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EBIXA

Sustancias

MEMANTINA

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas recubiertas

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de memantina 5, 10, 15 y 20 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Neuroprotector, antagonista de los receptores NMDA.

Demencia degenerativa tipo Alzheimer.

Demencia vascular/multiinfarto.

Formas mixtas de demencia degenerativa y vascular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: Después de la administración oral se registraron niveles sanguíneos máximos a las 4 ± 2 horas.

Distribución y metabolismo: En su distribución tanto en órganos como en tejidos la memantina presenta una afinidad diversa, sin que se acumulen cantidades residuales dignas de mención.

La memantina prácticamente no se fija a la albúmina humana (menos de 10%) ni tampoco a las proteínas del plasma fresco.

El metabolismo de la memantina fue investigado en el humano, encontrándose que cantidades mínimas se hidroxilan siendo excretada la memantina en forma inalterada por el riñón preponderantemente, y en mínimas cantidades por las heces.

Excreción: En el humano la excreción es bifásica, después de una dosis única oral de 20 mg.

Se determinó para la primera fase una vida media de entre 4 y 9 horas, y para la segunda fase una de entre 40 y 65 horas. La evolución de la excreción y los niveles sanguíneos observados en más de 50 pacientes durante un periodo de 6 meses muestra que, en la función renal normal, no es de esperar acumulación tisular. Después de suspender la medicación, la excreción se mantiene cuantitativamente en forma prácticamente inalterada.

Mecanismo de acción:

Efectos sobre la acción dopaminérgica: Estudios in vitro acerca del nivel de la dopamina y sus metabolitos en todo el cerebro en sus diferentes regiones, han demostrado que después de la administración de la memantina se incrementa el recambio de dopamina. Los estudios realizados en cortes cerebrales, sinaptosomas o células, han indicado que solamente altas concentraciones de memantina aumentan la liberación de dopamina basal estimulada eléctricamente; si bien la memantina es dopamimética desde el punto de vista funcional, no actúa por influencia directa sobre la transmisión dopaminérgica.

Efectos sobre la transmisión glutamatérgica: Los estudios realizados acerca de LTP (long-term potentiation) indican una influencia de la memantina sobre la transmisión glutamatérgica.

Las investigaciones realizadas hasta el momento confirman efectos directos e indirectos de la memantina, en concentraciones que son significativas in vivo, observándose los siguientes resultados:

Unión de la memantina al receptor PCP en concentraciones macromolares bajas: La memantina compite por los sitios de unión para el MK-801 (antagonista competitivo del NMDA) en el tejido cerebral post mortem; reduce la formación de cGMP inducida por el NMDA, así como la influencia de cationes inducida por el NMDA en ausencia de Mg, e incrementa la respuesta eléctrica postsináptica luego de una única estimulación eléctrica en cortes del hipocampo. La respuesta puede ser bloqueada con antagonistas del AMPA; también potencia la influencia de la D-serina sobre la potenciación de largo plazo.

La memantina no se une a sitios de unión de glutamato o aspartato, y tampoco bloquea el canal del receptor NMDA en presencia de magnesio.

Los resultados obtenidos indican que la influencia de la memantina sobre la transmisión glutamatérgica depende del estado funcional de las neuronas pre y postsinápticas de la sinapsis glutamatérgica y de la concentración de la memantina en el intersticio sináptico. Con la liberación masiva de glutamato se abren canales asociados de NMDA, y la memantina puede bloquear estos canales mediante interacciones con las proteínas del canal; de este modo la memantina protege a la neurona de la acción excitotóxica del glutamato.

La memantina es un bloqueador no competitivo del receptor de NMDA. Este grupo de antagonistas muestran una dependencia de uso (use dependency), es decir, que el bloqueo del canal será más eficiente en la medida que la despolarización de la neurona postsináptica sea mayor (y con ello, se debilite el bloqueo de Mg2+).

Cuando la liberación de glutamato es fisiológica o subóptima, su disponibilidad en el receptor AMPA es incrementada por la memantina.

Los datos de unión relativos al glutamato y al aspartato, no indican una interacción directa con el receptor AMPA. Es más probable que la memantina actúe en forma indirecta, por ejemplo, sobre la reabsorción de glutamato dependiente de sodio en la neurona presináptica y/o sobre la reducción de la inhibición GABA-érgica de la neurona postsináptica.

Ambos efectos son concebibles; dado que la memantina puede bloquear los canales de sodio activados por el voltaje, así como los neurotransmisores y los canales de Cl, controlados por GABA. Estudios acerca de la LTP (long term potentiation) indican que la memantina incrementa tanto la inducción como el mantenimiento de la LTP.

En la inducción interviene una cooperación entre receptores AMPA y NMDA, mientras que en el mantenimiento intervienen exclusivamente los receptores AMPA.

El efecto de la memantina sobre la LTP se debe a diferentes afinidades de la memantina.

A concentraciones bajas, la memantina actúa preferentemente sobre la transmisión mediada por el AMPA, esto promueve la despolarización de la neurona postsináptica y, en consecuencia, activa la transmisión dependiente del NMDA. Además, se identifica la unión de moduladores alostéricos del complejo del receptor NMDA como, por ejemplo, la glicina o la D-serina, que a su vez facilita la transmisión mediada por el NMDA.

Solamente en presencia de una liberación masiva de glutamato y a concentraciones de memantina mayores (pero aún así alcanzables en el hombre in vivo), la sustancia actúa preferentemente sobre el canal asociado de NMDA, el cual se bloquea.

CONTRAINDICACIONES: Estados de confusión graves, así como epilepsia. La administración simultánea de amantadina constituye una contraindicación relativa. Hepatopatías graves que cursen con insuficiencia hepática e insuficiencia renal grave.

Hipersensibilidad al principio activo o a los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de experiencia suficiente acerca del uso en el embarazo. La experimentación animal no proporcionó indicios de efectos embriotóxicos/teratogénicos.

Lactancia: Es probable que la sustancia pase a la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante estos periodos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las siguientes reacciones adversas enumeradas en la tabla que se muestra a continuación han sido acumuladas en los estudios clínicos con EBIXA® y desde su introducción en el mercado.

Las reacciones adversas se clasificaron conforme a la clase de órgano del sistema usando la siguiente convención: muy común (³ 1/10), común (³ 1/100 a < 1/10), poco común (³ 1/1,000 a < 1/100), rara (³ 1/10,000 a < 1/1,000), muy rara (< 1/10,000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Clasificación por órganos y sistemas

Frecuencia

Reacción adversa

Infecciones e infestaciones

Poco común

Infecciones por hongos

Trastornos del sistema inmunológico

Común

Hipersensibilidad al fármaco

Trastornos psiquiátricos

Común

Somnolencia

No común

Confusión

No común

Alucinaciones1

No conocido

Reacciones psicóticas2

Trastornos del sistema nervioso

Común

Mareos

Común

Trastornos del equilibrio

No común

Perturbación al caminar

Muy raro

Convulsiones

Trastornos cardiacos

No común

Insuficiencia cardiaca

Trastornos vasculares

Común

Hipertensión

No común

Trombosis venosa/tromboembolismo

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Común

Disnea

Trastornos gastrointestinales

Común

Estreñimiento

No común

Vómito

No conocido

Pancreatitis2

Trastornos hepatobiliares

Común

Resultado elevado de prueba de función hepática

No conocido

Hepatitis

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Común

Cefalea

No común

Fatiga

1 Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer severa.

2 Se han reportado casos aislados en la experiencia posterior a la comercialización.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existen reportes que señalen algún efecto de la memantina sobre la fertilidad, o bien que posea efectos cancerígenos. Tampoco hay reportes que señalen teratogenicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La memantina puede potenciar la acción y los efectos secundarios de anticolinérgicos, L-dopa y agonistas dopaminérgicos (por ejemplo, bromocriptina). Debe evitarse la prescripción conjunta de memantina con otros medicamentos con acción sobre NMDA (amantadina, ketamina, dextrometorfano). La administración simultánea de memantina con agentes antiespasmódicos, dantroleno o baclofeno, puede modificar sus efectos, por lo que se debe ajustar la dosis.

Los efectos de barbitúricos y neurolépticos pueden ser reducidos al administrarse con memantina. Aquellos medicamentos con vía de eliminación catiónica renal (cimetidina, ranitidina, quinidina, quinina, nicotina) pueden incrementar la concentración sérica de memantina. Lo contrario sucede cuando se administran conjuntamente memantina e hidroclorotiazidas.

Memantina no inhibió in vitro las fracciones CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Resultado elevado de prueba de función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES: Este fármaco puede modificar la habilidad de reacción, por lo que afecta la capacidad para la participación activa en el tráfico rodado o manejo de maquinaria.

Este medicamento está contraindicado en insuficiencias hepática y renal graves, así como en estados de confusión graves.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Posología: El diagnóstico deberá efectuarse acorde a las directrices vigentes. La tolerancia y dosificación de memantina deberá ser revalorada regularmente, preferiblemente dentro de los tres meses después de iniciar el tratamiento. A partir de entonces, el beneficio clínico de memantina y la tolerancia del paciente al tratamiento deberán ser revaloradas regularmente acorde a las directrices clínicas vigentes. El tratamiento de mantenimiento se puede continuar siempre y cuando el beneficio terapéutico sea favorable y el paciente tolere el tratamiento con memantina. Se deberá considerar la discontinuación del tratamiento con memantina cuando ya no se presente evidencia del efecto terapéutico o si el paciente no tolera el tratamiento.

Adultos y mayores de 18 años: La adaptación del paciente se hará en forma individual con una administración gradual lenta al principio del tratamiento. La tolerancia y la dosis de memantina será evaluada de manera periódica tanto al inicio como en periodos subsecuentes a los 3 primeros meses de tratamiento, con tanta regularidad como la imagen clínica del paciente lo permita y los lineamientos terapéuticos correspondientes. La descontinuación se contemplará ante una intolerancia evidente o una respuesta clínica inadecuada.

Las tabletas serán ingeridas sin masticarse y con líquido, con las comidas. La última ingestión debe realizarse, en lo posible, antes de finalizar la tarde.

Si no se prescribe de otro modo, se recomienda el siguiente esquema posológico:

Síntomas cerebrales de origen motor y psíquico (por ejemplo, demencia):

Primera semana: hasta 5 mg/día; segunda semana: hasta 10 mg/día; tercera semana: 15-20 mg/día.

Dosis de mantenimiento en pacientes con insuficiencia renal: La dosis de mantenimiento se debe adaptar igualmente según la eficacia clínica, bajo control de la función renal.

Dosis recomendada para el síndrome demencial

Primera semana: hasta 5 mg/día

Segunda semana: hasta 10 mg

Tercera semana: 15-20 mg/día

En caso necesario, la dosis se puede incrementar en forma semanal en 10 mg, hasta un total de 20 mg por día.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las manifestaciones clínicas relacionadas con la sobredosificación son prácticamente las mismas que se presentan con los efectos adversos, pero con mucho mayor intensidad, siendo las más frecuentes mareo, ataxia, hiperexcitabilidad de reflejos osteotendinosos, opresión cefálica y sequedad de mucosas.

En caso de ingesta accidental o sobredosificación se sugiere lavado gástrico enérgico y medidas de sostén convencionales.

PRESENTACIONES: Cajas con 14, 28 y 56 tabletas de 5, 10, 15 y 20 mg en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere
receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia
ni en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y mexico@lundbeck.com

Hecho en Alemania por:

Rottendorf Pharma GmbH

Ostenfelder Strasse 51-61,
D-59320 Ennigerloh

Para:

Merz Pharma GmbH & Co. KGaA

D-60318 Frankfurt, Alemania

Acondicionado por:

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9
DK 2500, Valby, Dinamarca

Representante legal:

LUNDBECK MÉXICO, S. A. de C. V.

Av. Insurgentes Sur 1605, Piso 28 de Torre Mural
Col. San José Insurgentes
03900, Deleg. Benito Juárez, México, D.F.

Importado y distribuido por:

Lundbeck México S. A. de C. V.

Av. Gustavo Baz No. 109-113 Puerta 26
Col. San Pedro Barrientos
C.P. 54010, Tlalnepantla, México

Reg. Núm. 297M2002, SSA IV