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Bandera México
DUPIXENT Solución inyectable
Marca

DUPIXENT

Sustancias

DUPILUMAB

Forma Farmacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Jeringa prellenada, 200/1.14 mg/ml

1 Caja, 1 Jeringa prellenada, 300/2 mg/ml

1 Caja, 2 Jeringa prellenada, 300/2 mg/ml

1 Caja, 2 Jeringa prellenada, 200/1.14 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

La jeringa prellenada contiene:
Dupilumab 200 mg, 300 mg
Vehículo cbp 1.14 mL, 2 mL
Anticuerpo monoclonal lgG4 humano de origen ADN recombinante expresado en células de Ovario de Hámster Chino (CHO)

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Dermatitis atópica: DUPIXENT® está indicado para el tratamiento de pacientes a partir de los 12 años con dermatitis atópica moderada a grave, cuya enfermedad no está adecuadamente controlada por terapias de prescripción tópicas o cuando dichas terapias no están recomendadas. DUPIXENT® puede ser utilizado con o sin terapia tópica (corticosteroides tópicos).

Asma: DUPIXENT® está indicado como un tratamiento complementario de mantenimiento en pacientes con asma moderada a grave a partir de los 12 años, con un fenotipo eosinofílico o con asma dependiente de corticosteroides orales.

Limitación de uso: DUPIXENT® no está indicado para el alivio del broncoespasmo agudo o el estado asmático.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Dupilumab, un antagonista de los receptores alfa de la interleucina 4, es un anticuerpo monoclonal humano de la subclase de lgG4 que se une a la sub-unidad IL-4Rα e inhibe la señalización de IL-4 e IL-13. Dupilumab tiene un peso molecular aproximado de 147 kDa. Dupilumab es producida por tecnología recombinante del ADN, en el cultivo de suspensión de células de Ovario de Hámster Chino.

Mecanismo de acción: Dupilumab es un anticuerpo monoclonal lgG4 humano, que inhibe la señalización de la interleucina-4 (IL-4) e interleucina-13 (IL-13), por medio de la unión específica a la sub-unidad IL-4Rα compartida por los complejos receptores de IL-4 e IL-13. Dupilumab inhibe la señalización de IL-4 a través del receptor tipo I y ambas señalizaciones de IL-4 e IL-13 a través del receptor tipo II.

El bloqueo de IL-4RIL-4Rα con dupilumab inhibe las respuestas inducidas por las citocinas IL-4 e IL-13, incluyendo la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas e lgE.

La inflamación es un importante componente en la patogénesis del asma y la dermatitis atópica. Múltiples tipos de células que expresan IL-4RIL-4Rα (por ejemplo, mastocitos, eosinófilos, macrófagos, linfocitos, células epiteliales, células caliciformes) y mediadores de la inflamación (por ejemplo, histamina, eicosanoides, leucotrienos, quimiocinas y citocinas) están involucradas en el proceso de inflamación. El bloqueo de IL-4RIL-4Rα con dupilumab inhibe la respuesta inflamatoria inducida por las citocinas IL-4 e IL-13, incluyendo la liberación de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, óxido nítrico e lgE, sin embargo, el mecanismo de acción de dupilumab en el asma no ha sido definitivamente establecido.

Farmacodinamia: De manera consistente con la inhibición de la señalización de IL-4 e IL-13 el tratamiento con dupilumab disminuyó notablemente el óxido nítrico exhalado fraccional (FeNO) y las concentraciones circulantes de eotaxina-3, lgE total, lgE específica para alergeno, TARC y periostina en sujetos con asma en relación con el placebo. Estas reducciones en los biomarcadores de inflamación fueron similares para los regímenes de 300 mg cada 2 semanas y 200 mg cada 2 semanas. Estos marcadores estuvieron cerca de la supresión máxima después de 2 semanas de tratamiento, a excepción de la lgE que disminuyó más lentamente. Estos efectos se mantuvieron durante todo el tratamiento. La mediana del porcentaje de reducción desde los valores iniciales en las concentraciones totales de lgE con los tratamientos con dupilumab fue del 52% en la semana 24 (estudio AS 1) y del 70% en la semana 52 (estudio AS 2). Para FeNO, la reducción porcentual media desde el inicio en la Semana 2 fue de 35% y 24% en los Ensayos 1 y 2 de AS, respectivamente, y en la población general de seguridad, el nivel medio de FeNO disminuyó a 20 ppb.

Farmacocinética: La farmacocinética de dupilumab es similar en sujetos con dermatitis atópica y asma. Absorción: Posterior a la administración de una dosis inicial por vía subcutánea (SC) de 600 mg o 400 mg, dupilumab alcanzó sus concentraciones máximas (Cmáx) en promedio ± DE de 70.1 ± 24.1 μg/mL o 41.8 ± 12.4 μg/mL, respectivamente, aproximadamente 1 semana después de la dosis.

Las concentraciones constantes se alcanzaron hacia la semana 16 después de la administración de la dosis de inicio de 600 mg y la dosis de 300 mg semanalmente (el doble de la frecuencia recomendada de dosificación) o cada 2 semanas, o dosis inicial de 400 mg y dosis de 200 mg cada 2 semanas. A través de los estudios clínicos, la media ± DE de las concentraciones mínimas constantes estuvieron en el rango desde 60.3 ± 35.1 μg/ml hasta 79.9 ± 41.4 μg/mL con 300 mg administradas cada 2 semanas, desde 173 ± 75.9 μg/ml hasta 193 ± 77.0 μg/ml con 300 mg administrada semanalmente y desde 29.2 ± 18.7 a 36.5 ± 22.2 mg/L con 200 mg administrados cada dos semanas (Q2W).

La biodisponibilidad de dupilumab posterior a una dosis SC es similar entre pacientes con dermatitis atópica y asma, que varía entre 61% y 64%.

Distribución: El volumen de distribución total estimado fue aproximadamente de 4.8 ± 1.3 L.

Eliminación: La vía metabólica de dupilumab no ha sido caracterizada. Como anticuerpo monoclonal humano lgG4, se espera que dupilumab sea degradado hacia péptidos y aminoácidos pequeños por catabolismo, en la misma forma que la lgG endógena. Después de la última dosis del estado estable de 300 mg cada 2 semanas. 300 mg cada semana (QW) o 200 mg cada 2 semanas de dupilumab, la mediana de los tiempos hasta las concentraciones no detectables (< 78 ng/mL) fueron de 10-11, 13 y 9 semanas, respectivamente.

Linealidad de la dosis: Dupilumab exhibió una farmacocinética no lineal mediada por el objetivo, con exposiciones que se incrementan en mayor proporción a la dosis. La exposición sistémica se incrementó en 30 veces cuando la dosis fue aumentada 8 veces después de una dosis única de dupilumab desde 75 mg hasta 600 mg (es decir, 0.25 veces a 2 veces la dosis recomendada).

Peso: Las concentraciones mínimas de dupilumab fueron menores en los sujetos con peso corporal más alto.

Edad: Según el análisis farmacocinético de la población, la edad no afectó la eliminación de dupilumab.

lnmunogenicidad: El desarrollo de anticuerpos hacia dupilumab fue asociado con concentraciones menores de dupilumab en el suero. Pocos sujetos que tuvieron títulos altos de anticuerpos también tuvieron concentraciones no detectables de dupilumab en el suero.

Poblaciones específicas:

Pacientes geriátricos: En sujetos que tienen 65 años y mayores, el promedio ± DE de las concentraciones mínimas continuas de dupilumab fueron de 69.4 ± 31.4 μg/mL y 166 ± 62.3 μg/mL, respectivamente, con 300 mg administrados cada 2 semanas y semanalmente y 39.7 ± 21.7 μg/ml para 200 mg administrados cada 2 semanas.

Pacientes pediátricos: Para adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica que fueron administrados con 200 mg (< 60 kg) o 300 mg (≥ 60 kg) cada dos semanas, la media ± DE de la concentración mínima en estado estable de dupilumab fue 54.5 ± 27.0 μg/mL.

Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma fueron reclutados en el estudio AS 2, la media ± DE de las concentraciones minímas en estado estable de dupilumab fueron 107 ± 51.6 μg/mL y 46.7 ± 26.9 μg/mL, respectivamente, para 300 mg o 200 mg administrados cada 2 semanas.

Insuficiencia renal o hepática: No se han realizado estudios formales del efecto de la insuficiencia hepática o renal sobre la farmacocinética de dupilumab.

Estudios de interacción de medicamentos: No se espera un efecto de dupilumab sobre la farmacocinética de medicamentos administrados conjuntamente. Con base en el análisis de la población, los medicamentos comúnmente administrados conjuntamente no tuvieron efecto sobre la farmacocinética de DUPIXENT® en pacientes con asma moderado a grave.

Estudios clínicos:

Dermatitis atópica en adultos: Tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (Estudios 1, 2 y 3) reclutaron a un total de 2119 sujetos de 18 años de edad y mayores, con dermatitis atópica (DA) moderada a grave, no adecuadamente controlados con medicamento(s) tópicos. La severidad de la enfermedad fue definida por una calificación de ≥ 3 en la escala de Evaluación Global del Investigador (IGA) en la evaluación global de las lesiones de DA, usando una escala de 0 a 4, así como una calificación > 16 en la escala del Índice de Severidad y Área del Eccema (EASI) usando una escala de 0 a 72, y un área de superficie corporal mínima afectada de ≥ 10%. En el registro basal, 59% de los sujetos eran hombres, 67% eran blancos, 52% de los sujetos tenían una calificación basal de 3 en la IGA (DA moderada) y 48% de los sujetos tenían una IGA basal de 4 (DA grave). La media basal de la calificación de EASI fue de 33 y la Escala de Clasificación Numérica (NRS) del prurito máximo basal, promediada semanalmente fue de 7 de una escala de 0-10.

En los tres estudios, los sujetos en el grupo de DUPIXENT® recibieron inyecciones subcutáneas de DUPIXENT® en dosis de 600 mg en la semana 0, seguido por 300 mg cada dos semanas. En los estudios de monoterapia (Estudios 1 y 2), los sujetos recibieron DUPIXENT o placebo durante 16 semanas.

En el estudio de terapia concomitante (Estudio 3), los sujetos recibieron DUPIXENT® o placebo con corticoesteroides tópicos concomitantemente (TCS) y los inhibidores de calcineurina tópicos se usaron según fuese necesario para las áreas problema únicamente, tales como la cara, cuello, áreas intertriginosas y genitales, durante 52 semanas.

Los tres estudios evaluaron el desenlace primario consistente en el cambio desde el registro basal hasta la semana 16 en la proporción de sujetos con una calificación de 0 (limpio) o 1 (casi limpio) en la escala IGA y por lo menos 2 puntos de mejoría. Otros parámetros de evaluación incluyeron la proporción de sujetos con EASl-75 (mejoría de por lo menos 75% en la calificación de EASI desde el registro basal), y una reducción en el prurito, definido por una mejoría de por lo menos 4 puntos en la NRS del prurito máximo desde el registro basal hasta la semana 16.

Respuesta clínica en la semana 16 (Estudios 1, 2 y 3): Los resultados de los estudios de monoterapia de DUPIXENT® (Estudios 1 y 2) y del estudio de DUPIXENT® con corticoesteroides tópicos concomitantes (TCS) (Estudio 3) se presentan en la Tabla 1.

Tabla 1. Resultados de eficacia de DUPIXENT® con o sin corticoesteroides tópicos concomitantes en la semana 16 (FAS)

Estudio 1

Estudio2

Estudio 3

DUPIXENT®

300 mg cada 2 semanas

Placebo

DUPIXENT®

300 mg cada 2 semanas

Placebo

DUPIXENT®

300 mg

cada 2 semanas

+ TCS

Placebo

+ TCS

Número de sujetos aleatorizados (FAS)ª

224

224

233

236

106

315

IGA 0 o 1b,c

38%

10%

36%

9%

39%

12%

EASl-75C

51%

15%

44%

12%

69%

23%

EASI-90c

36%

8%

30%

7%

40%

11%

Número de sujetos con calificación ≥ 4 en la escala NRS de prurito

213

212

225

221

102

299

Evaluación del prurito en la escala NRS (mejoría ≥ 4 puntos)c

41%

12%

36%

10%

59%

20%

a Serie de análisis completo (FAS) incluye a todos los sujetos aleatorizados.

b El paciente respondedor fue definido como un sujeto con una calificación de 0 o 1 en la escala IGA ("limpio" o "casi limpio"), con una reducción de ≥ 2 puntos en la escala de 0 a 4 de IGA.

Los sujetos quienes recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes fueron considerados como no respondedores NRS: Numerical-Rating Scale (Escala de Clasificación Numérica).

Figura 1. Proporción de sujetos con ≥ 4 puntos de mejoría en la escala NRS de prurito máximo, en los Estudios 1a y 2a (FAS)b

a En el análisis primario de los parámetros de eficacia, los sujetos quienes recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes fueron considerados como no respondedores.

b La serie de análisis completa (FAS) incluye a todos los sujetos aleatorizados.

En el Estudio 3, de los 421 sujetos, 353 habían estado en el estudio durante 52 semanas en el momento del análisis de datos. De estos 353 sujetos, los respondedores en la semana 52 representan una mezcla de sujetos quienes mantuvieron su eficacia desde la semana 16 (es decir, el 53% de los sujetos respondedores a DUPIXENT® con IGA 0 o 1 en la semana 16 permanecieron como respondedores en la semana 52) y los sujetos que no fueron respondedores en la semana 16, quienes posteriormente respondieron al tratamiento (es decir, 24% de los sujetos no respondedores a DUPIXENT® con lGA 0 o 1 en la semana 16, se hicieron respondedores en la semana 52). Los resultados de los análisis de soporte de los 353 sujetos en el estudio de DUPIXENT® con TCS (Estudio 3) se presentan en Tabla 2.

Tabla 2. Resultados de eficacia (IGA O o 1) de DUPIXENT® con TCS concomitantes en la semana 16 y 52

DUPIXENT®

300 mg cada 2 semanas

+ TCS

Placebo + TCS

Número de sujetosa

89

264

Respondedoresb,c en la semana 16 y 52

22%

7%

Respondedores en la semana 16, pero no respondedores en la semana 52

20%

7%

No respondedores en la semana 16 y respondedores en la semana 52

13%

6%

No respondedores en la semana 16 y 52

44%

80%

Tasa global de respondedoresb,c en la semana 52

36%

13%

a En el Estudio 3, de los 421 sujetos aleatorizados y tratados, 68 sujetos (16%) no habían estado en el estudio durante 52 semanas en el momento del análisis de datos.

b El respondedor fue definido como un sujeto con una calificación de lGA de 0 o 1 ("limpio" o "casi limpio") con una reducción de ≥ 2 puntos en una escala de 0-4 de IGA.

c Los sujetos quienes recibieron tratamiento de rescate con datos omitidos fueron considerados como no respondedores.

Los efectos del tratamiento por subgrupos (peso, edad, género, raza y tratamiento previo, incluyendo inmunosupresores) en Estudios 1, 2 y 3 fue generalmente consistente con los resultados de la población global del estudio.

En los Estudios 1, 2 y 3, un tercer brazo de tratamiento aleatorizado de DUPIXENT® en dosis de 300 mg cada semana no demostró beneficio adicional del tratamiento sobre la dosis de DUPIXENT® de 300 mg cada 2 semanas.

Los sujetos del Estudio 1 (SOLO 1) y Estudio 2 (SOLO 2) que tenían un IGA 0 o 1 con una reducción de ≥ 2 puntos se volvieron a asignar al estudio 5. El Estudio 5 (SOLO CONTINUE) evaluó múltiples regímenes de dosis de monoterapia con DUPIXENT® para mantener la respuesta al tratamiento. El estudio incluyó sujetos aleatorizados para continuar con DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas (62 sujetos) o cambiar a placebo (31 sujetos) durante 36 semanas. Las respuestas IGA 0 o 1 en la semana 36 fueron las siguientes: 33 (53%) en el grupo cada 2 semanas y 3 (10%) en el grupo placebo.

Dermatitis atópica en adolescentes: La eficacia y seguridad de la monoterapia con DUPIXENT® en sujetos adolescentes se evaluó en un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo [estudio 6 (AD-1526)] en 251 sujetos adolescentes de 12 a 17 años de edad con DA moderada a grave definida por una puntuación de IGA ≥ 3 en la evaluación general de las lesiones por DA una escala de gravedad de 0 a 4, una puntuación EASI ≥ 16 en una escala de 0 a 72 y un mínimo de BSA afectada de ≥ 10%. Los sujetos elegibles inscritos en este ensayo tuvieron una respuesta previa inadecuada a la medicación tópica.

Los sujetos del grupo DUPIXENT® recibieron una dosis inicial de 400 mg en la semana 0, seguidos de 200 mg cada 2 semanas para sujetos con un peso inicial de < 60 kg o una dosis inicial de 600 mg en la semana 0, seguidos de 300 mg cada 2 semanas para sujetos con un valor inicial de peso ≥ 60 kg durante 16 semanas. DUPIXENT® se administró mediante inyección subcutánea. Si era necesario para controlar los síntomas intolerables, los sujetos podían recibir tratamiento de rescate a discreción del investigador. Los sujetos que recibieron tratamiento de rescate se consideraron no respondedores.

En el estudio 6, la edad promedio fue de 14.5 años, la mediana del peso fue de 59.4 kg, el 41% de los sujetos eran mujeres, el 63% eran blancos, el 15% eran asiáticos y el 12% eran negros. Al inicio del estudio, el 46% de los sujetos tenía una puntuación IGA de 3 (DA moderada), el 54% tenía una puntuación IGA de 4 (DA grave), la BSA afectada promedio fue del 57% y el 42% había recibido inmunosupresores sistémicos anteriormente. Además, al inicio del estudio, la puntuación media de EASI fue de 36, y el promedio semanal de prurito máximo NRS fue de 8 en una escala de 0-10. En general, el 92% de los sujetos tenía al menos una afección alérgica comórbida, el 66% tenía rinitis alérgica, el 54% tenía asma y el 61% tenía alergias alimentarias.

Los criterios de valoración primarios fueron la proporción de sujetos con IGA 0 (claro) o 1 (casi claro) con al menos una mejora de 2 puntos, y la proporción de sujetos con EASl-75 (mejora de al menos el 75% en EASI), desde el inicio hasta la semana 16. Otros resultados evaluados incluyeron la proporción de sujetos con EASl-50 o EASl-90 (mejora de al menos 50% o 90% en EASI desde el inicio, respectivamente) y reducción de la picazón según lo medido por el pico prurito NRS.

Los resultados de eficacia en la semana 16 para el estudio 6 son presentados en la Tabla 4.

Tabla 4. Resultados de eficacia de DUPIXENT® en el estudio 6 en la semana 16 (FAS)

Placebo

N=85a

DUPIXENT®d

200 mg (< 60 kg) o 300 mg (60 kg)

cada 2 semanas N=82a

IGA 0 o 1b,c

2%

24%

EASl-50c

13%

61%

EASl-75c

8%

42%

EASl-90c

2%

23%

NRS de Prurito, media LS % del cambio desde el valor inicial (+/-DE)

-19% (4.1)

-48% (3.4)

Pico del NRS de prurito (> 4-puntos de meiora)c

5%

37%

ª El conjunto de análisis completo (FAS) incluye todos los sujetos asignados al azar.

b El respondedor se definió como un sujeto con IGA 0 o 1 ("claro" o "casi claro") con una reducción de ≥ 2 puntos en una escala de 0-4 IGA.

c Los sujetos que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron como no respondedores (59% y 21% en los grupos placebo y DUPIXENT®, respectivamente).

d En la semana 0, los sujetos recibieron 400 mg (peso basal < 60 kg) o 600 mg (peso basal ≥ 60 kg) de DUPIXENT®.

Un porcentaje mayor de sujetos asignados al azar a placebo necesitó tratamiento de rescate (corticosteroides tópicos, corticosteroides sistémicos o inmunosupresores sistémicos no esteroideos) en comparación con el grupo DUPIXENT® (59% y 21%, respectivamente).

Una proporción significativamente mayor de sujetos asignados al azar a DUPIXENT® logró una rápida mejoría en la NRS de prurito en comparación con el placebo (definida como una mejora > 4 puntos tan pronto como en la Semana 4; nominal de p<0.001) y la proporción de sujetos que respondieron en la NRS de prurito continuó aumentando a lo largo del periodo de tratamiento (ver Figura 2). La mejora en la NRS de prurito se produjo junto con la mejora de los signos objetivos de la dermatitis atópica.

Figura 2. Proporción de sujetos adolescentes con una mejora de 4 puntos en la NRS de prurito en el estudio 6a (FAS)

a En los análisis primarios de los criterios de valoración de eficacia, los sujetos que recibieron tratamiento de rescate o con datos faltantes se consideraron no respondedores.

b El conjunto de análisis completo (FAS) incluye todos los sujetos asignados al azar.

La eficacia a largo plazo de DUPIXENT® en pacientes adolescentes con DA de moderada a grave que habían participado en estudios clínicos previos de DUPIXENT® se evaluó en un estudio de extensión de etiqueta abierta (estudio 7). Los datos de eficacia de este estudio sugieren que el beneficio clínico proporcionado en la semana 16 se mantuvo hasta la semana 52.

Asma: El programa de desarrollo de asma incluyó tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados por placebo, de grupos paralelos y multicéntricos [Estudios AS 1 (DRl1526), AS 2 (QUEST) y AS 3 (VENTURE)] de 24 a 52 semanas de duración del tratamiento, en los que se reclutó un total de 2888 sujetos (12 años de edad y mayores). Para los sujetos reclutados en los estudios AS 1 y 2 se requirió que tuvieran antecedentes de 1 o más exacerbaciones de asma que requirieron tratamiento con corticosteroides sistémicos o visita al departamento de urgencias u hospitalización para el tratamiento del asma en el año previo al ingreso al estudio. Los sujetos reclutados en el Estudio AS 3 requirieron dependencia de corticosteroides orales diarios además de uso regular de dosis altas de corticosteroides inhalados más un controlador adicional. En los 3 estudios, los sujetos fueron reclutados sin requerir un mínimo en el conteo de eosinófilos sanguíneos basales. En los estudios AS 2 y 3, se excluyeron los sujetos con niveles basales de eosinófilos sanguíneos de > 1500 células/μL (< 1.3%). DUPIXENT® fue administrado como adyuvante al tratamiento de asma inicial. Los sujetos que continuaron con tratamiento de asma inicial durante todo el tiempo de los estudios, excepto en el estudio AS 3 en el que la dosis de OCS se redujo como se describe a continuación.

Estudio AS 1: El estudio AS 1 fue un estudio de rango de dosis de 24 semanas que incluyó 776 sujetos (18 años de edad y mayores). DUPIXENT® en comparación con placebo fue evaluado en sujetos adultos con asma de moderada a grave con media o alta dosis de corticosteroide inhalado y un agonista beta de acción prolongada. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir 200 mg (N=150) o 300 mg (N=157) de DUPIXENT® cada dos semanas o 200 mg (N=154) o 300 mg (N=157) de DUPIXENT® cada 4 semanas después de una dosis inicial de 400 mg, 600 mg o placebo (N=158), respectivamente. El criterio de valoración primario fue la media del cambio desde el valor basal hasta la semana 12 en FEV1 (L) en sujetos con un recuento basal de eosinófilos sanguíneos (≥ 300 células/μL). Otros criterios de valoración incluyeron el cambio porcentual desde el valor basal en el FEV1 y la tasa anualizada de eventos de exacerbación de asma grave durante el periodo de tratamiento controlado con placebo de 24 semanas. Los resultados se evaluaron en la población total y los subgrupos basados en el recuento basal de eosinófilos sanguíneos (≥ 300 células/μL y < 300 células/μL). Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyeron la media del cambio de las tasas basales y del respondedor en los pacientes reportados en el Cuestionario de Control del Asma (ACQ-5) y del Cuestionario de Calidad de Vida en Asma, puntajes de versión estandarizada [AQLQ (S)].

Estudio AS 2: El estudio AS 2 fue un estudio de 52 semanas que incluyó 1902 sujetos (12 años de edad y mayores). DUPIXENT® en comparación con placebo fue evaluado en 107 adolescentes y 1795 adultos con asma moderada a grave con media o alta dosis de corticosteroide inhalado (lCS) y un mínimo de uno y hasta dos medicamentos controladores adicionales. Los sujetos fueron aleatorizados para recibir 200 mg (N=631) o 300 mg (N=633) de DUPIXENT® cada 2 semanas (o un placebo correspondiente para 200 mg [N=317] o 300 mg [N=321] cada 2 semanas) después de una dosis inicial de 400 mg, 600 mg o placebo respectivamente. Los criterios de valoración primarios fueron la tasa anualizada de eventos de exacerbación grave durante el periodo controlado por placebo de 52 semanas y el cambio desde el basal en FEV1 pre-broncodilatador en la semana 12 en la población total (sin restricción por conteos mínimos basales de eosinófilos en sangre). Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyeron las tasas anualizadas de exacerbación grave y FEV, en pacientes con diferentes niveles basales de eosinófilos en sangre, así como la tasa del respondedor en los puntajes ACQ-5 y AQLQ(S).

Estudio AS 3: El estudio AS 3 fue un estudio de reducción de corticosteroides orales de 24 semanas en 210 sujetos con asma que requirieron corticosteroides orales diarios además del uso regular de altas dosis de corticosteroides inhalados más un controlador adicional. Después de optimizar la dosis de OCS durante el periodo de selección, los sujetos recibieron 300 mg de DUPIXENT® (N=103) o placebo (N=107) una vez cada 2 semanas durante 24 semanas después de una dosis inicial de 600 mg o placebo. Los sujetos continuaron recibiendo su medicamento existente para el asma durante el estudio; sin embargo, su dosis de OCS, la cual se redujo cada 4 semanas durante la fase de reducción de OCS (Semana 4-20), siempre que se mantuviera el control del asma. El criterio de valoración primario fue la reducción porcentual de la dosis de corticosteroides orales en las semanas 20 a 24 en comparación con la dosis basal, mientras se mantiene el control del asma en la población total (sin restricción por conteos mínimos basales de eosinófilos en sangre). Los criterios de valoración secundarios adicionales incluyeron la tasa anualizada de episodios de exacerbación grave durante el periodo de tratamiento y la tasa de respondedores en los puntajes ACQ-5 y AQLQ (S).

La demografía y las características basales de estos 3 ensayos se proporcionan en la Tabla 5 a continuación.

Tabla 5. Características demográficas y basales de los ensayos de asma

Parámetro

Estudio 1 (N=776)

Estudio2 (N=1902)

Estudio 3 (N=210)

Media de edad (años) (DE)

49 (13)

48 (15)

51 (13)

% Mujeres

63

63

61

% Blancos

78

83

94

Duración del asma (años), media (± DE)

22 (15)

21 (15)

20 (14)

No fumadores (%)

77

81

81

Media de exacerbaciones del año previo (± DE)

2.2 (2.1)

2.1 (2.2)

2.1 (2.2)

Uso de alta dosis de ICS (%)

50

52

89

FEV1 (L) antes de la dosis al inicio (± DE)

1.84 (0.54)

1.78 (0.60)

1.58 (0.57)

Media del porcentaje de FEV1 predicho al inicio (%) (± DE)

61 (11)

58 (14)

52 (15)

% Reversibilidad (± DE)

27 (15)

26 (22)

19 (23)

% Total de antecedentes médicos atópicos

73

78

72

(%AD, % NP, % AR)

(8, 11, 62)

(10, 13, 69)

(8, 21, 56)

Media de ppb de FeNO (± DE)

39 (35)

35 (33)

38 (31)

Media de lgE total IU/mL (± DE)

435 (754)

432 (747)

431 (776)

Media del conteo basal de eosinófilos (± DE) células/μL

350 (430)

360 (370)

350 (310)

ICS=corticosteroide inhalado; FEV1=volumen espiratorio forzado en 1 segundo; AD=dermatitis atópica; NP=poliposis nasal; AR=rinitis alérgica; FeNO=fracción de óxido nítrico exhalado.

Exacerbaciones: Los estudios AS 1 y 2 evaluaron la frecuencia de las exacerbaciones de asma grave definidas como el deterioro del asma que requiere el uso de corticosteroides sistémicos durante al menos 3 días o la hospitalización o la visita a la sala de urgencias debido al asma que requirió corticosteroides sistémicos. En la población del análisis primario (sujetos con un recuento basal de eosinófilos en sangre de ≥ 300 células/μL en el estudio AS 1 y la población total del estudio AS 2), los sujetos que recibieron DUPIXENT® 200 mg o 300 mg cada 2 semanas tuvieron reducciones significativas en la tasa de exacerbaciones de asma severas en comparación con el placebo. En la población total del estudio AS 2, la tasa de exacerbaciones graves fue de 0.46 y 0.52 para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente, en comparación con las tasas de placebo de 0.87 y 0.97, respectivamente. La proporción de exacerbaciones graves en comparación con el placebo fue de 0.52 (95% IC: 0.41, 0.66) y de 0.54 (95% IC: 0.43, 0.68) para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente. Los resultados en sujetos con recuento basal de eosinófilos en sangre ≥ 300 células/μL en los estudios AS 1 y 2 se muestran en la Tabla 6.

Las tasas de respuesta de los valores iniciales de eosinófilos en sangre basal para el estudio AS 2 se muestran en la Figura 3. Los análisis de subgrupos preespecificados de los estudios AS 1 y 2 demostraron que hubo mayores reducciones en las exacerbaciones graves en los sujetos con niveles basales más altos de eosinófilos en sangre. En el estudio AS 2, las reducciones en las exacerbaciones fueron significativas en el subgrupo de sujetos con eosinófilos basales ≥ 150 células/μL. En sujetos con un recuento basal de eosinófilos en sangre < 150 células/μL, se observaron tasas de exacerbación severas similares entre DUPIXENT® y el placebo.

En el estudio AS 2, el cociente de tasa estimado de exacerbaciones que dieron lugar a hospitalizaciones y/o visitas a la sala de emergencia respecto al placebo fue de 0.53 (95% IC: 0.28, 1.03) y 0.74 (95% lC: 0.32, 1.70) con DUPIXENT® 200 mg o 300 mg cada 2 semanas, respectivamente.

Tabla 6. Tasa de exacerbaciones graves en los estudios AS 1 y 2

Estudio

Tratamiento

EOS sanguíneos basales 300 células/μL

(análisis primario de población, estudio 1)

N

Tasa

(IC 95%)

Relación proporcional

(IC 95%)

Estudio AS 1

DUPIXENT®

200 mg cada

2 semanas

65

0.30

(0.13, 0.68)

0.29

(0.11, 0.76)

DUPIXENT®

300 mg cada

2 semanas

64

0.20

(0.08, 0.52)

0.19

(0.07, 0.56)

Placebo

68

1.04

(0.57, 1.90)

Estudio AS 2

DUPIXENT®

200 mg cada

2 semanas

264

0.37

(0.29, 0.48)

0.34

(0.24, 0.48)

Placebo

148

1.08

(0.85, 1.38)

DUPIXENT®

300 mg cada

2 semanas

277

0.40

(0.32, 0.51)

0.33

(0.23, 0.45)

Placebo

142

1.24

(0.97, 1.57)

Figura 3. Riesgo Relativo a Tasa anualizada de exacerbaciones graves

El tiempo hasta la primera exacerbación fue más prolongado para los sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con el placebo en el estudio AS 2 (Figura 4).

Figura 4. Curva de incidencia de Kaplan Meier para el tiempo hasta la primera exacerbación grave en sujetos con eosinófilos basales de 300 células/μL (estudio AS 2)a

a En el momento del cierre de la base de datos, no todos los pacientes habían completado la Semana 52

Función pulmonar: Se observaron aumentos significativos en el FEV1 prebroncodilatador en la Semana 12 para el estudio AS 1 y 2 en el análisis primario de población (sujetos con los recuentos basales de eosinófilos en sangre de ≥ 300 células/μL en el estudio AS 1 y en la población total del estudio AS 2). En la población total del estudio AS 2, el cambio medio de LS FEV1 desde los valores iniciales fue de 0.32 L (21%) y 0.34 L (23%) para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente, en comparación con las medias de placebo correspondiente de 0.18 L (12%) y 0.21 L (14%). La diferencia de tratamiento promedio respecto al placebo fue de 0.14 L (95% IC: 0.08, 0.19) y 0.13 L (95% IC: 0.08, 0.18) para DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 300 mg cada 2 semanas, respectivamente. Los resultados en sujetos con conteos basales de eosinófilos en sangre ≥ 300 células/μL en los Estudios AS 1 y 2 se muestran en la Tabla 7.

La mejoría en el FEV1 por los valores basales de eosinófilos en sangre para el estudio AS 2 se muestran en la Figura 5. El análisis de subgrupos de los Estudios AS 1 y 2 demostró una mejoría mayor en los sujetos con valores basales mayores de eosinófilos en sangre.

Tabla 7. Media del cambio desde el valor basal respecto FEV1 pre-broncodilatador en la semana 12 de los estudios AS 1 y 2

Estudio

Tratamiento

EOS séricos basales 300 células/μL

(análisis primario de población, estudio 1)

N

Media LS del cambio desde valores basal

L (%)

Media LS Diferencia frente a placebo

(IC 95%)

Estudio AS 1

DUPIXENT®

200 mg cada

2 semanas

65

0.43 (25.9)

0.26

(0.11, 0.40)

DUPIXENT®

300 mg cada

2 semanas

64

0.39 (25.8)

0.21

(0.06, 0.36)

Placebo

68

0.18 (10.2)

Estudio AS 2

DUPIXENT®

200 mg cada

2 semanas

264

0.43 (29.0)

0.21

(0.13, 0.29)

Placebo

148

0.21 (15.6)

DUPIXENT®

300 mg cada

2 semanas

277

0.47 (32.5)

0.24

(0.16, 0.32)

Placebo

142

0.22 (14.4)

Figura 5. Media LS de la diferencia del cambio desde el valor basal respecto al placebo en la semana 12 en FEV1 pre-broncodilatador a través del conteo de eosinófilos basales (células/μL) en el estudio AS 2

Los cambios medios en FEV1 a lo largo del tiempo en el Estudio AS 2 se muestran en la Figura 6.

Figura 6. Media del cambio desde el valor basal en el FEV1 pre-broncodilatador (L) a lo largo del tiempo en sujetos con eosinófilos basales ≥ 300 células/μL (Estudio AS 2)

Criterios de valoración secundarios adicionales: ACQ-5 y AQLQ (S) fueron analizados en el estudio AS 2 en la semana 52. La tasa de respuesta fue definida como una mejora en la puntuación de 0.5 o más [rango de la escala de 0-6 para ACQ-5 y 1-7 para AQLQ (S)].

• La tasa de respuesta ACQ-5 para DUPIXENT® 200 mg y 300 mg cada 2 semanas en la población total fue 69% respecto al 62% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.37; 95% IC: 1.01, 1.86) y 69% respecto al 63% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.28; 95% IC: 0.94, 1.73), respectivamente, y la tasa de respuesta de AQLQ(S) fue de 62% respecto al 54% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.61; 95% lC: 1.17, 2.21) y 62% respecto al 57% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.33; 95% lC: 0.98, 1.81), respectivamente.

• La tasa de respuesta ACQ-5 para DUPIXENT® 200 mg y 300 mg cada 2 semanas en sujetos con valores basales de eosinófilos en sangre de ≥ 300 células/μL fue de 75% respecto al 67% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.46; 95% lC: 0.90, 2.35) y 71% respecto al 64% de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.39; 95% lC: 0.88, 2.19), respectivamente, y la tasa de respuesta de AQLQ (S) fue de 71% respecto al 55% de grupo placebo (proporción de probabilidad 2.02; 95% lC: 1.24, 3.32) y 65% respecto al 55 % de grupo placebo (proporción de probabilidad 1.79; 95% IC: 1.13, 2.85), respectivamente.

Reducción de corticosteroides orales (Ensayo AS 3): El estudio AS 3 evaluó el efecto de DUPIXENT® en la reducción del uso de corticosteroides orales de mantenimiento. La media basal del uso de corticosteroides orales fue de 12 mg en el grupo que recibió placebo y 11 mg en el grupo que recibió DUPIXENT. Los resultados de los criterios de valoración primarios fueron la reducción del porcentaje desde el valor inicial de la dosis final de corticosteroides orales en la semana 24 mientras se mantenía el control del asma.

En comparación con el placebo, los sujetos que recibieron DUPIXENT® lograron mayores reducciones en el mantenimiento diario de la dosis de corticoesteroides orales, mientras mantenían el control del asma. El porcentaje medio de reducción en la dosis diaria de OCS desde el inicio del estudio fue del 70% (mediana del 100%) en sujetos que recibieron DUPIXENT® (95% lC: 60%, 80%) en comparación con el 42% (mediana del 50%) en sujetos que recibieron placebo (95% lC: 33%, 51%). Se observaron reducciones del 50% o más en la dosis de OCS en 82 (80%) sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con 57 (53%) en los que recibieron placebo. La proporción de sujetos con una dosis final media inferior a 5 mg en la semana 24 fue del 72% para DUPIXENT® y del 37% para placebo (proporción de probabilidad 4.48; 95% lC: 2.39, 8.39).Un total de 54 (52%) sujetos que recibieron DUPIXENT® versus 31 (29%) sujetos en el grupo de placebo tuvieron una reducción del 100% en su dosis de OCS.

En este ensayo de 24 semanas, las exacerbaciones del asma (definidas como un aumento temporal en la dosis de corticosteroides orales durante al menos 3 días) fueron menores en los sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con los que recibieron placebo (tasa anualizada de 0.65 y 1.60 para el grupo DUPIXENT® y placebo, respectivamente; el cociente de tasas 0.41 [95% IC 0.26, 0.63]) y la mejoría en el FEV1 pre broncodilatador desde el inicio hasta la Semana 24 fue mayor en los sujetos que recibieron DUPIXENT® en comparación con los que recibieron placebo (diferencia de medias de LS para DUPIXENT® versus placebo de 0.22 L (95% IC: 0.09 a 0.34 L]). Los efectos en la función pulmonar y en la reducción de esteroides orales y exacerbación fueron similares, independientemente de los niveles basales de eosinófilos en la sangre. El ACQ-5 y AQLQ (S) también se evaluaron en el Estudio AS 3 y mostraron mejoras similares a las del Estudio AS2.

CONTRAINDICACIONES:

DUPIXENT® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a dupilumab o a cualquiera de sus excipientes.

DUPIXENT® no debe administrarse durante el embarazo, la lactancia, ni en menores de 12 años o en infecciones parasitarias activas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Resumen de riesgo: Los datos disponibles de informes de casos y series de casos con el uso de DUPIXENT® en mujeres embarazadas no han identificado un riesgo asociado con el fármaco y defectos de nacimiento mayores, aborto espontáneo o efectos adversos sobre la respuesta materna o fetales. Se sabe que los anticuerpos de lgG humanos cruzan la barrera placentaria; por lo tanto, DUPIXENT® puede ser transmitido de la madre al feto en desarrollo. Se observan efectos adversos sobre la respuesta materna y fetal asociados con el asma durante el embarazo (ver Consideraciones clínicas). En un estudio intensificado de desarrollo pre- y post-natal, no se observaron efectos adversos sobre el desarrollo en los recién nacidos de primates embarazadas después de la administración subcutánea de un anticuerpo homólogo contra el receptor alfa de interleucina 4 (IL-4RIL-4Rα) durante la organogénesis hasta el parto, en dosis hasta 10 veces la dosis máxima recomendada en el humano (MRHD) [ver DATOS). Se desconoce el riesgo estimado subyacente de defectos mayores del nacimiento y embarazos interrumpidos para las poblaciones indicadas. DUPIXENT® no debe emplearse durante el embarazo.

Todos los embarazos poseen un riesgo inherente de defectos de nacimiento o pérdidas u otras evoluciones adversas. En la población general de los Estados Unidos, el riesgo inherente estimado de defectos mayores del nacimiento y abortos en embarazos clínicamente reconocidos es del 2% a 4% y 15% a 20%, respectivamente.

Consideraciones clínicas:

Riesgo materno y/o embriofetal asociado con la enfermedad: En las mujeres con asma poco o moderadamente controlada, la evidencia demuestra que hay un mayor riesgo de preeclampsia en la madre y prematurez, bajo peso al nacer y una disminución de la edad gestacional en el neonato. El nivel de control del asma debe ser cuidadosamente monitoreado en las mujeres embarazadas y debe ajustarse el tratamiento según sea necesario para mantener un control óptimo.

Datos:

Datos en animales: En un estudio intensificado de toxicidad del desarrollo pre- y post-natal, las monas cynomolgus embarazadas recibieron semanalmente dosis subcutáneas de anticuerpos homólogos contra IL-4RIL-4Rα hasta 10 veces la MRHD (en base a mg/kg de 100 mg/kg/semana), desde el inicio de la organogénesis hasta el parto. No se observaron efectos adversos relacionados al tratamiento sobre malformaciones o toxicidad embriofetal, ni sobre el desarrollo morfológico, funcional o inmunológico en las crías, desde el nacimiento hasta los 6 meses de edad.

Lactancia: No existen datos sobre la presencia de dupilumab en la leche humana, de los efectos sobre la lactancia ni efectos sobre la producción de leche. Se sabe que la lgG humana está presente en la leche humana. Se desconocen los efectos de la exposición gastrointestinal local y la limitada exposición sistémica a dupilumab sobre el lactante. DUPIXENT® no debe administrarse durante el periodo de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Las siguientes reacciones adversas son comentadas en mayor detalle más adelante:

• Hipersensibilidad (ver sección Precauciones generales).

• Conjuntivitis y queratitis (ver sección Precauciones generales).

Experiencia de estudios clínicos:

Adultos con dermatitis atópica: Debido a que los estudios clínicos fueron realizados bajo una amplia variedad de condiciones, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco no pueden ser comparadas directamente con las tasas de reacciones adversas de los estudios clínicos de otros fármacos y no pueden reflejar las tasas observadas en la práctica.

Tres estudios multicéntricos, aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo (Estudios 1, 2 y 3) y un estudio de rango de dosis (Estudio 4) evaluaron la seguridad de DUPIXENT® en sujetos con dermatitis atópica moderada a grave. La población de seguridad tuvo una edad promedio de 38 años; 41% de los sujetos eran mujeres, 67% eran blancos, 24% eran asiáticos y 6% eran negros; en términos de condiciones comórbidas, el 48% de los sujetos tenían asma, 49% tenían rinitis alérgica, 37% tenían alergia alimentaria y 27% tenían conjuntivitis alérgica. En estos 4 estudios, 1472 sujetos fueron tratados con inyecciones subcutáneas de DUPIXENT®, con o sin corticoesteroides tópicos concomitantes (TCS).

Un total de 739 sujetos fueron tratados con DUPIXENT® durante por lo menos 1 año en el programa de desarrollo para la dermatitis atópica moderada a grave.

Los Estudios 1, 2 y 4 compararon la seguridad de la monoterapia de DUPIXENT® con placebo hasta la semana 16. El Estudio 3 comparó la seguridad de DUPIXENT® + TCS al placebo + TCS hasta la hasta la semana 52.

Semanas 0 a 16 (Estudios 1 a 4): En los estudios de monoterapia de DUPIXENT® (Estudios 1, 2 y 4) hasta la semana 16, la cantidad de sujetos que suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos fue del 1.9% en ambos grupos de DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas y placebo.

La Tabla 8 resume las reacciones adversas que ocurrieron con una tasa de por lo menos 1% en los grupos de monoterapia de DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas, y en el grupo de DUPIXENT® + TCS, todos en una tasa más alta que en sus respectivos grupos de comparación durante las primeras 16 semanas de tratamiento.

Tabla 8. Reacciones adversas que se presentaron en 1% del grupo de monoterapia de DUPIXEN® o el grupo de DUPIXENT® + TCS en los estudios de dermatitis atópica hasta la semana 16

Reacción adversa

Monoterapia con DUPIXENT®a

DUPIXENT® + TCSb

DUPIXENT®

300 mg cada 2 semanasc

N=529

n (%)

Placebo

N=517

n (%)

DUPIXENT®

300 mg cada 2 semanasc + TCS

N=110

n (%)

Placebo + TCS

N=315 n (%)

Reacciones en el sitio de la inyección

51 (10)

28 (5)

11 (10)

18 (6)

Conjuntivitisd

51 (10)

12 (2)

10 (9)

15 (5)

Blefaritis

2 (< 1)

1 (< 1)

5 (5)

2 (1)

Herpes oral

20 (4)

8 (2)

3 (3)

5 (2)

Queratitise

1 (< 1)

0

4 (4)

0

Prurito ocular

3 (1)

1 (< 1)

2 (2)

2 (1)

Otras infecciones por virus de herpes simplef

10 (2)

6 (1)

1 (1)

1 (< 1)

Ojo seco

1 (< 1)

0

2 (2)

1 (< 1)

a Análisis concentrado de los Estudios 1, 2 y 4.

b El análisis de Estudio 3 incluyó a sujetos con antecedente de terapia con TCS.

c DUPIXENT® 600 mg en la semana 0, seguido por 300 mg cada dos semanas.

d Los racimos de conjuntivitis incluyeron a la conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, conjuntivitis bacteriana, conjuntivitis viral, conjuntivitis papilar gigante, irritación ocular e inflamación ocular.

e Los racimos de queratitis incluyeron a la queratitis, queratitis ulcerativa, queratitis alérgica, queratoconjuntivitis atópica y herpes simple oftalmológico.

f Otras infecciones por el virus herpes simple incluyeron herpes simple, herpes genital, otitis externa por herpes simple e infección por virus herpes, pero se excluye el eccema herpeticum.

Seguridad hasta la semana 52 (Estudio 3): En el estudio de DUPIXENT® con TCS concomitantes (Estudio 3) hasta la Semana 52, la proporción de sujetos que suspendieron el tratamiento debido a eventos adversos fue del 1.8% en el grupo de DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas+ TCS y 7.6% en el grupo de placebo + TCS. Dos sujetos descontinuaron DUPIXENT® debido a reacciones adversas: dermatitis atópica (1 sujeto) y dermatitis exfoliativa (1 sujeto).

El perfil de seguridad de DUPIXENT® + TCS hasta la semana 52 fue generalmente consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 16.

Adolescentes con dermatitis atópica: La seguridad de DUPIXENT®se evaluó en un estudio de 250 sujetos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (estudio 6). El perfil de seguridad de DUPIXENT® en estos sujetos hasta la semana 16 fue similar al perfil de seguridad del estudio en adultos con dermatitis atópica.

La seguridad a largo plazo de DUPIXENT® se evaluó en un estudio de extensión de etiqueta abierta en sujetos de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave (Estudio 7). El perfil de seguridad de DUPIXENT® en los sujetos seguidos durante la semana 52 fue similar al perfil de seguridad observado en la semana 16 en el estudio 6. El perfil de seguridad a largo plazo de DUPIXENT®observado en adolescentes fue consistente con el observado en adultos con dermatitis atópica.

Asma: Un total de 2888 sujetos adultos y adolescentes con asma moderada a grave (AS) fueron evaluados en 3 estudios aleatorizados, controlados por placebo, multicéntricos de 24 a 52 semanas de duración (Estudios AS 1, 2 y 3). De éstos, 2678 tuvieron antecedentes de 1 o más exacerbaciones graves en el año previo al reclutamiento a pesar del uso regular de corticosteroides inhalados a dosis media a alta más uno o más controladores adicionales (Estudios AS 1 y 2). Se reclutaron un total de 210 sujetos con asma dependiente de corticosteroides orales que recibieron altas dosis de corticosteroides inhalados y más de dos controladores adicionales (Estudio AS 3). La población de seguridad (Estudios AS 1 y 2) tenía una edad entre 18 y 87 años; 63% fueron mujeres; 82% fueron blancos. Se administró DUPIXENT® 200 mg o 300 mg por vía subcutanea cada 2 semanas, después de una dosis inicial de 400 mg o 600 mg, respectivamente.

En los Estudios AS 1 y 2, la proporción de sujetos que interrumpieron el tratamiento debido a eventos adversos fue de 4% del grupo con placebo, 3% del grupo con DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas y 6% del grupo con DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas.

La Tabla 9 resume las reacciones adversas que ocurrieron a una tasa de al menos 1% en sujetos tratados con DUPIXENT® y a una tasa mayor que sus respectivos grupos de comparación en los Estudios de Asma 1 y 2.

Tabla 9. Reacciones adversas que ocurren en 1% de los grupos con DUPIXENT®

en los Ensayos de asma 1 y 2 y mayores que con placebo (mezcla de seguridad a los 6 meses)

Reacción adversa

Estudios AS 1 y 2

DUPIXENT®

200 mg cada 2 semanas

N=779

n (%)

DUPIXENT®

300 mg cada 2 semanas

N=788

n (%)

Placebo

N=792

n (%)

Reacciones en el sitio de inyeccióna

111 (14%)

144 (18%)

50 (6%)

Dolor orofaríngeo

13 (2%)

19 (2%)

7 (1%)

Eosinofiliab

17 (2%)

16 (2%)

2 (< 1%)

a El grupo de reacciones en el lugar de inyección incluye eritema, edema, prurito, dolor e inflamación.

b Eosinofilia=eosinófilos en sangre ≥ 3,000 células/μL, o considerado por el investigador como un evento adverso. Ninguno cumplió con los criterios para condiciones eosinofílicas serias (ver sección Precauciones generales).

Las reacciones en el lugar de inyección fueron más comunes con la dosis de carga (inicial).

El perfil de seguridad de DUPIXENT® hasta la semana 52 fue generalmente consistente con el perfil de seguridad observado en la semana 24.

Reacciones adversas específicas:

Conjuntivitis: Durante el estudio de 52 semanas de tratamiento con terapia concomitante (Estudio 3), la conjuntivitis fue reportada en 16% del grupo de DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas + TCS (20 por 100 sujetos-año) y en 9% del grupo placebo + TCS (10 por 100 sujetos-año). Entre los sujetos con asma, la frecuencia de conjuntivitis fue similar entre DUPIXENT® y placebo (ver sección Precauciones generales).

Eccema herpeticum y herpes zoster: La incidencia de eccema herpeticum fue similar en los grupos de placebo y DUPIXENT® en los ensayos de dermatitis atópica.

El herpes zoster fue reportado en < 0.1% de los grupos de DUPIXENT® (< 1 por 100 sujetos-año) y en < 1% del grupo placebo (1 por 100 sujetos-año) en los estudios de monoterapia para dermatitis atópica de 16 semanas. En el estudio de 52 semanas de DUPIXENT® + TCS, el herpes zoster fue reportado en 1% del grupo de DUPIXENT® + TCS (1 por 100 sujetos-año) y en 2% del grupo de placebo+ TCS (2 por 100 sujetos-año). Entre los sujetos con asma, la frecuencia de herpes zoster fue similar entre DUPIXENT® y placebo.

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad fueron reportadas en < 1% de los sujetos tratados con DUPIXENT®. Éstos incluyeron la reacción de enfermedad del suero, reacciones similares a enfermedad del suero, urticaria generalizada, erupción cutánea, eritema nodoso y anafilaxia (ver sección Contraindicaciones, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Eosinófilos: Los sujetos tratados con DUPIXENT® tuvieron una media más grande inicial de incremento a partir del registro basal en la cuenta de eosinófilos en sangre, en comparación con los sujetos tratados con placebo. En sujetos con dermatitis atópica, la media y la mediana de los aumentos de eosinófilos en sangre desde el comienzo hasta la Semana 4 fueron de 100 y 0 células/μL, respectivamente. En sujetos con asma, la media y la mediana de los aumentos de los eosinófilos en sangre desde el comienzo hasta la semana 4 fueron 130 y 10 células/μL, respectivamente. La incidencia de eosinofilia surgida durante el tratamiento (≥ 500 células/μL) fue similar en los grupos de DUPIXENT® y placebo. La eosinofilia surgida durante el tratamiento (≥ 5,000 células/μL) fue reportada en < 2% de los pacientes tratados con DUPIXENT® y en < 0.5% de los pacientes tratados con placebo. La cuenta de eosinófilos en sangre declinó hasta cerca de niveles basales durante el tratamiento del estudio.

Cardiovascular: En el estudio controlado con placebo de 1 año en sujetos con asma (Estudio AS 2), eventos tromboembólicos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no fatales y accidentes cerebrovasculares no fatales) fueron reportados en 1 (0.2%) del grupo DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas, 4 (0.6%) del grupo DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas y 2 (0.3%) del grupo placebo.

En el estudio controlado con placebo de 1 año en sujetos con dermatitis atópica (Estudio 3), se reportaron eventos tromboembólicos cardiovasculares (muertes cardiovasculares, infartos de miocardio no fatales y accidentes cerebrovasculares no fatales) en 1 (0.9%) del grupo DUPIXENT® + TCS 300 mg cada 2 semanas, 0 (0.0%) del grupo DUPIXENT® + TCS 300 mg cada semana y 1 (0.3%)del grupo placebo+ TCS.

lnmunogenicidad: Como sucede con todas las proteínas terapéuticas, existe el potencial de inmunogenicidad. La detección de formación de anticuerpos es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo.

Adicionalmente, la incidencia observada de anticuerpos (incluyendo anticuerpos neutralizantes) positiva en un ensayo puede estar influenciada por diversos factores, incluyendo la metodología del ensayo, el manejo de muestras, el momento de recolecciónde muestras, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos hacia dupilumab en los estudios descritos abajo con la incidencia de anticuerpos en otros estudios u otros productos puede ser errónea.

Aproximadamente, el 6% de los sujetos con dermatitis atópica o asma quienes recibieron DUPIXENT® 300 mg cada 2 semanas durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos contra dupilumab; de este porcentaje, aproximadamente 2% exhibió respuesta persistente a ADA y aproximadamente 2% tuvo anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente 9% de los sujetos con asma que recibieron DUPIXENT® 200 mg cada 2 semanas durante 52 semanas desarrollaron anticuerpos contra dupilumab; de este porcentaje, aproximadamente 4% exhibió respuestas persistentes a ADA y aproximadamente 4% tuvo anticuerpos neutralizantes.

Aproximadamente 5% de los sujetos de los grupos con placebo en los estudios de 52 semanas fueron positivos para anticuerpos contra DUPIXENT®; aproximadamente 2% exhibió respuestas persistentes a ADA y aproximadamente 1% tuvo anticuerpos neutralizantes.

Los títulos de anticuerpos detectados tanto en los sujetos tratados con DUPIXENT® como con placebo fueron generalmente bajos. En los sujetos quienes recibieron DUPIXENT®, el desarrollo de un alto título de anticuerpos hacia dupilumab fue asociado a una menor concentración sérica de dupilumab (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia.)

Dos sujetos que experimentaron respuestas de títulos altos de anticuerpos desarrollaron enfermedad del suero o reacciones similares a enfermedad del suero, durante la terapia con DUPIXENT® (ver sección Precauciones generales).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

No se han realizado estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico o mutagénico de dupilumab.

No se observaron efectos sobre los parámetros de fertilidad, tales como órganos reproductivos, duración del ciclo menstrual o análisis de esperma, en ratones sexualmente maduros que recibieron por vía subcutánea un anticuerpo homólogo contra IL-4RIL-4Rα en dosis hasta de 200 mg/kg/semana.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Vacunas de microorganismos vivos: Evitar el uso de vacunas de microorganismos vivos en pacientes tratados con DUPIXENT®.

Vacunas de microorganismos no vivos: Las respuestas inmunes a la vacunación fueron evaluadas en un estudio en el cual los sujetos con dermatitis atópica fueron tratados una vez a la semana durante 16 semanas, con 300 mg de dupilumab (dos veces la frecuencia recomendada de dosificación). Después de 12 semanas de administración de DUPIXENT®, los sujetos fueron vacunados con una vacuna Tdap (Adacel®) y una vacuna de polisacáridos de meningococos (Menomune®). Las respuestas de los anticuerpos al toxoide tetánico y a los polisacáridos de meningococos del serogrupo C fueron evaluadas 4 semanas después. Las respuestas de los anticuerpos a ambas vacunas de tétanos y a la vacuna de polisacáridos meningocócicos fueron similares en los sujetos tratados con dupilumab y con placebo. Las respuestas inmunes a otros componentes activos de las vacunas de Adacel® y Menomune® no fueron evaluadas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En estudios clínicos realizados con DUPIXENT® se ha reportado eosinofilia (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad: En menos del 1% de los sujetos que recibieron DUPIXENT® en los estudios clínicos, se reportaron reacciones de hipersensibilidad, incluyendo urticaria generalizada, erupción cutánea, eritema nodoso y enfermedad del suero o reacciones similares a enfermedad del suero. Dos sujetos en el programa de desarrollo de dermatitis atópica experimentaron enfermedad del suero o reacciones similares a la enfermedad del suero que fueron asociados con títulos altos de anticuerpos contra dupilumab. Un sujeto del programa de desarrollo de asma experimentó anafilaxia (ver sección Reacciones secundarias y adversas). Si se presenta una reacción de hipersensibilidad clínicamente significativa, instituir la terapia apropiada y suspender DUPIXENT® (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Conjuntivitis y queratitis: La conjuntivitis y queratitis ocurrieron más frecuentemente en sujetos con dermatitis atópica que recibieron DUPIXENT®. La conjuntivitis fue el trastorno ocular más frecuentemente reportado. La mayoría de los sujetos con conjuntivitis se recuperaron o remitieron durante el periodo de tratamiento. Entre los sujetos con asma, la frecuencia de conjuntivitis fue similar entre DUPIXENT® y placebo (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

La queratitis fue reportada en < 1% del grupo de DUPIXENT® (1 por 100 sujetos-año) y en 0% del grupo placebo (0 por 100 sujetos-año) en los estudios de 16 semanas de monoterapia para dermatitis atópica. En el estudio de 52 semanas de DUPIXENT® + corticoesteroides tópicos (TCS) para dermatitis atópica, la queratitis fue reportada en 4% del grupo de DUPIXENT® + TCS (12 por 100 sujetos-año) y en 0% del grupo placebo + TCS (0 por 100 sujetos-año). La mayoría de los sujetos con queratitis se recuperaron o remitieron durante el periodo de tratamiento. Entre los sujetos con asma, la frecuencia de queratitis fue baja y similar entre DUPIXENT® y el placebo (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Indicar a los pacientes que reporten síntomas oculares de nuevo inicio o empeoramiento de los síntomas oculares, a su profesional al cuidado de la salud.

Condiciones eosinofílicas: Los pacientes que fueron tratados para el asma pueden presentar eosinofilia sistémica grave que a veces presenta características clínicas de neumonía eosinofílica o vasculitis compatible con granulomatosis eosinofílica con poliangeitis granulomatosa eosinofílica, condiciones que a menudo son tratadas con terapia sistémica con corticosteroides. Estos eventos pueden estar asociados con la reducción del tratamiento con corticosteroides orales. Los médicos deben estar atentos a la erupción vasculítica, el empeoramiento de los síntomas pulmonares, las complicaciones cardiacas y/o neuropatía que se presenta en sus pacientes con eosinofilia. Se han reportado casos de neumonía eosinofílica y casos de vasculitis compatibles con granulomatosis eosinofílica con poliangitis con DUPIXENT® en pacientes adultos que participaron en el programa de desarrollo de asma. No se ha establecido una asociación causal entre DUPIXENT® y estas condiciones.

Síntomas agudos de asma o exacerbación asmática: DUPIXENT® no debe ser utilizado para tratar los síntomas agudos de asma o las exacerbaciones agudas. No use DUPIXENT® para tratar broncoespasmo agudo o el estado asmático. Los pacientes deben consultar a su médico si su asma no se controla o empeora después de iniciar el tratamiento con DUPIXENT®.

Reducción de dosificación de corticosteroides: No interrumpa bruscamente los corticosteroides sistémicos, tópicos o inhalados al inicio del tratamiento con DUPIXENT®. Las reducciones en la dosis de corticosteroides, si son apropiadas, deben ser graduales y realizarse bajo la supervisión directa de un médico. La reducción en la dosis de corticosteroides puede estar asociada con síntomas de abstinencia sistémica y/o desenmascarar afecciones previamente suprimidas por el tratamiento sistémico con corticosteroides.

Pacientes con dermatitis atópica con asma comórbida: Aconseje a los pacientes con dermatitis atópica y asma comórbida, que no ajusten o suspendan sus tratamientos para el asma, sin consultar con su médico.

Infecciones parasitarias (helmintos): Los pacientes con infecciones helmínticas conocidas fueron excluidos de su participación en los estudios clínicos. Se desconoce si DUPIXENT® influye en la respuesta inmune contra las infecciones helmínticas.

Trate a los pacientes con infecciones helmínticas preexistentes antes de iniciar DUPIXENT®. Si los pacientes se infectan mientras reciben DUPIXENT® y no responden al tratamiento anti-helminto, suspenda el tratamiento con DUPIXENT® hasta que la infección se resuelva.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: DUPIXENT® se administra por inyección subcutánea.

Dosis:

Dermatitis atópica:

Dosis en adultos: La dosis recomendada de DUPIXENT® para pacientes adultos consiste en una dosis inicial de 600 mg (dos inyecciones de 300 mg), seguido por 300 mg administrados cada dos semanas.

Dosis en adolescentes: La dosis recomendada de DUPIXENT® para pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad está especificada en la Tabla 10.

Tabla 10. Dosis de DUPIXENT® administrada por vía subcutánea en pacientes adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica

Peso corporal del paciente

Dosis inicial

Dosis subsecuente (cada dos semanas)

Menos de 60 kg

400 mg (dos inyecciones de 200 mg)

200 mg

60 kg o más

600 mg (dos inyecciones de 300 mg)

300 mg

DUPIXENT® puede ser usado con o sin corticoesteroides tópicos. Pueden ser usados los inhibidores tópicos de la calcineurina, pero deben ser reservados para áreas problemáticas únicamente, tales como la cara, cuello, genitales y áreas intertriginosas.

Asma: Se debe considerar la interrupción del tratamiento en pacientes que no han demostrado respuesta después de 16 semanas de tratamiento. Algunos pacientes con respuesta parcial inicial pueden mejorar posteriormente con el tratamiento continuado después de 16 semanas.

La dosis recomendada de DUPIXENT® para adultos y adolescentes (de 12 años en adelante) es:

• Para pacientes con asma dependiente de corticosteroides orales o con dermatitis atópica de moderada a grave comórbida para la cual DUPIXENT® está indicado, empezar el tratamiento con una dosis inicial de 600 mg (dos inyecciones de 300 mg) seguida de 300 mg administrados cada dos semanas.

• Para el resto de los pacientes, una dosis inicial de 400 mg (dos inyecciones de 200 mg) seguida de 200 mg administrada cada dos semanas.

Si se omite una dosis, indicar al paciente que se administre la inyección dentro de los 7 días desde la dosis omitida y después reinicie el esquema original del paciente. Si la dosis omitida no se administra dentro de los 7 días, indicar al paciente que espere hasta la siguiente dosis del esquema original.

Instrucciones importantes de administración: Se pretende que DUPIXENT® sea usado bajo la asesoría de un profesional de la salud. El paciente puede auto-inyectarse DUPIXENT® después de recibir entrenamiento en técnicas de inyección subcutánea, usando la jeringa prellenada. Proporcionar entrenamiento adecuado a los pacientes y/o cuidadores acerca de la preparación y administración de DUPIXENT® previo al uso, de acuerdo a las "Instrucciones de uso".

Para la dosis inicial de 600 mg, administrar cada una de las dos inyecciones de DUPIXENT® 300 mg en diferentes sitios de inyección.

Para la dosis inicial de 400 mg, administrar cada una de las dos inyecciones de DUPIXENT® 200 mg en diferentes sitios de inyección.

Administrar la inyección subcutánea en el muslo o abdomen, excepto en los 5 centímetros (2 pulgadas) alrededor del ombligo. También puede ser usada la parte superior del brazo, si un cuidador administra la inyección. Alternar el sitio de inyección en cada aplicación. NO inyectar DUPIXENT® en la piel que está adolorida, inflamada, con moretones o cicatrizada.

Existen dos presentaciones de DUPIXENT® (es decir, jeringa prellenada con o sin protector de aguja). Las "lnstrucciones de uso" de DUPIXENT® de cada presentación contienen instrucciones más detalladas sobre la preparación y administración de DUPIXENT® (ver sección Instrucciones de uso).

Preparación para el uso de la jeringa prellenada de DUPIXENT®: Antes de la inyección, retirar DUPIXENT® del refrigerador y permitir que DUPIXENT® alcance la temperatura ambiente (45 minutos para la jeringa prellenada de 300 mg/2 mL y 30 minutos para la jeringa prellenada de 200 mg/1.14 mL) sin retirar la tapa de la aguja.

Inspeccionar visualmente DUPIXENT® en busca de partículas suspendidas o decoloración, previo a la administración. DUPIXENT® es una solución clara a ligeramente opalescente, incolora a amarillo pálida. No administrar si el líquido contiene partículas suspendidas, está decolorado o nuboso (diferente de claro a ligeramente opalescente, incolora a amarillo pálida). DUPIXENT® no contiene conservadores; por lo tanto, desechar todo producto no usado o sobrante en la jeringa prellenada.

Poblaciones especiales:

Uso en pediatría:

Dermatitis atópica: Un total de 251 adolescentes de 12 a 17 años de edad con dermatitis atópica de moderada a grave fueron reclutados en el estudio 6. La seguridad y eficacia fueron generalmente consistentes entre adolescentes y adultos. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos (< 12 años de edad). DUPIXENT® está contraindicado en menores de 12 años de edad.

Asma: Un total de 107 adolescentes de 12 a 17 años con asma de moderada a grave fueron reclutados en el Estudio AS 2 y recibieron 200 mg (N=21) o 300 mg (N=18) de DUPIXENT® (o el placebo correspondiente de 200 mg [N=34] o 300 mg [N=34]) cada 2 semanas. Las exacerbaciones del asma y la función pulmonar fueron evaluadas tanto en los adolescentes como en los adultos. Para las dosis de 200 mg y 300 mg cada 2 semanas, se observaron mejorías en el FEV1 (Media LS de cambio desde el valor basal en la semana 12) (0.36 L y 0.27 L, respectivamente). Para la dosis de 200 mg cada 2 semanas, los sujetos tuvieron una reducción en la tasa de exacerbaciones graves que fue consistente con los adultos. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos (< 12 años de edad) con asma. La exposición a dupilumab fue mayor en los pacientes adolescentes que en los adultos al nivel de dosis respectivo, lo que se debió principalmente a la diferencia en el peso corporal (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

El perfil de eventos adversos en adolescentes fue generalmente similar a los adultos (ver sección Reacciones secundarias y adversas).

Uso en geriatría: De los 1472 sujetos con dermatitis atópica expuestos a DUPIXENT® en un estudio de rango de dosis y en estudios controlados con placebo, 67 sujetos tenían 65 años o más. Aun cuando no se observaron diferencias en la seguridad o eficacia entre los sujetos mayores y los más jóvenes, el número de sujetos de 65 años y más no fue suficiente para determinar si respondieron de manera diferente a los sujetos más jóvenes (ver sección Farmacocinética y farmacodinamia).

De los 1977 sujetos con asma expuestos a DUPIXENT®, un total de 240 sujetos tenían 65 años o más. La eficacia y la seguridad en este grupo de edad fue similar a la población total del estudio.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No existe un tratamiento específico para la sobredosis de DUPIXENT®. En caso de sobredosis, monitorear al paciente en busca de cualquier signo o síntoma de reacción adversa e instituir el tratamiento sintomático apropiado inmediatamente.

PRESENTACIONES:

DUPIXENT® 300 mg/2 mL:

• Caja con 2 jeringas prellenadas con protector de aguja e instructivo anexo.

• Caja con 2 jeringas prellenadas e instructivo anexo.

DUPIXENT® 200 mg/1.14 mL:

• Caja con 1 o 2 jeringa (s) prellenada (s) con protector de aguja e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

DUPIXENT® es una solución estéril, libre de conservadores. Desechar cualquier cantidad no usada. Consérvese en refrigeración entre 2ºC a 8ºC en el empaque original para protegerla de la luz.

Si es necesario, las jeringas prellenadas pueden ser mantenidas a temperatura ambiente hasta 25ºC durante un máximo de 14 días. Después de retirar el medicamento del refrigerador, DUPlXENT® debe ser usado dentro de los 14 días siguientes, una vez transcurrido este periodo, el producto deberá desecharse.

No almacenar a temperaturas superiores a 25ºC. No exponer la jeringa al calor o a luz solar directa.

Todo el medicamento no usado o material de desperdicio debe ser desechado de acuerdo con los requerimientos locales.

NO congelar. NO exponer al calor. NO agitar.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No administrar en niños menores de 12 años. No administrar durante el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

Acueducto del Alto Lerma No. 2,

Zona Industrial Ocoyoacac,

C.P. 52740, Ocoyoacac, México, México

Reg. Núm. 177M2018, SSA IV

Clave interna: MX-IPPA-DUPIXENT-Sol-iny-(USPl+SmPC)