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PLM-Logos
Bandera México
Marca

ENALADIL-DUO

Sustancias

ENALAPRIL, HIDROCLOROTIAZIDA

Forma Famacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

1 Caja, 30 Comprimidos, 10/25 mg/mg

1 Caja, 10 Comprimidos, 20/12.5 mg/mg

1 Caja, 30 Comprimidos, 20/12.5 mg/mg

1 Caja, 60 Comprimidos, 20/12.5 mg/mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:
Maleato de Enalapril 10.0 mg
Hidroclorotiazida 25.0 mg
Excipientes cbp 1 comprimido.
o
Cada COMPRIMIDO contiene:
Maleato de Enalapril 20 mg
Hidroclorotiazida 12.5 mg
Excipiente cbp 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ENALADIL-DUO® está indicado en los casos de hipertensión arterial en los que es apropiado emplear un tratamiento combinado de un antihipertensivo y un diurético.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Maleato de Enalapril: El maleato de enalapril administrado por vía oral (V.O.) se absorbe rápidamente y produce concentraciones séricas máximas de enalapril en un término de una hora. Basándose en su recuperación de la orina, la fracción que se absorbe del enalapril administrado por V.O. es de 60% aproximadamente.

Tras su absorción, el enalapril se convierte rápida y extensamente por hidrólisis en enalaprilat, un potente inhibidor de la ECA. El enalaprilat alcanza concentraciones máximas en el suero 3 a 4 h después de la administración de una dosis de maleato de enalaprilat por V.O. El enalapril es excretado principalmente por vía renal. Los componentes principales en la orina son enalaprilat, que representa aproximadamente 40% de la dosis administrada, y enalapril intacto. Excepto por su conversión en enalaprilat, no hay indicios de ninguna otra trasformación metabólica significativa del enalapril. La curva de concentración sérica de enalaprilato muestra una fase terminal prolongada, asociada al parecer con su unión con la ECA.

En sujetos con función renal normal, las concentraciones séricas de enalaprilat alcanzaron su estado de equilibrio al cuarto día de administración de maleato de enalapril. La semivida efectiva para la acumulación de enalaprilat tras la administración de dosis repetidas de maleato de enalapril por V.O. es de 11 h. La absorción del maleato de enalapril no es modificada por la presencia de alimentos en el conductor digestivo. Los porcentajes de absorción y de hidrólisis del enalapril son similares con las diversas dosis comprendidas dentro de los límites terapéuticos recomendados.

Hidroclorotiazida: Cuando se han medido las concentraciones plasmáticas de hidroclorotiazida durante 24 h por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8 h. La hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que se elimina rápidamente por vía renal. En 24 h se elimina sin cambio con la orina por lo menos 61% de la dosis administrada por V.O. La hidroclorotíazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica.

Maleato de enalapril/hidroclorotiazida: La administración concomitante de dosis múltiples de maleato de enalapríl y de hidroclorotiazida tiene poco o ningún efecto sobre la biodisponibilidad de los dos medicamentos. La tableta combinada es bioequivalente a la administración concomitante de los dos fármacos por separado.

Farmacodinamia:

Mecanismo de acción:

Maleato de Enalapril:
La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es una peptidildipeptidasa que cataliza la conversión de la angiotensina I en la sustancia presora angiotensina II. Una vez absorbido, el enalapril se transforma por hidrólisis en enalaprilat, sustancia que inhibe la ECA. Esta inhibición da por resultado una disminución de la angiotensina II en el plasma, lo cual ocasiona un aumento de la actividad de la renina plasmática (al suprimir el mecanismo de retroacción negativa para la liberación de renina) y una disminución de la secreción de aldosterona.

La ECA es idéntica a la cininasa II, por lo que el enalapril también puede bloquear la degradación de la bradicinina, un potente péptido vasodepresor. Sin embargo, aún no se ha determinado la participación de esa acción en los efectos terapéuticos del enalapril. Aunque se cree que el mecanismo por el que éste disminuye la presión arterial es principalmente la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona que tiene un papel fundamental en la regulación de la presión arterial, el enalapril tiene acción antihipertensiva aun en los casos de hipertensión con renina baja.

El maleato de enalapril disminuye la presión arterial de los pacientes hipertensos tanto en decúbito como de pie, sin aumentar significativamente la frecuencia cardiaca.

Los síntomas de hipotensión postural son poco frecuentes. En algunos pacientes, la reducción óptima de la presión arterial puede requerir varias semanas de tratamiento. La interrupción brusca del tratamiento con maleato de enalapril no se ha asociado con un aumento rápido de la presión.

La inhibición efectiva de la actividad de la ECA suele ocurrir dos a cuatro h después de la administración de una dosis de enalapril por V.O. Generalmente, la actividad antihipertensiva se inició al cabo de la primera hora, y la disminución máxima de la presión ocurrió cuatro a seis h después de la administración. La duración del efecto es dependiente de la dosis, pero a las dosificaciones recomendadas los efectos antihipertensivos y hemodinámicos se han mantenido durante 24 h por lo menos.

En estudios hemodinámicos realizados en pacientes con hipertensión esencial, la disminución de la presión arterial se acompañó de una reducción de la resistencia arterial periférica, con ligero aumento del gasto cardiaco y poco o ningún cambio de la frecuencia cardiaca. Tras la administración de maleato de enalapril aumentó el flujo sanguíneo renal, pero no cambió el índice de filtración glomerular. Sin embargo, dicho índice aumentó generalmente en pacientes que lo tenían bajo antes del tratamiento.

El tratamiento antihipertensivo con enalapril produce una regresión significativa de la hipertrofia del ventrículo izquierdo, con conservación de su función sistólica. El tratamiento con enalapril ha tenido efectos favorables sobre las fracciones lipoproteínas del plasma y efecto favorable o nulo sobre las concentraciones de colesterol total.

Maleato de enalapril + hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida es un agente diurético y antihipertensivo que aumenta la actividad de la renina plasmática. Aunque el enalapril solo tiene efecto antihipertensivo incluso en pacientes hipertensos con renina baja, la administración concomitante de hidroclorotiazida a esos pacientes disminuye aún más la presión arterial.

En los estudios clínicos, el grado de disminución de la presión arterial obtenido con la combinación de maleato de enalapril e hidroclorotiazida fue mayor que con uno u otro de los componentes por separado. Además, el efecto antihipertensivo en maleato de enalapril/hidroclorotiazida se mantuvo durante 24 h por lo menos.

CONTRAINDICACIONES:

Anuria: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto o antecedentes de edema angioneurótico relacionado con la administración de un inhibidor de la ECA, o con edema angioneurótico hereditario o idiopático.

Hipersensibilidad a otros medicamentos sulfonamídicos.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se recomienda usar maleato de enalapril/hidroclorotiazida durante el embarazo. Si se detecta éste durante el tratamiento, se debe suspender lo más pronto posible la administración de maleato de enalapril/hidroclorotiazida, a menos que se considere indispensable para salvar la vida de la madre.

En un estudio epidemiológico publicado, los niños, cuyas madres habían recibido un inhibidor de la ECA durante el primer trimestre el embarazo, mostraron mayor riesgo de presentar malformación congénitas mayores en comparación con los niños cuyas madres no recibieron un inhibidor de la ECA durante el primer trimestre del embarazo. El número de casos de defectos del nacimiento es pequeño y los hallazgos de ese estudio no se han repetido.

Los inhibidores de la ECA pueden causar morbilidad y mortalidad fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas durante el segundo y el tercer trimestre. El uso de inhibidores de la ECA durante ese periodo se ha asociado con trastornos fetales y neonatales como hipotensión, insuficiencia renal, hiperpotasemia y/o hipoplasia craneal. Ha habido casos de oligohidramnios, que representa probablemente una disminución de la función renal del feto y que puede ocasionar contracturas de las extremidades deformaciones craneofaciales e hipoplasia pulmonar.

Estos efectos adversos sobre el embrión y el feto no parecen ocurrir cuando la exposición intrauterina al inhibidor de la ECA se limita al primer trimestre.

No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.

Si se emplea maleato de enalapril/hidroclorotiazida durante el embarazo, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto. En los raros casos en que se considere indispensable usarlo durante el embarazo, se deben realizar exámenes en serie por ultrasonografía para determinar las condiciones intraamnióticas. Si se detecta oligohidramnios se debe suspender la administración de maleato de enalapril/hidroclorotiazida, a menos que se considere que es indispensable para salvar la vida de la madre. Sin embargo, tanto las pacientes como los médicos deben tener presente que el oligohidramnios puede no aparecer hasta después de que el feto han sufrido daños irreversibles.

Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos cuyas madres tomaron maleato de enalapril/hidroclorotiazida, durante el embarazo para detectar hipotensión, oliguria o hiperpotasemia. El enalapril, que pasa a través de la placenta, ha sido extraído de la sangre de recién nacidos por diálisis peritoneal con algún beneficio clínico, y teóricamente también se puede extraer por exanguinotransfusión.

No hay experiencia respecto a la extracción de la hidroclorotiazida (que también pasa a través de la placenta) de la sangre del recién nacido.

Madres lactantes: Tanto el enalapril como las tiazidas aparecen en la leche materna, por lo que si se considera indispensable emplear este medicamento, la paciente debe dejar de amamantar.

Información adicional sobre el empleo durante el embarazo: El uso de inhibidores de la ECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo puede causar lesiones y muerte al feto. También se han observado prematuridad, retardo del crecimiento intrauterino y persistencia del conducto arterioso, pero no es claro si estas anormalidades fueron por exposición al inhibidor de la ECA.

Si se administra inhibidores de la ECA durante el embarazo y se observa oligohidramnios, puede ser apropiado efectuar una prueba de estrés fetal por contracciones, una prueba sin estrés o un perfil biofísico, según el número de semanas del embarazo. Se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos que han estado expuestos in utero a inhibidores de la ECA para detectar hipotensión, oliguria o Hiperpotasemia. Si hay oliguria, se deben aplicar medidas para sostener la presión arterial y la perfusión renal.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: maleato de enalapril/hidroclorotiazida es generalmente bien tolerado.

En los estudios clínicos, los efectos colaterales han sido casi siempre leves y pasajeros, y en la mayoría de los casos no han hecho necesario interrumpir el tratamiento.

Los efectos colaterales clínicos más comunes fueron cefalea y tos.

Otros efectos colaterales menos frecuentes que ocurrieron durante los ensayos clínicos controlados, o después de la introducción del producto en el mercado fueron:


SOC

Muy Común

(>1/10)

Común

(<1/100; >1/10)

Poco común

(<1/1000; >1/100)

Raro

(>1/10000; < 1/1000)

Muy raro

(<1/10000),

Caso Aislado (<3 casos reportados)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia

Neutropenia, disminución de la hemoglobina, trombocitopenia, disminución del hematócrito, depresión de la médula ósea

Trastornos cardiacos y vasculares

Mareos

Hipotensión arterial e hipotensión ortostática, trastornos del ritmo cardiaco, taquicardia

Rubor, palpitaciones, IAM o EVC*

Fenómeno de Raynaoud

Trastornos del oído y del laberinto

Tinnitus

Trastornos endocrinos

Síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH)

Trastornos oculares

Visión borrosa

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipercaliemia, hiponatremia aumento de colesterol- triglicéridos y del ácido úrico en sangre

Hipocalemia, hipoglucemia, hipomagnesemia, gota**

Hiperglucemia

Hipercalcemia

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

Diarrea, dolor abdominal dispepsia

Obstrucción intestinal, pancreatitis, vómitos, estreñimiento, falta de apetito, irritación gástrica, boca seca, úlcera péptica, flatulencias**

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Cansancio

Dolor torácico, fatiga

Malestar general, fiebre

Trastornos hepatobiliares

Insuficiencia hepática, necrosis hepática, hepatitis, ictericia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Calambres

Artralgias**

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea, síncope, alteración del gusto

Confusión, somnolencia, insomnio, sensación de hormigueo, vértigo

Parálisis

Trastornos psiquiátricos

Depresión

Nerviosismo, libido disminuida

Trastornos del sueño

Trastornos renales y urinarios

Insuficiencia renal, proteinuria

Secreción deficiente de orina, inflamación del parénquima renal

Trastornos del aparato reproductor y dela mama

Impotencia

Ginecomastia

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos

Tos

Dificultad respiratoria

Secreción de moco, ronquera, broncoespasmo

Infiltrados pulmonares, malestar respiratorio, alveolitis alérgica

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema, hipersensibilida d/edema angioneurótico

Picor, urticaria, diaforesis, pérdida de pelo

Eritema, ampollas, Síndrome de Stevens-Jhonson

Investigación

Hipercaliemia, aumento de la creatinina sérica

Aumento de la urea en sangre, hiponatremia

Elevación de las enzimas hepáticas y de bilirrubinas

* Incidencia fue comparada con el grupo control y el placebo en los ensayos clínicos.

** Sólo se observó al incrementar la dosis de hidroclorotiazida de 12.5 a 25 mg.

IAM: Infarto Agudo al Miocardio.

EVC: Enfermedad Vascular Cerebral.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad en animales:

Maleato de Enalapril:
Para determinar el grado de inocuidad del enalapril, se investigó ampliamente su toxicidad general en ratones, ratas, perros y monos.

El enalapril tiene una escasa toxicidad aguda. Su DL50 por V.O. en ratones y ratas es de 2,000 mg/kg aproximadamente. En los estudios sobre toxicidad aguda, el medicamento tuvo efectos similares en ratones que habían comido y en ratones en ayunas, con la única diferencia de que las muertes ocurrieron por lo general un poco más tarde en los que habían comido. En perros, una dosis única de 200 mg/kg ocasionó la muerte al cabo de tres o cuatro días, mientras que una dosis única de 100 mg/kg no produjo ninguna alteración evidente en un periodo de dos semanas.

Se administraron a ratas 10, 30 o 90 mg/kg/día de enalapril por periodos de hasta un año. Con todos los niveles de dosificación se observaron ligeras disminuciones del promedio de aumento del peso corporal. El nitrógeno ureico del suero aumentó en las ratas que recibieron 30 o 90 mg/kg/día, pero no se apreciaron cambios histológicos relacionados con el medicamento en los riñones. Hubo cambios ligeros en los electrólitos, que consistieron en aumentos muy pequeños del potasio sérico con la dosificación de 90 mg/kg/día y disminuciones muy leves del sodio y de los cloruros incluso con la dosificación más baja de 10 mg/kg/día.

En el estudio de tres meses de duración aumentó ligeramente el promedio de peso de los riñones y disminuyó un poco el promedio de peso de los corazones a todos los niveles de dosificación, pero esos cambios no persistieron en el estudio de un año.

No se observaron cambios histológicos causados por el medicamento en las ratas, por lo que las variaciones de peso de esos órganos fueron atribuidas a cambios funcionales. Las ratas que recibieron durante un mes, 90/mg/kg/día de enalapril y solución salina fisiológica en lugar de agua para beber no presentaron la disminución del promedio de aumento del peso corporal ni el aumento del nitrógeno ureico del suero que se observaron en las ratas que recibieron la misma dosificación y agua corriente para beber.

Hubo una marcada potenciación de la toxicidad del enalapril en ratas que recibieron 90 mg/kg/día y una dieta deficiente en sodio, que se reflejó en mayor mortalidad, pérdida de peso, considerable aumento del nitrógeno ureico, la creatinina y el potasio en el suero, degeneración tubular renal y ligera disminución de los cloruros en el suero.

Los principales signos de toxicidad en perros que recibieron 30 mg/kg/día de enalapril fueron cambios funcionales renales que ocasionaron la muerte, los cuales incluyeron degeneración tubular, aumentos del nitrógeno ureico y de la glucosa en la sangre y disminución de los cloruros en el suero.

Con la dosificación de 90 mg/kg/día, muy tóxica para los perros, hubo también aumentos de las transaminasas y/o de la fosfatasa alcalina del suero, con alteración grasa del hígado y necrosis hepatocelular muy leves o ligeras. Los perros que recibieron 15 mg/kg/día hasta por un año no mostraron ningún trastorno atribuible al medicamento. La administración de solución salina (25 ml/kg dos veces al día) por sonda gástrica a perros que recibían 60 mg/kg/día de enalapril dio por resultado una marcada disminución de la toxicidad en comparación con los perros que no recibieron solución salina. Los monos que recibieron hasta 30 mg/kg/día de enalapril durante un mes no mostraron cambios relacionados con el medicamento.

Según los estudios mencionados, la toxicidad del enalapril está relacionada principalmente con sus efectos farmacológicos. No se conoce el mecanismo preciso de la principal alteración tóxica, la degeneración tubular renal, pero se cree que es debida a una hipotensión intensa y prolongada, es decir, a una exageración del efecto terapéutico. Se ha comprobado que la administración complementaria de solución salina puede disminuir la toxicidad del enalapril y atenuar su efecto hipotensor. Esto apoya la teoría de que su toxicidad está relacionada con la hipotensión que produce, y habla en contra de un efecto tóxico directo del Enalapril sobre las células de los tubos renales. El posible papel de la hipotensión como causa primaria de la toxicidad se ve apoyado también por el hecho de que la combinación del maleato de enalapril con hidroclorotiazida aumenta el efecto hipotensivo y potencia la toxicidad. El enalapril no produjo lesiones renales en ratas que recibieron 90 mg/kg/día durante dos años ni cambios atribuibles al medicamento en perros (que son más sensibles a sus efectos) que recibieron 15 mg/kg/día durante un año. Esto demuestra que el enalapril tiene un adecuado margen de seguridad.

También se realizaron estudios para determinar el potencial teratogénico del enalapril en ratas y en conejas, y su efecto sobre la reproducción y el desarrollo posnatal de las ratas.

Al administrar a ratas embarazadas hasta 1,200 mg/kg/día (2,000 veces más que la dosificación máxima en seres humanos) desde el día 6 hasta el día 17 de la gestación, no se halló ningún signo de letalidad embrionaria ni de teratogenicidad. Con la dosificación de 1,200 mg/kg/día hubo una disminución del promedio de peso de los fetos, pero esa disminución no ocurrió en las ratas embarazadas que bebieron solución salina fisiológica en vez de agua sola durante el periodo de administración del medicamento.

El promedio de peso de los fetos no se modificó en las ratas que recibieron hasta 120 mg/kg/día. El aumento de peso de las ratas embarazadas que bebieron agua sola durante el periodo de ensayo fue menor de lo normal aun con dosis tan bajas como 12 mg/kg/día, pero fue normal en las que recibieron hasta 1,200 mg/kg/día y bebieron solución salina en lugar de agua sola. La administración de solución salina a las ratas que recibieron 1,200 mg/kg/día también evitó los aumentos del nitrógeno ureico observados en las que bebieron agua sola con dosificaciones tan bajas como 100 mg/kg/día (la menor dosificación estudiada en las ratas embarazadas), pero sólo inhibió parcialmente el aumento del potasio sérico. En las ratas que no recibieron solución salina, el potasio sérico aumentó con la dosificación de 200 mg/kg/día, pero no con la de 100 mg/kg/día.

No hubo signos de teratogenicidad en ratas que recibieron hasta 90 mg/kg/día de enalapril (150 veces más que la dosificación máxima en humanos) combinados con 10 mg/kg/día de hidroclorotiazida (2.5 veces más que la dosificación máxima en humanos) ni en ratonas que recibieron hasta 30 mg/kg/día de enalapril (50 veces más que la dosificación máxima en seres humanos) combinados con 10 mg/kg/día de hidroclorotiazida (2.5 veces más que la dosificación máxima en seres humanos).

Se observó toxicidad fetal en ambas especies de animales, expresada como una disminución del promedio de peso de los fetos, con esas dosificaciones máximas, pero no con dosificaciones menores (30/10 mg/kg/día de maleato de enalapril/hidroclorotiazida en las ratas y 10/10 mg/kg/día en las ratonas).

El enalapril no fue teratogénico en conejas que bebieron solución salina y recibieron hasta 30 mg/kg/día desde el día 6 hasta el día 18 de la gestación, pero a esa dosificación (50 veces mayor que la máxima empleada en seres humanos) sí produjo toxicidad materna y fetal. Las dosificaciones de 3 y de 10 mg/kg/día no tuvieron efectos tóxicos maternos ni fetales en las conejas que recibieron solución salina.

El enalapril no tuvo ningún efecto adverso sobre la conducta reproductora de ratas y hembras tratadas con 10 a 90 mg/kg/día.

La prueba de Coombs in vitro realizada con el enalapril y con su metabolito activo (enalaprilat) no fue positiva a las concentraciones ensayadas (las cuales no provocaron hemólisis directa).

Ni el enalapril ni el enalaprilat fueron mutagénicos en la prueba de mutación microbiana de Ames con y sin activación metabólica.

La combinación de maleato de enalapril e hidroclorotiazida también fue negativa en las pruebas in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica.

El enalapril también dio resultados negativos en las siguientes pruebas de genotoxicidad: Ensayo de la reparación por recombinación (Rec-assay), ensayo de la mutación inversa con E. coli, intercambio de cromátides hermanas con células de mamífero cultivadas , y prueba de los micronúcleos en ratones. También resultó negativo en un estudio citogénico in vivo en médula ósea de ratón.

No hubo ningún indicio de carcinogenicidad cuando se administró enalapril a ratas durante 106 semanas a dosificaciones de hasta 90 mg/kg/día (150 veces mayor que la dosificación máxima en seres humanos), y a ratones machos y hembras durante 94 semanas a dosificaciones de hasta 90 y 180 mg/kg/día, respectivamente (150 y 300 veces mayores que la máxima para seres humanos). Hidroclorotiazida: En estudios de toxicidad aguda y crónica, se encontró que la hidroclorotiazida tiene relativamente baja toxicidad. En estudios de toxicidad animal aguda en ratones la LD50 fue mayor de 10,000 mg/kg con la suspensión oral y de 884 mg/kg con la vía I.V. En ratas, la LD50 aguda fue mayor de 10,000 mg/kg con la suspensión oral y de 3,130 mg/kg con la vía I.P. En el conejo, la LD50 aguda I.V. fue 461 mg/kg y en el perro aproximadamente 1,000 mg/kg. Los perros toleraron dosis orales hasta 2,000 mg/kg sin signos de toxicidad.

Estudios de toxicidad oral subaguda en ratas que recibieron 500, 1,000 y 2,000 mg/kg/día en suspensión cinco días a la semana durante tres semanas no mostraron signos de efecto del medicamento. Las muertes fueron atribuidas a neumonía. Tampoco se observaron signos de efectos del medicamento en las otras especies de animales estudiadas. En perros que recibieron 250, 500 y 1,000 mg/kg durante 8 semanas no se observaron signos macroscópicos de efectos del medicamento, excepto por el desequilibrio electrolítico.

Los estudios sobre toxicidad crónica por V.O. en la rata con dosificaciones de hasta 2,000 mg/kg/día cinco días a la semana durante 26 semanas no mostraron ningún efecto tóxico del medicamento ni cambios relacionados con éste en el examen pos mortem. Se administraron a perros dosis orales de 0, 125 y 250 mg/kg/día cinco días a la semana durante 26 semanas, 500 mg/kg/día durante siete semanas, 11 semanas sin medicamento, y después 500 mg/kg/día durante ocho semanas. Hubo una ligera disminución del potasio plasmático, y en el examen macroscópico se encontraron pequeñas cantidades de un precipitado cristalino amarillo en la vejiga de dos de los 12 perros. Los estudios histomorfológicos no mostraron cambios relacionados con el medicamento. Se administró hidroclorotiazida a ratas en dos embarazos sucesivos, a ratones hembras de dos generaciones, y a conejas en una prueba establecida sobre el embarazo. En ninguno de esos estudios hubo indicios de efectos teratógenos de la hidroclorotiazida. Las crías estudiadas hasta el destete o la madurez no mostraron ningún efecto relacionado con el tratamiento.

Carcinogénesis, mutagénesis, efecto sobre la fertilidad: Los estudios de dos años de duración en ratones y ratas no revelaron ningún indicio de potencial carcinogénico de la hidroclorotiazida en los ratones hembras (a dosis de hasta 600 mg/kg/día aproximadamente) ni en las ratas machos y hembras (a dosis de hasta 100 mg/kg/día aproximadamente), pero sí hubo signos dudosos de carcinogenicidad hepática en los ratones machos. La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prueba de mutagenicidad de Ames con las cepas de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538, en la prueba de aberraciones cromosómicas en ovario de hámster chino, ni en las pruebas in vivo con cromosomas de células germinales de ratón, con cromosomas de células de médula ósea de hámster chino y con el gen letal recesivo ligado al sexo de Drosophila. Los resultados fueron positivos sólo en las pruebas in vitro de intercambio de cromátides hermanas en células de ovario de hámster chino (clastogenicidad) y de células de linfoma de ratón (mutagenicidad), con concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1,300 μg/ml, y en la prueba de ausencia de disyunción en Aspergillus nidulans a una concentración no especificada. La hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratones y ratas de uno y otro sexo en estudios en los que estos animales recibieron con la dieta dosis de hasta 100 y 4 mg/kg, respectivamente, antes de la concepción y durante todo el embarazo.

Enalapril/hidroclorotiazida: La DL50 aguda de la hidroclorotiazida administrada por vía I.P. a ratones, disminuyó cuando éstos recibieron una hora antes enalapril por V.O.; sin embargo, ese cambio fue leve y a dosis que no tendrían importancia clínica. La administración previa de hidroclorotiazida por V.O. no tuvo ningún efecto sobre la toxicidad aguda del enalapril por V.O. en ratones.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Otros antihipertensivos: Cuando se emplea maleato de enalapril al mismo tiempo que otro agente antihipertensivo, puede haber un efecto aditivo.

Potasio sérico: Véase Precauciones generales, Hiperpotasemia.

Generalmente, el efecto del enalapril atenúa la pérdida de potasio causada por los diuréticos tiacídicos, y el potasio sérico suele mantenerse dentro de los límites normales.

El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio puede aumentar considerablemente el potasio sérico, particularmente en pacientes con deterioro de la función renal.

Litio: Los agentes diuréticos y los inhibidores de la ECA disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste, por lo que no se recomienda su uso concomitante.

Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.

Antiinflamatorios no esteroides, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2: Los antiinflamatorios no esteroides (AINES), incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros antihipertensivos. Por ello, el efecto antihipertensivo de los antagonistas de angiotensina II o de los IECAS puede ser atenuado por los AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2.

En algunos pacientes con deterioro de la función renal (por ejemplo, pacientes de edad avanzada o pacientes con disminución del volumen circulante incluyendo aquellos bajo tratamiento con diuréticos) que reciben antiinflamatorios no esteroides, incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, la coadministración de un inhibidor de la ECA puede deteriorar más la función renal, incluyendo posible falla renal aguda. Generalmente ese efecto es reversible. Por ello, la coadministración debe administrarse con precaución en pacientes con función renal comprometida.

Relajantes musculares no despolarizantes: Las tiazidas pueden aumentar la sensibilidad a la tubocurarina.

Sales de oro: Rara vez se han reportado reacciones nitritoides (síntomas que incluyen rubefacción facial, náuseas, vómito e hipotensión) en pacientes tratados concomitantemente con sales de oro inyectables (auritiomaleato de sodio) e inhibidores de la ECA, incluyendo Enalapril.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Rara vez hubo alteraciones clínicamente importantes de las pruebas de laboratorio usuales en asociación con la administración de maleato de enalapril/hidroclorotiazida.

Se han observado ocasionalmente hiperglucemia, hiperuricemia e hipopotasemia. Ha habido aumentos de la urea sanguínea, la creatinina sérica, las enzimas hepáticas y/o la bilirrubina sérica, que por lo general cesaron al suspender la administración de maleato de enalapril/hidroclorotiazida también ha habido casos de hiperpotasemia.

Se ha reportado disminución de la hemoglobina y del hematócrito.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipotensión arterial y desequilibrio hídrico o electrolítico: Como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión. Se debe vigilar la aparición de signos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito intercurrentes. En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Se debe prestar particular atención al tratar a pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, en los que una disminución excesiva de la presión arterial podría ocasionar un infarto del miocardio o un accidente cerebrovascular.

Si se produce hipotensión, se debe poner al paciente en decúbito y si es necesario, se le debe administrar solución salina isotónica por vía I.V. Una respuesta hipotensiva pasajera no constituye una contraindicación para continuar el tratamiento con maleato de enalapril/hidroclorotiazida. Después de restablecer el volumen, circulante efectivo y la presión arterial, se puede reanudar el tratamiento con una dosificación menor o con dosis adecuadas de uno solo de los componentes.

Estenosis aórtica/miocardiopatía hipertrófica: Como todos los vasodilatadores, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) se deben administrar con precaución a los pacientes con obstrucción de la salida del ventrículo izquierdo.

Deterioro de la función renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir, en la insuficiencia renal moderada o intensa).

No se debe de administrar maleato de enalapril/hidroclorotiazida a pacientes con deterioro de la función renal (con depuración de la creatinina menor de 80 ml/min) hasta que el ajuste de las dosificaciones de sus componentes individuales haya mostrado que las dosis necesarias son precisamente las que existen en la tableta combinada.

Algunos pacientes hipertensos sin indicios de enfermedad renal preexistente han presentado aumentos generalmente leves y transitorios de la urea sanguínea y de la creatinina sérica cuando se les ha administrado enalapril al mismo tiempo que un diurético.

Si así ocurre durante el tratamiento con maleato de enalapril/hidroclorotiazida, se debe suspender la administración de esta combinación. Quizás se pueda reanudar el tratamiento con una dosificación menor, o con dosis adecuadas de sólo uno de los componentes.

En algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria de un riñón único se ha observado aumentos de la urea sanguínea y de la creatinina sérica al administrarles inhibidores de la ECA, que generalmente han cesado al suspender ese tratamiento.

Enfermedad hepática: Las tiazidas se deben usar con precaución en pacientes con deterioro de la función hepática o enfermedad hepática progresiva, pues alteraciones pequeñas del equilibrio hídrico y electrolítico pueden precipitar un coma hepático.

Cirugía/anestesia: En los pacientes sometidos a operaciones de cirugía mayor o durante la anestesia con agentes que provocan hipotensión, el enalapril bloquea la formación de angiotensina II inducida por la liberación compensadora de renina. En esos casos, si se considera que la hipotensión es producida por este mecanismo, se puede corregir aumentando el volumen plasmático.

Efectos metabólicos y endocrinológicos: Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina.

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. Una hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto . Se debe suspender la administración de tiazidas antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

El tratamiento con tiazidas puede asociarse con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicéridos, pero con la dosis de 12.5 mg que contiene maleato de enalapril/hidroclorotiazida el efecto observado fue mínimo o nulo.

En ciertos pacientes, el tratamiento con tiazidas puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Sin embargo, el enalapril puede aumentar la excreción urinaria de ácido úrico y atenuar así el efecto hiperuricémico de la hidroclorotiazida.

Hipersensibilidad/edema angioneurótico: Se han reportado casos raros de edema angioneurótico de la cara, las extremidades, los labios, la lengua, la glotis y/o la laringe en pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluyendo el maleato de enalapril, lo cual puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento.

En esos casos, se debe suspender de inmediato la administración del medicamento y vigilar adecuadamente al paciente hasta asegurarse de que los síntomas han cedido por completo. Incluso en aquellos casos en los que el edema se ha limitado a la lengua, sin comprometer la respiración, los pacientes pueden requerir observación prolongada, ya que el tratamiento con antihistamínicos y con corticoesteroides puede no ser suficiente.

Muy rara vez se han reportado fallecimientos por Angioedema asociado a edema de la laringe o de la lengua. Los pacientes con edema de lengua, glotis o laringe son más propensos a presentar obstrucción respiratoria, especialmente aquellos que han tenido cirugía de las vías aéreas. Si el edema afecta la lengua, la glotis o la laringe, puede llegar a provocar obstrucción respiratoria, por lo que se debe administrar rápido el tratamiento apropiado, que puede incluir solución de epinefrina al 1:1,000 (0.3 a 0.5 ml) por vía subcutánea y/o las medidas necesarias para asegurar que las vías respiratorias estén libres.

Se han reportado que los pacientes de raza negra que reciben inhibidores de la ECA tienen mayor incidencia de edema angioneurótico que los de otras razas.

Los pacientes con antecedentes de edema angioneurótico por otras causas pueden hallarse en mayor riesgo de presentarlo al ser tratados con inhibidor de la ECA (véase Contraindicaciones).

En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha observado exacerbación o activación del lupus eritematoso diseminado durante el uso de tiazidas.

Reacciones anafilactoides durante la desensibilización a himenópteros: En raros casos, pacientes que han recibido inhibidores de la ECA durante la desensibilización con veneno de himenópteros han sufrido reacciones anafilactoides que han puesto en peligro su vida. Esas reacciones se evitaron suspendiendo temporalmente la administración del inhibidor de la ECA antes de cada dosis de desensibilización.

Pacientes en hemodiálisis: Maleato de enalapril/hidroclorotiazida no está indicado en pacientes que requieren diálisis por insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración). Han ocurrido reacciones anafilactoides en pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados al mismo tiempo con un inhibidor de la ECA. En esos pacientes se debe considerar el empleo de otro tipo de membrana de diálisis o de otra clase de agente antihipertensivo.

Tos: Durante la administración de inhibidores de la ECA se ha observado la aparición de tos, que característicamente es seca, persistente, y cesa al suspender el tratamiento. Se debe considerar esa posibilidad en el diagnóstico diferencial de la tos.

Hiperpotasemia: Véase Interacciones medicamentosas y de otro género, potasio sérico.

Los factores de riesgo para el desarrollo de hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, diabetes mellitus, y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, eplerenona, triamtereno o amilorida), suplementos de potasio, o sustitutos de la sal que contengan potasio.

El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, puede aumentar considerablemente el potasio sérico, particularmente en pacientes con deterioro de la función renal. La Hiperpotasemia puede causar arritmias serias y algunas veces mortales.

Si se considera conveniente emplear al mismo tiempo maleato de enalapril/hidroclorotiazida y alguno de esos fármacos, se debe hacer con precaución y vigilando con frecuencia el potasio sérico.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad ni la eficacia de este producto en niño.

Pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos, la eficacia y la tolerabilidad de la administración concomitante de maleato de enalapril e hidroclorotiazida fueron similares en pacientes hipertensos de edad avanzada y en otros más jóvenes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: ENALADIL-DUO® se presenta en tabletas para administración oral.

Hipertensión: En la hipertensión, la dosificación usual es de una tableta al día. Si es necesario, se puede aumentar a dos tabletas una vez al día ajustando la dosis según la respuesta de la presión arterial.

Tratamiento diurético previo: Pueden aparecer síntomas de hipotensión tras la primera dosis de ENALADIL-DUO®, sobre todo en pacientes con disminución del volumen circulante o déficit de sal como resultado de un tratamiento previo con diuréticos. Se debe suspender la administración del diurético dos o tres días antes de empezar el tratamiento con ENALADIL-DUO®.

Insuficiencia renal: Las tiazidas pueden no ser diuréticos apropiados para pacientes con deterioro renal, y son ineficaces cuando la depuración de creatinina es de 30 ml/min o menos (es decir en la insuficiencia renal moderada o intensa). En pacientes con depuración de la creatinina mayor de 30 y menor de 80 ml/min, sólo se debe usar ENALADIL-DUO® después de ajustar la dosificación de cada uno de sus componentes por separado.

Cuando se usa maleato de enalapril solo, la dosis inicial recomendada en casos de insuficiencia renal leve es de 5 a 10 mg.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe información especificada acerca del tratamiento de la sobredosificación de maleato de enalapril/hidroclorotiazida. El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender la administración de maleato de enalapril/hidroclorotiazida y observar cuidadosamente al paciente. Se sugiere provocar el vómito si la ingestión es reciente, y corregir por los procedimientos usuales la deshidratación , el desequilibrio electrolítico y la hipotensión.

Maleato de enalapril: Las manifestaciones más notorias de la sobredosificación de enalapril que se han observado hasta ahora han sido hipotensión arterial intensa a partir de unas seis h después de la ingestión de las tabletas (por bloqueo del sistema renina-angiotensina), y estupor. Se han observado concentraciones séricas de enalaprilat 100 y 200 veces mayores que las usualmente producidas por dosis terapéuticas, después de la ingestión de 300 mg y 440 mg de maleato de enalapril, respectivamente.

El tratamiento recomendado de la sobredosificación es la administración I.V. de solución salina isotónica. Puede ser beneficiosa la administración I.V. de angiotensina II. Se puede extraer el enalaprilat de la sangre mediante hemodiálisis (véase Precauciones generales; Pacientes en hemodiálisis).

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de la sobredosificación de hidroclorotiazida son los causados por la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y por la deshidratación resultante de la diuresis excesiva. Si el paciente ha tomado digital, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.

PRESENTACIONES: Caja con 30 comprimidos con 10 mg de maleato de enalapril/ 25 mg de hidroclorotiazida.

Caja con 10 comprimidos con 20 mg de maleato de enalapril/ 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Caja con 30 comprimidos con 20 mg de maleato de enalapril/ 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Caja con 60 comprimidos con 20 mg de maleato de enalapril/ 12.5 mg de hidroclorotiazida.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No debe tomar este medicamento si usted es alérgico a cualquiera de sus componentes. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia.

En caso de presentar alguna sospecha de reacción adversa al medicamento, favor de reportarla a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@siegfried.com.mx

y al teléfono 01-800-800-22-55

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143300416T0127