combinación con cisplatino y/o radioterapia ha mostrado actividad en cáncer de cérvix.

La gemcitabina ha mostrado actividad en carcinoma pulmonar de células pequeñas avanzado y en cáncer testicular refractario avanzado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

Actividad citotóxica en modelos de cultivo de células: La gemcitabina exhibe una especificidad por la fase celular, destruyendo principalmente las células con síntesis activa de DNA (fase S) y, en ciertas condiciones, bloqueando la progresión de las células a través de la fase G1/S.

Metabolismo celular y mecanismo de acción: La gemcitabina (dFdC) es metabolizada intracelularmente por las cinasas de nucleósidos a los nucleósidos activos difosfato (dFdCDP) y trifosfato (dFdCTP). La actividad citotóxica de la gemcitabina parece ser debida a la inhibición de la síntesis del DNA mediante dos mecanismos de la dFdCDP y la dFdCTP. En primer lugar, la dFdCDP inhibe a la ribonucleótido reductasa, la cual es la única responsable de la catálisis de las reacciones que generan a los desoxinucleósidos trifosfato para la síntesis de DNA. La inhibición de esta enzima por la dFdCDP causa una reducción en las concentraciones de los desoxinucleósidos en general, especialmente de la dCTP. En segundo lugar, dFdCTP compite con la dCTP por la incorporación en el DNA (autopotenciación). Así, la reducción en la concentración intracelular de la dCTP potencia la incorporación de la dFdCTP al DNA. La épsilon polimerasa del DNA es esencialmente incapaz de retirar a la gemcitabina y reparar las cadenas de DNA en crecimiento. Una vez incorporada la gemcitabina al DNA, se añade un nucleótido adicional a las cadenas de DNA en crecimiento. Después de esta adición, hay prácticamente una inhibición completa de la síntesis de DNA (terminación de la cadena enmascarada). Después de su incorporación al DNA, la gemcitabina parece inducir el proceso de muerte celular programada conocido como apoptosis.

Farmacocinética: Gemcitabina es rápidamente depurada del plasma, principalmente por metabolismo al metabolito inactivo, 2´-desoxi-2´,2´-difluorouridina (dFdU). Menos del 10% de una dosis intravenosa se recupera en la orina como gemcitabina inalterada. Gemcitabina y dFdU son los únicos compuestos que se encuentran en el plasma y constituyen 99% de las sustancias relacionadas con el medicamento que se recuperan en la orina. La unión de gemcitabina a las proteínas plasmáticas no es significativa. Los análisis farmacocinéticos de estudios de dosis únicas y múltiples en poblaciones mostraron que el volumen de distribución es influido significativamente por el sexo. La depuración sistémica es afectada por la edad y el sexo. Estos efectos ocasionan diferencias en las concentraciones plasmáticas de gemcitabina y en la velocidad de eliminación (vida media) de la circulación sistémica. La depuración sistémica de la gemcitabina varía de 30 l/h/m2 a aproximadamente 90 l/h/m2. En los tiempos de infusión recomendados, la vida media varía de 32 a 94 minutos, dependiendo de la edad y el sexo.

CONTRAINDICACIONES: La gemcitabina está contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a los componentes de la fórmula, o con depresión de la médula ósea.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres embarazadas debido al riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales de experimentación han mostrado toxicidad reproductora, por ejemplo, defectos de nacimiento y otros efectos sobre el desarrollo del embrión o del feto, el curso de la gestación o el desarrollo perinatal y postnatal.

Uso durante la lactancia: Debe evitarse el uso de la gemcitabina en mujeres en periodo de lactancia debido al riesgo potencial para el niño.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Datos de estudios clínicos:

Hematológicas y sistema linfático:
Debido a que la gemcitabina es un supresor de la función de la médula ósea, es probable el desarrollo de anemia, leucopenia y trombocitopenia a consecuencia de su administración.

Gastrointestinales: Las alteraciones en las pruebas de función hepáticas son muy frecuentes, pero son usualmente leves, no progresivas y raras veces requieren la suspensión del tratamiento. Se han reportado náuseas y náuseas acompañadas de vómito frecuentemente. Este evento adverso rara vez limita la dosis y es fácilmente manejable con los antieméticos convencionales. Con frecuencia se han reportado diarrea y estomatitis.

Genitourinarias: Se han reportado con frecuencia proteinuria y hematuria leves (véase datos después de la comercialización. Sistema genitourinario).

Piel y anexos: Se ha observado con frecuencia erupción cutánea, en ocasiones asociada a prurito. La erupción es habitualmente leve. Se ha reportado con frecuencia alopecia (habitualmente pérdida mínima de cabello).

Respiratorias: Se ha reportado disnea con frecuencia. Rara vez se ha reportado broncospasmo después de la infusión de gemcitabina. Gemcitabina no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento. Con poca frecuencia se ha reportado neumonitis intersticial (véase Datos después de la comercialización. Respiratorios).

Generales: Los síntomas semejantes a la influenza son muy frecuentes; fiebre, cefalea, escalofrío, mialgias, astenia y anorexia son los síntomas reportados más frecuentemente. También se ha reportado con frecuencia tos, rinitis, malestar y sudación como síntomas aislados. La fiebre y la astenia también han sido reportados como síntomas aislados.

Hipersensibilidad: Se ha reportado reacción anafilactoide muy rara vez. Se ha reportado toxicidad por radiación (véase Interacciones medicamentosas).

Cardiovascular: Se ha reportado edema/edema periférico con frecuencia. Se han reportado algunos casos de hipotensión.

Datos posteriores a la comercialización:

Respiratorios:
Rara vez se han reportado efectos pulmonares, algunos graves (como edema pulmonar, neumonitis intersticial, o síndrome de insuficiencia respiratoria progresiva del adulto [SIRPA]) en asociación con gemcitabina. La etiología de estos efectos se desconoce. Si se presentara alguno de dichos efectos, se debe considerar suspender el tratamiento con gemcitabina. La instalación temprana de medidas de soporte puede ayudar a aminorar el efecto.

Sistema genitourinario: Un cuadro clínico consistente con el síndrome urémico-hemolítico (SUH) se ha reportado muy rara vez en pacientes que recibieron gemcitabina. La gemcitabina debe suspenderse de inmediato a los primeros signos o evidencias de anemia microangiopática hemolítica como pueden ser una disminución rápida de la hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno de urea sanguíneo o DHL. La insuficiencia renal puede no ser reversible aun con la suspensión del tratamiento y pudiera llegar a requerirse diálisis.

Cardiovasculares: Se ha reportado insuficiencia cardiaca muy rara vez.

Se han reportado arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular.

Vasculares: Muy rara vez se han reportado signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena.

Piel y anexos: Reacciones cutáneas severas, incluyendo descamación, y erupciones cutáneas bulosas se han reportado muy rara vez.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar su potencial carcinogénico.

Mutagénesis: Se ha producido daño citogénico por gemcitabina en un ensayo in vivo. La gemcitabina indujo mutación adelantada in vitro en un ensayo de linfoma en ratón (L5178Y).

Efectos sobre la fertilidad: La gemcitabina causa una hipoespermatogénesis reversible, dependiente de la dosis y del esquema de administración en ratones machos. Aunque los estudios en animales han mostrado efecto sobre la fertilidad masculina, no se han observado efectos sobre la fertilidad femenina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Radioterapia:

Concomitante (administrada junta o con menos de 7 días de diferencia):
Con base en los resultados de los estudios preclínicos y de los estudios clínicos, gemcitabina tiene actividad radiosensibilizante.

En un solo estudio, en donde se administró gemcitabina a una dosis de 1,000 mg/m2 hasta por seis semanas consecutivas en forma concomitante con radioterapia torácica en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, se observó toxicidad significativa en la forma de mucositis grave que potencialmente ponía en peligro la vida, especialmente esofagitis y neumonitis, en pacientes que recibieron altos volúmenes de radioterapia (volúmenes medios de tratamiento de 4,795 cm3.

Los estudios realizados posteriormente han sugerido que es posible administrar gemcitabina a dosis menores con radioterapia concomitante con toxicidad predecible, como en un estudio de fase II en cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Se administraron dosis de radiación torácica de 66 Gy con gemcitabina (600 mg/m2, en cuatro ocasiones) y cisplatino (80 mg/m2, 2 veces) durante 6 semanas.

El régimen óptimo para la administración segura de gemcitabina con dosis terapéuticas de radiación, no se ha determinado aún.

Secuencial (administrada con más de 7 días de diferencia): La información disponible no indica ningún incremento en la toxicidad con la administración de gemcitabina en pacientes que recibieron radiación previa, diferente a la de la radiación. Los datos sugieren que la gemcitabina puede iniciarse después de que los efectos agudos de la radiación se han resuelto o cuando menos una semana después de la radiación.

La información disponible no indica ningún incremento en la toxicidad de la terapia con radiación después de la exposición a gemcitabina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los pacientes bajo tratamiento con gemcitabina se requiere el monitoreo del recuento de plaquetas, leucocitos y granulocitos antes de cada dosis. Es necesario considerar la suspensión o la modificación de la terapia si se detecta una depresión de la médula inducida por la droga (véase Dosis y vía de administración). Se deben evaluar en forma periódica con estudio de laboratorio las funciones renal y hepática.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: Se ha demostrado que la prolongación del tiempo de infusión y el aumento en la frecuencia de la dosificación aumentan la toxicidad. La gemcitabina puede suprimir la función de la médula ósea manifestada por leucopenia, trombocitopenia y anemia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La gemcitabina debe administrarse sólo por vía intravenosa.

Uso combinado:

Adultos:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas:
Se han investigado dos esquemas de combinación de gemcitabina con cisplatino. Uno de los esquemas comprende un ciclo de tres semanas y el otro de cuatro semanas.

En el esquema de 3 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1,250 mg/m2 durante 30 minutos, en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

En el esquema de 4 semanas, gemcitabina debe administrarse por vía intravenosa a 1,000 mg/m2 durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de vejiga: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m2 administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días en combinación con cisplatino. Cisplatino debe administrase por vía intravenosa a una dosis de 70 mg/m2 en el día 1, después de la infusión de gemcitabina, o en el día 2 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente. Un estudio clínico mostró mayor mielosupresión cuando el cisplatino se utilizó en dosis de 100 mg/m2.

Cáncer de ovario: Gemcitabina en combinación con carboplatino se recomienda utilizando gemcitabina 1,000 mg/m2 administrada en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días como una infusión intravenosa en 30 minutos. Después de la gemcitabina, se administrará el carboplatino en el día 1 en forma consistente con un objetivo de área bajo la curva (AUC) de 4 mg/ml• min. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de mama: Gemcitabina en combinación con paclitaxel se recomienda utilizando paclitaxel (175 mg/m2) administrado en el día 1 como infusión intravenosa, en aproximadamente 3 horas, seguida de gemcitabina (1,250 mg/m2) como una infusión de 30 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Los pacientes deben tener una cuenta absoluta de granulocitos de cuando menos 1,500 (x 106/l) antes de iniciar la combinación de gemcitabina + paclitaxel.

Uso como agente único:

Adultos:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas:
La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m2, administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos. Ésta debe ser repetida una vez a la semana por tres semanas, seguidas de un periodo de descanso de una semana. Este ciclo de cuatro semanas deberá ser repetido posteriormente. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de páncreas: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 mg/m2, administrada en una infusión intravenosa de 30 minutos una vez a la semana hasta un máximo de siete semanas, seguida de un periodo de descanso de una semana.

Los ciclos subsecuentes deben consistir de inyecciones semanales por tres semanas consecutivas, seguidas de una semana de descanso. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de vejiga: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,250 mg/m2 administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de ovario: La dosis recomendada de gemcitabina es de 800 a 1,250 mg/m2 administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días. Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Cáncer de mama: La dosis recomendada de gemcitabina es de 1,000 a 1,200 mg/m2 administrada en una infusión durante 30 minutos, en los días 1, 8 y 15 de cada ciclo de 28 días.

Este ciclo de cuatro semanas debe entonces repetirse. La dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo se puede reducir en función de la toxicidad experimentada por el paciente.

Vigilancia, modificaciones de la dosis, métodos de terminación del tratamiento: Los pacientes bajo tratamiento con gemcitabina deben ser evaluados antes de cada dosis mediante una biometría hemática completa que incluya leucocitos, granulocitos y cuenta de plaquetas. Si se detecta toxicidad hematológica, la dosis con gemcitabina puede ser reducida o suspendida de acuerdo con el siguiente cuadro:

Guías para reducción de dosis

Recuento absoluto de granulocitos (x106/L)

Recuento de plaquetas (x106/L)

Porcentaje de la dosis

> 1,000

y

> 100,000

100

500-1,000

o

50,000-100,000

75

< 500

o

< 50,000

Suspender la dosis

El examen físico y la revisión de las funciones renal y hepática deben realizarse en forma periódica para detectar toxicidad no hematológica. La reducción de la dosis en cada ciclo o dentro de un mismo ciclo debe realizarse con base en la severidad de la toxicidad experimentada por el paciente.

Las dosis deben de suspenderse hasta que se resuelva la toxicidad de acuerdo con el criterio del médico. La gemcitabina se puede administrar en forma ambulatoria.

Pacientes ancianos: No existen evidencias que sugieran que el ajuste de la dosis en el paciente anciano sea diferente al ajuste recomendado para el resto de los pacientes.

Pacientes con deterioro renal y hepático: La gemcitabina debe administrarse con precaución en pacientes con función renal o hepática alterada. No se han realizado estudios en pacientes con deterioro renal o hepático significativo.

La insuficiencia renal de leve a moderada (filtración glomerular de 30 ml/min a 80 ml/min) no tiene un efecto consistente y significativo sobre la farmacocinética de gemcitabina.

Niños: La gemcitabina no ha sido estudiada en niños.

Instrucciones de uso y manejo: El único diluente aprobado para la reconstitución del clorhidrato de gemcitabina estéril en polvo es el cloruro de sodio al 0.9% para inyección, sin preservativos. Debido a consideraciones de solubilidad, la concentración máxima de gemcitabina una vez reconstituida es de 40 mg/ml. La reconstitución a concentraciones mayores de 40 mg/ml puede producir disolución incompleta y debe evitarse.

Para su reconstitución, añada por lo menos 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% para inyección al frasco de 200 mg o por lo menos 25 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% al frasco de 1 g. Agite para disolver.

La cantidad apropiada de la droga puede ser administrada en la forma anterior o diluida aún más, con solución de cloruro de sodio al 0.9%.

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para determinar la presencia de partículas o decoloración antes de su administración, en la medida en que la solución o el recipiente lo permitan. Es necesario observar los procedimientos de manipulación y disposición apropiados para los oncolíticos. Se han publicado normas estrictas al respecto.

No existe un acuerdo general sobre la necesidad o idoneidad de los procedimientos recomendados.

No se ha estudiado la compatibilidad de gemcitabina con otros medicamentos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen antídotos conocidos para la sobredosificación de gemcitabina. Se han administrado dosis tan elevadas como de 5.7 g/m2 mediante infusión I.V. a lo largo de 30 minutos cada 2 semanas con una toxicidad clínicamente aceptable. Si se sospecha una sobredosis, el paciente debe ser evaluado con recuentos sanguíneos apropiados y de ser necesario, debe recibir terapia de soporte.

PRESENTACIÓN: Caja con un frasco ámpula con 200 mg ó 1 g.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Los frascos de gemcitabina deben almacenarse a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No use gemcitabina durante el embarazo o lactancia. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento debe ser administrado únicamente bajo supervisión de médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Argentina por:

Glenmark Generics S.A.

Calle 9 Ingeniero Meyer Oks N° 593

Parque Industrial Pilar

Provincia de Buenos Aires, República de Argentina

Representante legal:

Glenmark Pharmaceuticals México, S.A. de C.V.

Insurgentes Sur 1685 Torre Diamante, piso 9, despacho 903

Col. Guadalupe Inn, C.P. 01020, D.F., México

Importador y Distribuidor en México:

GLENMARK PHARMACEUTICALS MÉXICO, S.A. de C.V.

Gustavo Baz No. 109 Puerta 54

Col. San Pedro Barrientos, C.P. 54010

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Reg. Núm. 138M2013, SSA IV