FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ELOXATIN®, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado para:

• Tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon etapa III (Duke´s C), después de resección completa del tumor primario.

• Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

ELOXATIN®, en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU), ácido folínico (AF), y bevacizumab está indicado para:

• El tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Cáncer gástrico: ELOXATIN® en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF), está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico localmente avanzado o metastásico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: No se ha determinado la farmacocinética de los compuestos activos individuales.

La farmacocinética del platino ultrafiltrable, que representa una mezcla de todos los compuestos, libres, activos e inactivos, después de una infusión de 2 horas de oxaliplatino a dosis de 130 mg/m2 cada 3 semanas por 1 a 5 ciclos, y oxaliplatino a dosis de 85 mg/m2 cada 2 semanas por 1 a 3 ciclos, es la siguiente:

Los valores medios de AUC 0-48 se determinaron en el ciclo 3 (85 mg/m2) o ciclo 5 (130 mg/m2).

Los valores medios de AUC, VSS, CL y CL R0-48 se determinaron en el ciclo 1.

Los valores de Cend, Cmáx, AUC, AUC 0-48, VSS y CL se determinaron por análisis no compartimental.

t½α, t½b y t½g se determinaron por análisis compartimental (ciclos 1-3 combinados).

Al final de una infusión de 2 horas, se encuentra 15% del platino administrado en la circulación sistémica. El 85% restante se distribuye rápidamente a los tejidos, o se elimina por la orina. Una unión irreversible a los hematíes y al plasma resulta en vidas medias en estas matrices cercanas al recambio natural de hematíes y albúmina sérica.

No se ha observado una acumulación en el ultrafiltrado plasmático después de la aplicación de 85 mg/m2 cada 2 semanas, o 130 mg/m2 cada 3 semanas, y se llegó a un estado estable en el ciclo 1 en esta matriz. La variabilidad inter e intrasujeto generalmente es baja.

La biotransformación in vitro se considera que es el resultado de degradación no enzimática, y no hay evidencia de metabolismo mediado por citocromo P450 del anillo diaminociclohexano (DACH). El oxaliplatino sufre una biotransformación extensa en los pacientes, y no se detectó medicamento intacto en el ultrafiltrado plasmático al final de una infusión de 2 horas.

Varios productos de biotransformación citotóxica, incluyendo los compuestos monocloro, dicloro y dihidro-DACH se han identificado en la circulación sistémica, junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores.

El platino se excreta predominantemente en la orina, con depuración principalmente dentro de las 48 horas después de la administración.

Al día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recobró en la orina, y < 3% en las heces.

La biodisponibilidad de oxaliplatino se estudió en pacientes con varios grados de daño renal. La eliminación de oxaliplatino se correlacionó significativamente con la depuración de creatinina. La depuración plasmática total corporal de ultrafiltrado de platino se redujo en pacientes con daño de la función renal en 34% en la forma leve (Dep. Cr = 50 a 80 ml/min), 57% en el daño moderado (Dep. Cr = 30-49 ml/min) y 79% en el estadio severo (Dep. Cr < 30 ml/min), comparado con los pacientes con función renal normal (Dep. Cr > 80 ml/min). Hubo una tendencia a incrementar la vida media beta y gamma del platino con incremento del grado de daño renal, principalmente observado en el grupo de daño severo. Sin embargo, los resultados no fueron concluyentes debido a la gran variabilidad entre pacientes y el pequeño número de pacientes (4) con daño renal severo. La excreción urinaria de platino y la depuración renal de platino también decrecieron en presencia de daño de la función renal.

Farmacodinamia: El oxaliplatino es un medicamento antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con el 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero único, el (SP-4-2)-[(1R,2R)-ciclohexano-1,2,-diamino-kN, kN’][etanedionato(2-)-kO1, kO2 ]platino.

El oxaliplatino tiene un amplio espectro de citotoxicidad in vitro, y una actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo los modelos de cáncer colorrectal humano. Con el oxaliplatino también se ha demostrado actividad in vitro e in vivo en modelos resistentes a cisplatino.

Se ha observado una acción sinergística citotóxica en combinación con 5-fluorouracilo, tanto in vitro como in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados, resultantes de la biotransformación del oxaliplatino, interactúan con el DNA, formando puentes intra e interhélice que entrañan una interrupción de la síntesis de DNA, causante de la actividad citotóxica y antitumoral.

Cáncer colorrectal: Tratamiento adyuvante.

En el estudio MOSAIC, Fase III, comparativo (EFC3313) además de la resección completa del tumor primario, se aleatorizó 2246 pacientes (899 etapa II/clasificación de Duke´s B2 y 1347 etapa III/clasificación de Duke´s C) a recibir 5 FU/FA solo (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) o la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313: 3 años de supervivencia libre de enfermedad (análisis ITT)* para la población global

* Mediana de seguimiento a 44.2 meses (seguimiento a todos los pacientes por al menos 3 años).

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a 3 años para el grupo de pacientes que recibió la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA (FOLFOX4) sobre 5 FU/FA solo (LV5FU2).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a 3 años (análisis ITT)* de acuerdo a la etapa de la enfermedad

Etapa de la enfermedad

* Mediana de seguimiento a 44.2 meses (seguimiento a todos los pacientes por al menos 3 años).

Supervivencia global (análisis ITT): Al tiempo del análisis de supervivencia libre de enfermedad a 3 años, el cual fue el objetivo final primario del estudio, 85.1% de los pacientes estaban vivos en el brazo de FOLFOX4 versus 83.8% en el brazo de LV5FU2.

Esto se traduce en una reducción global en el riesgo de mortalidad del 10% a favor de FOLFOX4, no alcanzando significancia estadística (índice de riesgo = 0.90).

Las cifras eran 92.2% versus 92.4% en la subpoblación etapa II (clasificación de Duke´s B2) (índice de riesgo = 1.01) y 80.4% versus 78.1% en la subpoblación en la etapa III (clasificación de Duke´s C) (índice de riesgo = 0.87), para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

Cáncer colorrectal:

Tratamiento metastásico: En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, la eficacia de oxaliplatino (85 mg/m2 repetido cada dos semanas) combinado con 5 fluorouracilo (5 FU)/ácido folínico (5 FU/FA) fue reportada en tres estudios clínicos:

En el estudio fase III, comparativo, de dos brazos - EFC2962 se evaluó la efectividad de oxaliplatino como 1ª línea de tratamiento.

Se aleatorizó 420 pacientes a recibir 5 FU/FA solo (LV5FU2, N = 210) y a recibir la combinación de oxaliplatino con 5 FU/FA (FOLFOX4, N = 210).

En el estudio fase III - EFC4584 comparativo de tres brazos, se evaluó la efectividad del oxaliplatino en pacientes pretratados.

En este estudio, 821 pacientes refractarios a irinotecán (CPT-11) + 5 FU/FA en combinación, fueron aleatorizados a uno de tres grupos: un grupo recibió 5 FU/FA solo (LV5FU2, N = 275), el segundo grupo recibió oxaliplatino solo (N = 275), y el último grupo recibió oxaliplatino con 5 FU/FA (FOLFOX4, N = 271).

Finalmente, el estudio fase II, no controlado -II EFC2964 incluyó pacientes refractarios a 5 FU/FA solo, quienes ahora fueron tratados con la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA (FOLFOX4, N = 57).

Los dos estudios clínicos aleatorizados, el EFC2962-en primera línea de tratamiento y el EFC4584-en pacientes pretratados, demostraron una alta tasa de respuesta significativa, así como una supervivencia libre de enfermedad y tiempo a la progresión prolongados en los pacientes que recibieron el tratamiento de combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA versus los que recibieron 5FU/FA solo.

En el estudio-EFC4584 realizado en pacientes pretratados, la diferencia en la mediana de supervivencia global (SG) entre la combinación de oxaliplatino y 5 FU/FA no alcanzó significancia estadística.

Tasa de respuesta bajo FOLFOX4 versus LV5FU2

* NA: No aplicable.

Mediana de supervivencia libre de enfermedad (SLE)/Mediana del tiempo a la progresión (TAP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

* NA: No aplicable.

Mediana de supervivencia global (SG) bajo FOLFOX4 versus LV5FU2

* NA: No aplicable.

En el estudio (EFC4584), entre los pacientes pretratados que presentaban síntomas, en condiciones basales, un alto porcentaje de ellos tratados con oxaliplatino y 5 FU/FA, tuvieron mejoría significativa de los síntomas asociados con su enfermedad en comparación con los tratados con 5 FU/FA solo (27.7% vs. 14.6%, p = 0.0033).

En los pacientes no tratados (EFC2962), no hubo diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento para cualquier medición de calidad de vida.

Sin embargo, las mediciones de calidad de vida fueron generalmente mejores en el brazo control, especialmente para el estado global de salud y dolor, mientras que en el brazo de oxaliplatino los pacientes experimentaron más náuseas y vómito.

Tratamiento combinado de ELOXATIN® con bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal:

Cáncer colorrectal metastásico (oxaliplatino/5-FU/AF/bevacizumab): La eficacia de ELOXATIN® combinado con 5-FU/AF (FOLFOX) y bevacizumab fue evaluada en 2 estudios clínicos, como quimioterapia de primera línea (estudio TREE) o quimioterapia de segunda línea (estudio ECOG) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

El estudio TREE, un estudio fase II aleatorizado, no comparativo evaluó la combinación FOLFOX/bevacizumab (utilizando la dosis estándar de bevacizumab de 5 mg/kg de peso corporal, cada 2 semanas) (71 pacientes) y el esquema FOLFOX solo (49 pacientes).

En la población de pacientes tratados (pacientes que recibieron el tratamiento indicado de acuerdo a la aleatorización), la tasa de respuesta objetiva fue de 52.1% y 40.8% respectivamente, la mediana del tiempo para la progresión (TTP), definida como supervivencia libre de progresión (SLE) fue de 9.9 meses y 8.7 meses respectivamente y la mediana de la supervivencia global (SG) fue 26.0 y 19.2 meses respectivamente.

El estudio ECOG 3200, un estudio aleatorizado comparativo, fase III, demostró en la población de pacientes aleatorizados una tasa de respuesta objetiva significativamente mejorada (22.2% vs. 8.6%), mediana de la supervivencia libre de progresión (SLE, 7.5 vs. 4.5 meses), mediana de la supervivencia global (SG, 13.0 vs. 10.8 meses), con la combinación FOLFOX/bevacizumab (bevacizumab a dosis de 10 mg/kg de peso corporal, cada 2 semanas) (293 pacientes) comparado con el esquema FOLFOX (292 pacientes).

CONTRAINDICACIONES:

ELOXATIN® está contraindicado en:

• Pacientes que tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino.

• Mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

• Pacientes con mielosupresión previa al inicio del primer ciclo, evidenciada por cuenta de neutrófilos < 2 x 109/L y/o cuenta plaquetaria < 100 x 109/L.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas.

Sobre la base de los datos preclínicos, el oxaliplatino es probablemente letal o teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada y consecuentemente no se recomienda durante el embarazo.

En casos excepcionales pudiera considerarse únicamente después de dar información apropiada sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente. Como con otros citotóxicos, deben tomarse las medidas anticonceptivas efectivas en pacientes potencialmente fértiles, antes de iniciar la quimioterapia con oxaliplatino.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna, por lo que el oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

• Terapia combinada de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX): La frecuencia de reacciones adversas se fundamenta en la clasificación CIOMS: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100, < 1/10), poco común (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10000, < 1/1000), muy rara (<1/10000), no conocida (no puede ser calculada utilizando los datos disponibles).

• Investigaciones (laboratorio):

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Elevación de leve a moderada de la actividad de transaminasas y fosfatasa alcalina.

• Infecciones e infestaciones:

Este tipo de reacciones adversas son comunes:

• Sepsis neutropénica, incluyendo desenlaces fatales.

Este tipo de reacciones adversas son poco comunes:

• Sepsis, incluyendo desenlaces fatales.

• Alteraciones de la sangre y del sistema linfático:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Anemia, neutropenia, trombocitopenia.

• La frecuencia se incrementa cuando se administra oxaliplatino cada dos semanas (85 mg/m2) en combinación con 5-fluorouracilo, con o sin ácido folínico, comparativamente a la frecuencia de reacciones que se presenta cuando se administra oxaliplatino como monoterapia cada 3 semanas (130 mg/m2). Por ejemplo, anemia (80% vs 60% de los pacientes), neutropenia (70% vs 15%), trombocitopenia (80% vs 40%).

• La anemia severa o trombocitopenia, (hemoglobina menor a 8.0 g/dl, plaquetas < 50 x 109/L), ocurren con una frecuencia similar (< 5% de los pacientes), cuando se administra oxaliplatino como monoterapia o como terapia combinada con 5-FU.

• Neutropenia severa (neutrófilos < 1.0 x 109/L): se presenta con mayor frecuencia cuando oxaliplatino es administrado en combinación con 5-FU que cuando se administra como monoterapia (40% vs < 3% de los pacientes).

Este tipo de reacciones adversas son comunes:

• Neutropenia febril.

Este tipo de reacciones adversas son raras:

• Anemia hemolítica inmunoalérgica y trombocitopenia.

• Coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo desenlaces fatales.

• Alteraciones del sistema nervioso:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Manifestaciones agudas neurosensoriales: Estas manifestaciones se desarrollan generalmente al final del periodo de infusión de 2 horas, o a lo largo de varias horas, remiten espontáneamente durante las siguientes horas o días, y frecuentemente recurren en ciclos subsiguientes. Pueden precipitarse o exacerbarse por la exposición a temperaturas bajas u objetos a baja temperatura. Generalmente, se manifiestan como parestesia, disestesia o hipoestesia transitoria. Ocurre un síndrome agudo de disestesia faringolaríngea, cuya incidencia es del 1-2%, que se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia y disnea/sensación de sofocación, sin ninguna evidencia objetiva de dificultad respiratoria (sin cianosis o hipoxia), o de laringospasmo o broncoespasmo (sin estridor o sibilancia).

Se han observado ocasionalmente otros síntomas, particularmente de disfunción de nervios craneanos, que pueden ocurrir asociados con los eventos mencionados anteriormente, o aisladamente, como ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, a veces descritos como parálisis de cuerdas vocales, sensaciones anormales en la lengua, sensación de disartria, a veces descrita como afasia, neuralgia del trigémino/dolor facial/dolor ocular, disminución de la agudeza visual, alteraciones del campo visual. Adicionalmente, se han observado los siguientes síntomas: espasmo mandibular/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/fasciculaciones/mioclono, coordinación anormal/marcha anormal/ataxia/alteraciones del equilibrio, apretamiento/presión/sensación desagradable/dolor de garganta o tórax.

• Disestesia, parestesia de extremidades inferiores y neuropatía periférica.

• La toxicidad limitante de oxaliplatino es neurológica. Esto implica una neuropatía periférica sensorial caracterizada por disestesia y/o parestesia con o sin calambres, frecuentemente disparados por el frío (85-95% de los pacientes).

• La duración de estos síntomas, los cuáles remiten usualmente entre los ciclos de tratamiento, y se incrementan con el número de ciclos de tratamiento. La presentación de dolor y/o alteración funcional y su duración son indicación de ajuste de dosis o suspensión del tratamiento (Ver Precauciones generales). Esta alteración funcional, incluyendo dificultad para realizar movimientos finos, es una consecuencia factible del daño sensorial. El riesgo de una alteración funcional por acumulación de dosis de aproximadamente 800 mg/m2 (por ejemplo, 10 ciclos) es del 15% o menos. Los síntomas y signos neurológicos mejoran cuando se suspende el tratamiento en el mejor de los casos.

• Alteración del gusto:

Este tipo de reacciones adversas son raras:

• Disartria.

• Pérdida de reflejos tendinosos profundos.

• Signo de Lhermitte.

• Síndrome de Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR) (Ver Precauciones generales).

• Alteraciones oculares:

Este tipo de reacciones adversas son raras:

• Disminución transitoria de la agudeza visual.

• Alteraciones del campo visual, neuritis óptica.

• Pérdida de la visión transitoria, reversible al suspender el tratamiento con oxaliplatino.

• Alteraciones del oído y laberinto:

Este tipo de reacciones adversas son raras:

• Sordera.

• Alteraciones del sistema respiratorio, torácicas y mediastinales:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Tos.

Este tipo de reacciones adversas es común:

• Hipo.

Este tipo de reacciones adversas son raras:

• Enfermedades intersticiales agudas del pulmón, algunas veces fatal; fibrosis pulmonar (ver Precauciones generales).

• Alteraciones gastrointestinales:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Náuseas, vómito, diarrea.

La presencia de diarrea/vómito severo puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver Precauciones generales).

• Estomatitis, mucositis.

• Dolor abdominal.

Este tipo de reacciones adversas son comunes:

• Hemorragia gastrointestinal.

Este tipo de reacciones adversas son raras:

• Colitis, incluyendo diarrea por Clostridium difficile.

• Pancreatitis.

• Alteraciones renales y urinarias:

Este tipo de reacciones adversas son muy raras:

• Necrosis tubular aguda, nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda.

• Alteraciones de la piel y tejido subcutáneo:

Este tipo de reacciones adversas son comunes:

• Alopecia (< 5% de los pacientes lo presentan, cuando se utiliza solo).

• Alteraciones del sistema musculosquelético y tejido conectivo:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Dolor de espalda. En caso de esta reacción adversa, debe investigarse la presencia de hemólisis, que se ha reportado en raras ocasiones.

Este tipo de reacciones adversas son comunes:

• Artralgias.

• Alteraciones del metabolismo y nutrición:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Anorexia.

• Alteraciones vasculares:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Epistaxis.

Este tipo de reacciones adversas son comunes:

• Trombosis venosa profunda.

• Eventos tromboembólicos.

• Hipertensión.

• Alteraciones generales y condiciones en el sitio de administración:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Fatiga.

• Fiebre, rigor (temblor), secundarias a infección (con o sin neutropenia febril), o posiblemente por un mecanismo inmunológico.

• Astenia.

• Reacción en el sitio de inyección: Se ha reportado dolor local, enrojecimiento, inflamación y trombosis.

La extravasación puede también ocasionar dolor local e inflamación, la cual puede ser severa y conducir a complicaciones, incluyendo necrosis, especialmente cuando el oxaliplatino se infunde a través de una vena periférica.

• Alteraciones del sistema inmune:

Este tipo de reacciones adversas son muy comunes:

• Reacciones alérgicas, como eritema (particularmente urticaria), conjuntivitis, rinitis.

Este tipo de reacciones adversas son comunes:

• Reacciones anafilácticas, incluyendo broncoespasmo, angioedema, hipotensión, sensación de dolor torácico y choque anafiláctico.

• Alteraciones hepatobiliares:

Este tipo de reacciones adversas son muy raras:

• Obstrucción sinusoidal hepática, también conocida como enfermedad venooclusiva del hígado, o manifestaciones patológicas relacionadas con este trastorno hepático, incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia nodular regenerativa y fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión porta y/o incremento de las transaminasas.

• Experiencia posterior a la comercialización con una frecuencia no conocida:

• Infecciones e infestaciones:

• Choque séptico, incluyendo desenlaces fatales.

• Alteraciones de la sangre y sistema linfático:

• Síndrome urémico hemolítico.

• Alteraciones del sistema nervioso:

• Convulsiones.

• Alteraciones respiratorias, torácicas y del mediastino:

• Laringospasmo.

• Alteraciones cardiacas:

• Prolongación del intervalo QT, el cual puede producir arritmias ventriculares incluyendo la Torsade de Pointes la cual puede ser fatal.

• Alteraciones gastrointestinales:

• Isquemia intestinal, incluyendo desenlaces fatales.

• Úlcera duodenal y sus complicaciones como hemorragia y perforación intestinal, las cuales pueden ser fatales.

• Alteraciones musculoesqueléticas y del tejido conectivo:

• Rabdomiólisis, incluyendo desenlaces fatales.

• Terapia combinada de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX) y bevacizumab: La seguridad en primera línea de oxaliplatino combinado con 5-FU/AF y bevacizumab se evaluó en 71 pacientes con cáncer colorrectal metastásico (estudio TREE). Además de los eventos adversos esperados con el esquema FOLFOX, los eventos adversos reportados con la combinación FOLFOX/bevacizumab incluyeron sangrado (45.1%; G3/4: 2.8%), proteinuria (11.3%; G3/4: 0%), alteración en la cicatrización de heridas (5.6%), perforación gastrointestinal (4.2%) e hipertensión (1.4% G3/4: 1.4%). Para más detalles sobre la seguridad del bevacizumab, véase la información para prescribir correspondiente al producto.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Sobre la base de los datos preclínicos, el oxaliplatino es probablemente letal o teratogénico para el feto a la dosis terapéutica recomendada, y consecuentemente no se recomienda durante el embarazo.

En casos excepcionales pudiera considerarse únicamente después de dar la apropiada información a la paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento de la paciente. Antes de iniciar la quimioterapia con oxaliplatino, en las pacientes potencialmente fértiles, deben tomarse medidas contraceptivas efectivas, como con otros agentes citotóxicos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2 inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

Se recomienda tener precaución cuando se administra de forma simultánea ELOXATIN® con otros medicamentos conocidos por incrementar el intervalo QT. En caso de que se utilice dicha combinación, se debe monitorear estrechamente el intervalo QT.

También se recomienda tener precaución cuando se administra de forma simultánea ELOXATIN® con otros medicamentos conocidos por incrementar el riesgo de rabdomiólisis.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede presentarse anemia, leucopenia y trombocitopenia, incremento de fosfatasa alcalina, bilirrubinas e incremento de enzimas hepáticas (ALAT, ASAT) y de la creatinina.

PRECAUCIONES GENERALES: La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.

• Debido a la información limitada sobre seguridad, en pacientes con una insuficiencia renal severa, la administración debe considerarse solamente después de la valoración riesgo/beneficio para el paciente. En esta situación la función renal debe ser monitoreada estrechamente y la dosis inicial recomendada de oxaliplatino es de 65 mg/m2 (Ver Dosis y vía de administración: Poblaciones de riesgo).

• Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino deben ser objeto de una particular vigilancia clínica. Las reacciones alérgicas pueden ocurrir durante cualquier ciclo del tratamiento.

En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la infusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

• En caso de extravasación de oxaliplatino, se deberá interrumpir inmediatamente la infusión y se iniciará un tratamiento sintomático local.

• La toxicidad neurológica periférica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia.

Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después periódicamente.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino será en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

– Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, o si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis subsecuente de oxaliplatino debe reducirse un 25%.

– Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la administración de oxaliplatino debe ser interrumpida.

– Si los síntomas mejoran después de interrumpir el tratamiento con oxaliplatino, podrá considerarse reanudar el tratamiento.

• En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas durante o en las horas siguientes a una infusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas. Para prevenir tales disestesias el paciente debe evitar la exposición al frío y la ingesta de comidas o bebidas frías durante o dentro de las horas siguientes a la administración de oxaliplatino.

• Los signos y síntomas del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR, también conocido como SEPR, síndrome de encefalopatía posterior reversible) pueden ser cefalea, funcionamiento mental alterado, convulsiones, visión anormal desde visión borrosa hasta ceguera, asociada o no con hipertensión (ver Reacciones secundarias y adversas).

El diagnóstico de SLPR está basado en la confirmación por imagen cerebral.

• La toxicidad gastrointestinal se puede manifestar como náuseas y vómito, lo cual justifica terapia profiláctica o terapéutica antiemética. Pueden presentarse deshidratación, íleo, obstrucción intestinal, hipopotasemia, acidosis metabólica y alteraciones renales; todo esto puede asociarse a diarrea severa y emesis, particularmente cuando se combina oxaliplatino con 5-FU.

• Se han reportado casos de isquemia intestinal, incluyendo desenlaces fatales. En caso de que se presente isquemia intestinal, ELOXATIN® debe ser suspendido e iniciarse el tratamiento adecuado.

• Si se presenta toxicidad hematológica (neutrófilos < 1.5 x 109/L o plaquetas < 75 x 109/L) después del curso de la terapia, o si existe mielosupresión previa al inicio (1er. ciclo), la administración del siguiente ciclo, o del primero, de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores aceptables. Debe realizarse un hemograma antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

• Los pacientes deben ser adecuadamente informados del riesgo de diarrea/emesis y neutropenia que puede presentarse tras la administración de oxaliplatino/5-FU, indicándoles que deben contactar urgentemente a su médico si llegan a presentarse estas alteraciones.

• Cuando se combina oxaliplatino con 5-FU (con o sin ácido folínico), se deben de realizar los ajustes habituales de dosis si se presentan signos de toxicidad secundarios a la asociación.

• Ante situaciones que amenacen la vida, como diarrea severa, neutropenia severa (neutrófilos < 1.0 x 109/L), neutropenia febril (fiebre de origen desconocido, sin infección clínica o microbiológicamente documentada, con una cuenta absoluta de neutrófilos < 1.0 x109/L, temperatura basal > 38.3ºC o temperatura sostenida > 38ºC por más de una hora o trombocitopenia grave (plaquetas < 50 x 109/L), se debe discontinuar el oxaliplatino hasta que se resuelva el cuadro o se presente una mejoría significativa. En los ciclos subsecuentes la dosis de oxaliplatino debe ser reducida en un 25%, adicionalmente a las reducciones de dosis de 5-FU que se requieran.

• Se han reportado casos de sepsis, sepsis neutropénica y choque séptico en pacientes con tratamiento con oxaliplatino, incluyendo desenlaces fatales (ver Reacciones secundarias y adversas). Si se presenta cualquiera de estos eventos, ELOXATIN® debe ser suspendido.

• Se han reportado casos de coagulación intravascular diseminada (CID), incluyendo desenlaces fatales. Si se presenta CID, ELOXATIN® debe ser suspendido e iniciarse el tratamiento adecuado.

• En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitaciones o infiltrados pulmonares radiológicos, se debe suspender el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver Reacciones secundarias y adversas).

• El síndrome urémico hemolítico es un efecto adverso que pone en peligro la vida. El oxaliplatino debe ser suspendido ante la presencia de los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática como son una rápida disminución de la hemoglobina acompañada por trombocitopenia, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sérico o deshidrogenasa láctica (DHL). La falla renal puede no ser reversible con la suspensión del tratamiento y puede requerir el uso de diálisis.

• En caso de resultados anormales en las pruebas de función hepática o hipertensión portal que no sean resultado obvio de metástasis hepáticas, debe considerarse la aparición de muy raros casos de padecimientos hepáticos vasculares inducidos por medicamentos.

• La prolongación del intervalo QT puede incrementar el riesgo de arritmias ventriculares incluyendo la Torsade de Pointes, la cual puede ser fatal. Se debe tener precaución en pacientes con historia o predisposición para la prolongación del intervalo QT, aquellos que toman medicamentos que lo prolongan y en pacientes con alteraciones electrolíticas como hipocaliemia, hipocalcemia o hipomagnesemia. En caso de prolongación del intervalo QT, el tratamiento con oxaliplatino debe ser suspendido.

• Se han reportado casos de rabdomiólisis, incluyendo de­sen­la­ces fatales. Si se presenta dolor muscular e inflamación en combinación con debilidad, fiebre u orina obscura, ELOXATIN® debe ser suspendido. Se recomienda tener precaución en pacientes que estén tomando simultáneamente medicamentos asociados con rabdomiólisis y ELOXATIN®.

• El tratamiento con ELOXATIN® puede causar úlceras duodenales y complicaciones como hemorragia y perforación duodenal, las cuales pueden ser fatales. En caso de que se presente una úlcera duodenal se debe suspender ELOXATIN® e iniciar el tratamiento adecuado.

• No se debe utilizar ELOXATIN® por vía intraperitoneal ya que puede presentar hemorragia peritoneal.

• Para detalles sobre el ajuste de la dosis del bevacizumab, véase la información para prescribir correspondiente al producto.

• Manejo de vehículos o maquinaria pesada: No se ha realizado ningún estudio sobre los efectos en la capacidad para conducir o manejar maquinaria pesada. Sin embargo, el tratamiento con oxaliplatino da como resultado un aumento en el riesgo de mareos, náuseas y vómito, y otros síntomas neurológicos que afectan la marcha y el equilibrio que pueden influenciar de manera leve o moderada la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

• Anormalidades de la visión, en particular pérdida de la visión transitoria (reversible al suspender el tratamiento) puede alterar la capacidad del paciente para conducir y utilizar maquinaria pesada. Por lo tanto, los pacientes deben ser advertidos sobre el riesgo de pérdida transitoria de la visión, por lo que deberán tener precaución para conducir vehículos u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: El oxaliplatino sólo deberá administrarse a población adulta. La dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad al medicamento.

El oxaliplatino debe siempre administrarse antes de las fluoropirimidinas (5-FU).

Cuando se utilice en combinación con 5-FU/AF y bevacizumab, se debe administrar el oxaliplatino después del bevacizumab, pero previamente a la administración del 5-FU.

La dosis recomendada para oxaliplatino en tratamiento adyuvante de cáncer de colon es de 85 mg/m2 de superficie corporal, por vía intravenosa, y repetida cada dos semanas, por 12 ciclos (6 meses).

La dosis recomendada para tratamiento de cáncer colorrectal avanzado o metastásico es de 85 mg/m2 por vía intravenosa cada 2 semanas, hasta progresión de la enfermedad o toxicidad no aceptable.

Vía de administración: Intravenosa por infusión. La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino se administra diluido en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5%, para administrar una concentración no inferior a 0.2 mg/ml, que se infundirá por vía intravenosa periférica o por vía intravenosa central al mismo tiempo que la infusión intravenosa de ácido folínico en solución de glucosa al 5% durante 2-6 horas, utilizando una línea en Y colocada inmediatamente antes del sitio de infusión.

Estos dos medicamentos no deben combinarse en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y solamente debe ser diluido en solución isotónica glucosada al 5%, nunca con soluciones alcalinas o que contengan cloruro o cloruro de sodio.

El oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de infusión continua. Para el régimen de tratamiento bisemanal, el 5-FU se puede administrar tanto en bolo como en infusión continua.

El oxaliplatino tiene que ser diluido antes de usarlo.

En caso de extravasación, se debe suspender de manera inmediata su administración.

Poblaciones de riesgo:

• Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste especial de la dosis en pacientes con disfunción renal leve.

En pacientes con cáncer gastrointestinal, con distintos grados de insuficiencia renal, tratados con oxaliplatino (2 horas de infusión IV cada dos semanas durante un máximo de 12 ciclos) en combinación con 5 FU/FA (FOLFOX4), ELOXATIN® mostró un impacto clínico mínimo sobre la función renal según la evaluación de depuración de creatinina (ver Insuficiencia renal en Farmacocinética y farmacodinamia).

Los resultados de seguridad fueron similares entre los grupos de pacientes. Sin embargo, la duración de la exposición fue menor en pacientes con insuficiencia renal. La exposición promedio fue de 4, 6 y 3 ciclos para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y severa, respectivamente. En pacientes con función renal normal, la exposición media fue de 9 ciclos. En los grupos con insuficiencia renal hay una mayor cantidad de pacientes que abandonaron el tratamiento debido a eventos adversos. La dosis inicial de ELOXATIN® ya se había reducido a 65 mg/m² para pacientes con insuficiencia renal grave.

En pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve a moderada, se recomienda que la dosis de ELOXATIN® sea de 85 mg/m2. En pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada se debe reducir a 65 mg/m2 (véase Precauciones generales).

• Insuficiencia hepática: Un estudio fase I con ELOXATIN® como agente único en infusión durante 2 horas cada 3 semanas incluyó pacientes adultos con cáncer con diferentes grados de insuficiencia hepática (de ninguna a severa). La dosis inicial de ELOXATIN® se basó de acuerdo al grado de insuficiencia hepática, elevándose posteriormente hasta 130 mg/m2 sin considerar el grado de insuficiencia hepática (de ninguna a severa).

En general, la severidad y tipos de las toxicidades observadas fueron las esperadas con ELOXATIN® (ver Reacciones secundarias y adversas).

No se ha observado una correlación entre el incremento de la toxicidad general y el empeoramiento de la función hepática. No existieron diferencias en la frecuencia de eventos entre los diferentes grupos de tratamiento basados en el grado de insuficiencia hepática. No se efectuaron ajustes específicos de dosis en pacientes con pruebas de función hepática anormales durante el desarrollo clínico.

• Ancianos: No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando el oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Instrucciones de manipulación: La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo. Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de medicamentos, en condiciones que garanticen la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula dichos medicamentos.

Se requiere de un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área.

El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación: manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos.

Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado. Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos.

Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en contenedores apropiados rígidos, convenientemente rotulados.

Si el oxaliplatino concentrado o la solución para la infusión entran en contacto con la piel, hay que lavar inmediatamente con agua abundante.

Si el oxaliplatino concentrado o la solución para la infusión, entran en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediata y abundantemente con agua.

Precauciones especiales de conservación:

• Nunca utilizar material de inyección que contenga aluminio.

• Nunca administrar sin diluir.

• Nunca utilizar soluciones de cloruro sódico para la dilución. Sólo se puede usar una infusión de glucosa al 5% como diluyente.

• Nunca mezclar otros medicamentos en la misma bolsa de infusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de infusión otros medicamentos (en particular el 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente).

• El oxaliplatino puede ser administrado concomitantemente con una infusión de ácido folínico utilizando una vía en “Y” colocada inmediatamente antes del punto de inyección. Los medicamentos no deben ser combinados en la misma bolsa de infusión. El ácido folínico (folinato de calcio o folinato disódico) debe ser diluido utilizando solución de glucosa al 5%, pero NO utilizar soluciones de cloruro de sodio, soluciones alcalinas o soluciones que contengan cloruros.

Purgar la vía de administración intravenosa después de la administración de oxaliplatino.

• Cualquier solución que muestre evidencia de precipitación no debe utilizarse y debe ser destruida, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

Dilución antes de la infusión: Después de la dilución en glucosa al 5%, la estabilidad en uso física y química ha demostrado ser de 48 horas entre 2°C-8°C, y de 24 horas a no más de 25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la infusión preparada debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación en uso previas a su utilización son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre 2°C y 8ºC, a menos que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas (para no exceder 48 horas).

La solución no debe congelarse y debe inspeccionarse visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes y sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución no utilizada debe desecharse.

Infusión: La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación. El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución glucosada al 5% para administrar una concentración no inferior a 0.2 mg/ml, se aplicará por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas.

Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la infusión de oxaliplatino debe preceder a la del 5-fluorouracilo.

Eliminación de residuos: Restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existe un antídoto conocido para el oxaliplatino.

En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de los efectos adversos. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos, así como el tratamiento sintomático.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 10 ml e instructivo anexo.

Caja con un frasco ámpula con 20 ml e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Protéjase de la luz. Hecha la mezcla, el producto se conserva durante 48 horas en refrigeración entre 2°C y 8°C, sin congelar o durante 24 horas a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia. Exclusivo para uso hospitalario. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No administrar por vía intravenosa directa. No mezclar con otro medicamento. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. El oxaliplatino no debe ser manipulado por mujeres embarazadas. Deben respetarse los procedimientos de manipulación y de destrucción apropiados. Estos procedimientos deben ceñirse a las recomendaciones vigentes para los medicamentos citotóxicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2

Zona Industrial Ocoyoacac

C.P. 52740, Ocoyoacac, México

Reg. Núm. 475M98, SSA IV