FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Dolutegravir Sódico equivalente a 50 mg de Dolutegravir
Lamivudina 300 mg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DOVATO® está indicado para el tratamiento de la infección por el Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) en adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad que pesen por lo menos 40 kg, sin resistencia, documentada o por sospecha clínica, a cualquiera de sus componentes antirretrovirales, o para reemplazar el régimen antirretroviral actual en aquellos que están suprimidos virológicamente (ARN del VIH-1 de menos de 50 c/mL) en un régimen antirretroviral estable sin antecedentes de fracaso al tratamiento.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: Se comparó la administración en ayunas de una tableta de DOVATO® o 50 mg de Dolutegravir + 300 mg de Lamivudina y se demostró la bioequivalencia para Dolutegravir, para el ABC y la Cmax.

Cuando se comparó la administración en ayunas de una tableta de DOVATO® o 50 mg de Dolutegravir + 300 mg de Lamivudina, se logró la bioequivalencia para el ABC de Lamivudina. La Cmax de Lamivudina para la tableta de DOVATO® fue 32% más alta que para Lamivudina 300 mg + Dolutegravir 50 mg. Después de múltiples dosis orales de DOVATO® en sujetos infectados con VIH, experimentados en el estudio TANGO Fase III, el ABC y la Cmáx de Dolutegravir y Lamivudina en estado estable fueron similares a las exposiciones históricas.

Absorción: Dolutegravir y Lamivudina se absorben rápidamente después de la administración oral. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta de Dolutegravir. La biodisponibilidad absoluta de Lamivudina oral en adultos es del 80 al 85%. Para DOVATO®, la mediana del tiempo hasta las concentraciones plasmáticas máximas (tmax) es de 2.5 horas para Dolutegravir y de 1.0 hora para Lamivudina, cuando se dosifica en ayunas.

Después de dosis orales múltiples de Dolutegravir 50 mg una vez al día, las medias geométricas estimadas para los parámetros farmacocinéticos en estado de equilibrio son 53.6 μg• h/mL para el ABC24, 3.67 μg/mL para la Cmax y 1.11 μg/mL para la C24. Después de la administración oral de dosis múltiples de 300 mg de Lamivudina una vez al día durante siete días, la Cmax media en estado de equilibrio es de 2.04 μg/mL y la media del ABC24 es de 8.7 μg• h/mL.

Efecto de los alimentos: La administración de DOVATO® con una comida rica en grasas incrementó el ABC y la Cmax de Dolutegravir en un 33% y 21%, respectivamente y disminuyó la Cmax de Lamivudina en un 30%, en comparación con las condiciones de ayuno. El ABC de Lamivudina no se alteró al administrarse con una comida rica en grasas. Estos cambios no son clínicamente significativos. DOVATO® se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: El volumen de distribución aparente de Dolutegravir (después de la administración oral de la formulación en suspensión, Vd/F) se estima en 12.5 L. Los estudios intravenosos con Lamivudina mostraron que el volumen de distribución aparente medio es de 1.3 L/kg.

Basado en datos in vitro, Dolutegravir se une fuertemente (aproximadamente en un 99.3%) a las proteínas plasmáticas humanas. La unión de Dolutegravir a las proteínas plasmáticas fue independiente de la concentración. Las relaciones totales de la concentración de radioactividad relacionada con el fármaco en sangre y plasma promediaron entre 0.441 y 0.535, indicando una asociación mínima de radiactividad con los componentes celulares sanguíneos. La fracción libre de Dolutegravir en plasma se estima en aproximadamente 0.2 a 1.1% en sujetos sanos, aproximadamente 0.4 a 0.5% en sujetos con insuficiencia hepática moderada y 0.8 a 1.0% en sujetos con insuficiencia renal severa y 0.5% en pacientes infectados con VIH-1. Lamivudina muestra una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis terapéuticas y presenta una baja unión a las proteínas plasmáticas (menos del 36%).

Dolutegravir y Lamivudina están presentes en el Líquido Cefalorraquídeo (LCR). En 12 sujetos sin tratamiento previo que recibieron un esquema de Dolutegravir más Abacavir/Lamivudina durante 16 semanas, la concentración de Dolutegravir en el LCR promedió 15.4 ng/mL en la Semana 2 y 12.6 ng/mL en la Semana 16, oscilando de 3.7 a 23.2 ng/mL (comparable con la concentración plasmática no unida). La relación de la concentración LCR: plasma de Dolutegravir oscilo de 0.11 a 2.04%. Las concentraciones de Dolutegravir en el LCR superaron la IC50, lo que respalda la mediana de reducción desde los valores basales en el ARN del VIH-1 en el LCR de 2.2 log después de 2 semanas y de 3.4 log después de 16 semanas de tratamiento (véase Farmacodinamia). La relación media de las concentraciones de Lamivudina en el LCR/suero de 2 a 4 hr después de la administración oral fue de aproximadamente 12%. Se desconoce el grado de penetración en el SNC de Lamivudina y su relación con la eficacia clínica.

Dolutegravir está presente en el tracto genital de hombres y mujeres. Las ABC en el fluido cervicovaginal, tejido cervical y tejido vaginal, fueron de 6 al 10% del ABC en plasma en estado de equilibrio. Los ABC en semen y en el tejido rectal fueron del 7% y 17% del ABC en plasma en estado de equilibrio respectivamente.

Metabolismo: Dolutegravir se metaboliza principalmente a través de UGT1A1, y minoritariamente por CYP3A (9.7% de la dosis total administrada en un estudio de balance de masa humana). Dolutegravir es el compuesto circulante predominante en el plasma; la depuración renal del fármaco inalterado es baja (<1% de la dosis). El 53% de la dosis oral total se excreta sin cambios en las heces. Se desconoce si todo o parte de esto se debe al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede ser degradado posteriormente para formar el compuesto principal en la luz del intestino. El 31% de la dosis oral total se excreta en la orina, en forma de, ya sea, el glucurónido de éter de Dolutegravir (18.9% de la dosis total), el metabolito de N-desalquilación (3.6% de la dosis total) o el metabolito formado por la oxidación en el carbono bencílico (3.0% de la dosis total).

El metabolismo de Lamivudina es una ruta menor de eliminación. Lamivudina se elimina predominantemente sin cambios por medio de la excreción renal. La probabilidad de interacciones metabólicas con Lamivudina es baja debido al bajo grado del metabolismo hepático (menos del 10%).

Eliminación: Dolutegravir tiene una vida media terminal de ~14 horas y una eliminación aparente (CL/F) de 0.56 L/h.

La vida media observada de eliminación de Lamivudina es de 18 a 19 horas. Para los pacientes que recibieron 300 mg de Lamivudina una vez al día, la vida media terminal intracelular de Lamivudina-TP fue de 16 a 19 horas. La media de la eliminación sistémica de Lamivudina es de aproximadamente 0.32 L/h/kg, predominantemente mediante eliminación renal (más del 70%) a través del sistema de transporte de cationes orgánicos.

Poblaciones Especiales de Pacientes:

Niños: DOVATO® no ha sido estudiado en la población pediátrica.

En un estudio pediátrico que incluía 23 adolescentes de entre 12 y 18 años de edad, infectados con VIH-1, y que habían recibido tratamiento antirretroviral previo, se evaluó la farmacocinética de Dolutegravir en 10 adolescentes y se demostró que la dosificación de Dolutegravir 50 mg una vez al día resultaba en una exposición a Dolutegravir en sujetos pediátricos comparable con la observada en adultos que recibieron 50 mg de Dolutegravir una vez al día (Tabla 1).

Tabla 1 Parámetros farmacocinéticos pediátricos (n=10)

a Un sujeto que pesaba 37 kg recibió 35 mg una vez al día.

Los datos disponibles sobre adolescentes que recibieron una dosis diaria de 300 mg de Lamivudina son limitados. Los parámetros farmacocinéticos son comparables con los reportados en adultos.

Adultos mayores: El análisis farmacocinético poblacional de Dolutegravir utilizando los datos en adultos infectados con VIH-1, mostró que no se observó un efecto clínicamente relevante de la edad sobre la exposición a Dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de Dolutegravir y Lamivudina en sujetos >65 años de edad son limitados.

Insuficiencia renal: Se han obtenido datos farmacocinéticos para Dolutegravir y Lamivudina solos. DOVATO® no debe ser utilizado en pacientes con depuración de creatinina inferior a 30 mL/min porque, si bien no es necesario un ajuste de la dosis de Dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal, se requiere una disminución de la dosis de Lamivudina, por lo anterior, no se recomienda su uso en pacientes con depuración de creatinina inferior a 50 mL/min (ver Dosis y vía de administración).

Los estudios con Lamivudina muestran que las concentraciones plasmáticas (ABC) se incrementan en pacientes con insuficiencia renal debido a la menor depuración.

La depuración renal del medicamento inalterado es una vía de eliminación menor para Dolutegravir. Se llevó a cabo un estudio de farmacocinética de Dolutegravir en sujetos con insuficiencia renal severa (ClCr < 30 mL/min) y no se observaron diferencias farmacocinéticas clínicamente importantes entre los sujetos con insuficiencia renal severa (ClCr <30 mL/min) y los sujetos sanos pareados.

Insuficiencia hepática: Se han obtenido datos farmacocinéticos para Dolutegravir y Lamivudina individualmente.

Los datos obtenidos para Lamivudina en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa y para Dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática moderada muestran que la farmacocinética no se ve significativamente afectada por la insuficiencia hepática. Dolutegravir se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. En un estudio que comparó 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (categoría B de Child-Pugh) con 8 adultos sanos pareados (controles), la exposición a dosis únicas de Dolutegravir 50 mg fue similar entre ambos grupos. El efecto de la insuficiencia hepática severa sobre la farmacocinética de Dolutegravir no ha sido estudiado.

Polimorfismo en las enzimas metabolizadoras de fármacos: No existe evidencia de que los polimorfismos comunes en las enzimas metabolizadoras de fármacos alteren la farmacocinética de Dolutegravir en un grado clínicamente significativo. En un metaanálisis de muestras farmacogenómicas recolectadas en estudios clínicos en sujetos sanos, los sujetos con genotipos UGT1A1 que confieren un metabolismo de Dolutegravir deficiente (n=7), presentaron una eliminación de Dolutegravir 32% menor y un ABC 46% mayor en comparación con los sujetos con genotipos asociados con el metabolismo normal a través de UGT1A1 (n=41). Los polimorfismos en CYP3A4, CYP3A5 y NR1I2 no se asociaron con diferencias en la farmacocinética de Dolutegravir.

Género: Los análisis farmacocinéticos poblacionales no revelaron ningún efecto clínicamente relevante del género sobre la exposición a Dolutegravir.

No han sido observadas diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de Lamivudina entre hombres y mujeres.

Raza: Los análisis farmacocinéticos poblacionales de Dolutegravir que utilizaron los datos farmacocinéticos agrupados de estudios Fase IIb y Fase III en adultos no revelaron ningún efecto clínicamente relevante de la raza sobre la exposición a Dolutegravir. La farmacocinética de Dolutegravir después de la administración oral de una dosis única a sujetos japoneses parece similar a la observada en sujetos occidentales (EE. UU.).

No existe evidencia de que se requiera un ajuste de la dosis de Dolutegravir o de Lamivudina en función a los efectos de la raza en los parámetros PK.

Coinfección con Hepatitis B o C: El análisis farmacocinético poblacional indicó que la coinfección por el virus de la hepatitis C no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la exposición a Dolutegravir. Los datos farmacocinéticos de sujetos con coinfección por hepatitis B son limitados (Véase Precauciones generales).

Embarazo: La farmacocinética de Lamivudina durante el embarazo es similar a la de adultas no embarazadas. En humanos, al momento del parto, las concentraciones de Lamivudina en el suero infantil fueron similares a las del suero materno y del cordón umbilical, congruente con la transmisión pasiva de Lamivudina a través de la placenta.

No existen datos farmacocinéticos con respecto al uso de Dolutegravir en el embarazo.

Estudios Clínicos:

Sujetos sin experiencia previa a antirretrovirales: La eficacia de DOVATO® está respaldada por los datos de 2 estudios Fase 3 idénticos, controlados, aleatorizados, doble ciego, multicéntricos, de grupos paralelos, de no inferioridad, de 148 semanas de duración (GEMINI-1 [204861] y GEMINI-2 [205543]).

En los estudios, un total de 1433 sujetos adultos infectados con VIH-1 sin tratamiento antirretroviral previo recibieron tratamiento. Los sujetos reclutados presentaban valores de ARN del VIH-1 en plasma entre 1000 c/mL y ≤500,000 c/mL al momento de la selección. Los sujetos se aleatorizaron para recibir un régimen de dos fármacos de Dolutegravir más Lamivudina administrados una vez al día, o Dolutegravir más la DFC Tenofovir/Emtricitabina una vez al día. El criterio de valoración primario para cada estudio GEMINI fue la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 en plasma <50 copias/mL en la Semana 48 (algoritmo Snapshot para la población ITT-E).

Al inicio de los estudios, considerando los datos agrupados, la mediana de la edad de los sujetos fue de 33 años, el 15% eran mujeres, el 69% eran de raza blanca, el 9% se encontraban en la fase 3 de la infección según la clasificación del CDC (SIDA), el 20% presentaba ARN del VIH-1 >100,000 copias/mL y el 8% presentaba un recuento de células CD4+ menor a 200 células por mm3; estas características fueron similares entre los estudios y los grupos de tratamiento.

En el análisis primario de la semana 48 de los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2, Dolutegravir más Lamivudina fue no inferior a Dolutegravir más CDF de Tenofovir/Emtricitabina. Esto se respaldó por medio del análisis de los datos agrupados, véase la Tabla 2.

Tabla 2 Desenlaces virológicos del tratamiento aleatorizado de GEMINI a la Semana 48 (algoritmo Snapshot)

* Los resultados del análisis combinado coinciden con aquellos de los estudios individuales, en los cuales se cumplió con el criterio primario de valoración (diferencia en la proporción de personas con ARN del VIH-1 en plasma < 50 copias/mL en la Semana 48, basado en el algoritmo Snapshot para Dolutegravir más Lamivudina versus Dolutegravir más CDF de Tenofovir/Emtricitabina). La diferencia ajustada fue de -2.6 (IC del 95%: -6.7; 1.5) para GEMINI-1 y -0.7 (IC del 95%: -4.3; 2.9) para GEMINI-2 con un margen de no inferioridad previamente especificado de 10%.

† Basado en el análisis de CMH estratificado ajustado a los siguientes factores de estratificación en la basal: ARN del VIH-1 plasmático (≤ 100,000 c/mL versus > 100,000 c/mL) y recuento de células CD4+ (≤ 200 células/mm3 versus > 200 células/mm3). El análisis de los datos agrupados también se estratificó por estudio. Se evaluó utilizando un margen de no inferioridad de 10%.

N = Número de sujetos en cada grupo de tratamiento.

A las 96 semanas en los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2, el grupo de Dolutegravir más Lamivudina (86% con <50 copias/mL de ARN VIH-1 plasmático [datos agrupados]) permaneció no inferior al grupo de Dolutegravir más Tenofovir/Emtricitabina combinación fija (90% con <50 copias/mL de ARN VIH-1 plasmático [datos agrupados]). La diferencia ajustada en las proporciones y el IC del 95% fueron -3.4% (-6.7, 0.0). Los resultados del análisis agrupado coincidieron con aquellos de los estudios individuales, para los que se cumplió el criterio secundario de valoración (diferencia en la proporción <50 copias/mL de ARN VIH-1 plasmático en la semana 96 basado en el algoritmo Snapshot para Dolutegravir más Lamivudina versus Dolutegravir más Tenofovir/Emtricitabina combinación fija). Las diferencias ajustadas de -4.9 (IC del 95%: -9.8; 0.0) para GEMINI-1 y 1.8 (IC del 95%: -6.4, 2.7) para GEMINI-2 se encontraban dentro del margen de no inferioridad predefinido de -10%.

El incremento promedio del recuento de células T CD4+ fue de 269 células/mm3 en el grupo DTG+3TC y 259 células/mm3 en el grupo DTG+FTC/TDF, en la semana 96.

A las 144 semanas en los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2, el grupo de Dolutegravir más Lamivudina (82 % con ARN del VIH-1 en plasma < 50 copias/mL [datos agrupados]) siguió siendo no inferior al grupo de Dolutegravir más Tenofovir/Emtricitabina CDF (84% con ARN del VIH-1 en plasma <50 copias/mL [datos agrupados]). Los resultados del análisis agrupado coincidieron con los de los estudios individuales, para los cuales el criterio de valoración secundario (diferencia en proporción <50 copias/mL de ARN del VIH-1 en plasma en la semana 144 según el algoritmo Snapshot para Dolutegravir más Lamivudina versus Dolutegravir más Tenofovir/Emtricitabina CDF). La diferencia ajustada en proporciones y el IC del 95 % para los datos agrupados fue -1.8% (-5.8, 2.1). Las diferencias ajustadas de -3.6 (IC del 95%: -9.4, 2.1) para GEMINI-1 y 0.0 (IC del 95%: -5.3, 5.3) para GEMINI-2 estuvieron dentro del margen de no inferioridad preespecificado de -10%.

El aumento medio en los recuentos de células T CD4+ fue de 302 células/mm3 en el brazo DTG+3TC y de 300 células/mm3 en el brazo DTG+FTC/TDF, en la semana 144.

Sujetos virológicamente suprimidos: La eficacia de DOVATO® en sujetos infectados con VIH, virológicamente suprimidos que anteriormente habían recibido terapia antirretroviral, está respaldada por los datos de un estudio de 200 semanas, Fase III, aleatorizado, abierto, multicéntrico, de grupos paralelos, de no inferioridad, controlado (TANGO [204862]). Un total de 741 sujetos adultos infectados con VIH que se encontraban en un esquema supresor estable basado en Tenofovir Alafenamida (TBR) recibieron tratamiento en los estudios. Los sujetos fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir DOVATO® una vez diariamente o continuar con TBR hasta por 148 semanas, en la Semana 148 los sujetos aleatorizados para continuar con TBR fueron cambiados a DOVATO® una vez al día. Se dio seguimiento a todos los sujetos hasta la semana 200. La aleatorización se estratificó por la clase del tercer agente en la basal (inhibidor de proteasa [PI], inhibidor de integrasa [INSTI] o inhibidor de transcriptasa reversa no nucleósido [NNRTI]). El criterio primario de valoración de la eficacia fue la proporción de sujetos con ≥50 c/mL de RNA de VIH-1 plasmático (ausencia de respuesta virológica) de acuerdo con la categoría Snapshot de la FDA en la Semana 48 (ajuste del algoritmo Snapshot para el factor de estratificación de la aleatorización: clase del tercer agente en la línea basal [INSTI, PI, NNRTI]).

En la línea basal, la edad mediana de los sujetos fue de 39 años, 8% eran mujeres y 21% de raza no blanca, 5% eran Clase C de CDC (SIDA) y 98% de los sujetos tenían un conteo de células CD4+ en la basal ≥200 células/mm3; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. Los sujetos habían estado en TAR durante una mediana de 2.8 años y 2.9 años antes del Día 1 para los grupos de tratamiento con DOVATO® y TBR, respectivamente. La mayoría de los sujetos recibían TBR con base en INSTI, 78% y 80% en los grupos con DOVATO® y TBR, respectivamente.

En análisis primario de 48 semanas, DOVATO® no es inferior a TBR, pues <1% de los sujetos en ambos grupos experimentaron fallo virológico (RNA de VIH-1 ≥50 c/mL) con base en el algoritmo Snapshot (Tabla 3).

Tabla 3 Resultados virológicos del tratamiento aleatorizado de TANGO en la semana 48 (algoritmo Snapshot)

* Con base en un margen de no inferioridad de 8%, DOVATO® es no inferior a TBR en la Semana 48 en el análisis secundario (proporción de sujetos que logran < 50 copias/mL de RNA de HIV-1 plasmático) porque el límite inferior del CI del 95% para la diferencia de tratamientos ajustada es mayor de -8%, con base en el algoritmo Snapshot. Diferencia ajustada (CI del 95%) 0.2 (-3.4, 3.9).

** Con base en un margen de no inferioridad de 4%, DOVATO® no es inferior a TBR en la Semana 48 en el análisis primario (proporción de sujetos con RNA de VIH-1 plasmático ≥50c/mL) debido a que el límite más alto del CI de 95% para la diferencia de tratamientos ajustada es menor de 4%.

NNRTI = Inhibidor de transcriptasa inversa no nucleótido; PI = inhibidor de proteasa.

A las 96 semanas en el estudio TANGO, la proporción de sujetos con ARN del VIH-1 ≥50c/mL (Snapshot) fue del 0.3% y del 1.1% en los grupos DTG/3TC FDC y TBR, respectivamente. Basado en un TBR no inferior, ya que el límite superior del IC del 95% para la diferencia de tratamiento ajustada (-2.0%, 0.4%) fue inferior al 4% para la población ITT E.

El cambio medio desde el inicio en los recuentos de células T CD4+ en la semana 96 fue de 61 células/mm3 en el brazo DTG/3TC FDC y de 45 células/mm3 en el brazo TBR.

A las 144 semanas, la proporción de sujetos con VIH-1 RNA > 50 c/mL (Snapshot) fue 0.3% y 1.3% en los grupos de DOVATO® y de TBR, respectivamente. Con base en un margen de no inferioridad de 4%, DOVATO® permaneció no inferior a TBR, ya que el límite superior de 95% CI para la diferencia de tratamiento ajustado (-2.4%, 0.2%) fue inferior al 4% para la población ITT E.

El cambio promedio del conteo basal en células T CD4+ a la Semana 144 fue de 36 células/mm3 en el brazo de DOVATO® y de 35 células/mm3 en el brazo de TBR.

Registro de Embarazo Antirretroviral:

APR ha recibido informes de más de 600 exposiciones a Dolutegravir durante el embarazo que resultaron en nacimientos vivos, hasta julio de 2019. Estos consisten en más de 370 exposiciones durante el primer trimestre, más de 230 exposiciones durante el segundo/tercer trimestre e incluyeron 12 y 9 defectos de nacimiento, respectivamente. La prevalencia (IC 95%) de defectos entre los nacidos vivos expuestos a Dolutegravir en el primer trimestre fue del 3.2% (1.7%, 5.5%) y en el segundo/tercer trimestre, del 3.8% (1.7%, 7.0%).

El APR ha recibido informes de más de 12 500 exposiciones a Lamivudina durante el embarazo que dieron como resultado un nacimiento vivo, hasta julio de 2019. Estos consisten en más de 5200 exposiciones durante el primer trimestre, más de 7400 exposiciones durante el segundo y tercer trimestre e incluyeron 161 y 216 defectos de nacimiento, respectivamente. La prevalencia (IC del 95%) de defectos entre los nacidos vivos expuestos a Lamivudina en el primer trimestre fue del 3.1% (2.6, 3.6%) y en el segundo/tercer trimestre del 2.9% (2.5, 3.3%).

Los datos disponibles de la APR no muestran un aumento significativo en el riesgo de defectos congénitos importantes para Dolutegravir o Lamivudina en comparación con las tasas de fondo en los dos sistemas de vigilancia basados en la población (Programa de defectos congénitos metropolitanos de Atlanta con defectos de 2.72 por cada 100 nacidos vivos y Texas Birth Registro de Defectos con 4.17 por 100 nacidos vivos).

Niños: No hay datos de estudios clínicos con DOVATO® en la población pediátrica.

En un estudio Fase I/II, multicéntrico, abierto, con duración de 48 semanas (P1093/ING112578), se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, la seguridad, tolerancia y eficacia de Dolutegravir administrado en esquemas combinados, en lactantes, niños y adolescentes infectados con VIH-1.

A las 24 semanas, 16 de los 23 (69%) adolescentes (12 a menos de 18 años de edad) tratados con Dolutegravir una vez al día (35 mg n=4, 50 mg n=19) más régimen de base optimizado alcanzaron una carga viral menor a 50 copias/mL.

Farmacodinamia:

Código ATC:

Grupo farmacoterapéutico: Antiviral para uso sistémico, Antivirales para el tratamiento de las infecciones por VIH, combinaciones.

Mecanismo de Acción: Dolutegravir inhibe la integrasa del VIH uniéndose al sitio activo de la integrasa y bloqueando el paso de transferencia de cadenas de la integración retroviral del ácido desoxirribonucleico (ADN), que es esencial para el ciclo de replicación del VIH. Los ensayos bioquímicos de la transferencia de cadenas usando la integrasa del VIH-purificada 1 y el sustrato de ADN pre-procesado resultaron en valores de IC50 de 2.7 nM y 12.6 nM. In vitro, Dolutegravir se disocia lentamente del sitio activo del complejo de la integrasa wild type-ADN (t½ 71 horas).

Lamivudina es un NRTI y es un potente inhibidor selectivo del VIH-1 y del VIH-2. Lamivudina se metaboliza mediante quinasas intracelulares a su fracción activa Lamivudina-5’-trifosfato, con una vida media intracelular extendida lo que apoya la dosificación una vez al día (véase Farmacocinética, Eliminación). Lamivudina-TP es un sustrato para y un inhibidor competitivo de la transcriptasa reversa (RT) del VIH. Sin embargo, su principal actividad antiviral es a través de la incorporación de la forma de nucleótidos monofosfato en la cadena de ADN viral, resultando en la terminación de la cadena. Lamivudina-TP muestra una afinidad significativamente menor por las ADN-polimerasas de la célula huésped.

Efectos Farmacodinámicos: En un estudio aleatorizado, de rangos de dosis, los sujetos infectados con VIH-1 tratados con monoterapia con Dolutegravir (ING111521) demostraron una actividad antiviral rápida y dependiente de la dosis, con disminuciones medias desde la basal hasta el día 11 en el ARN del VIH-1 de 1.5, 2.0 y 2.5 log10 para 2 mg, 10 mg y 50 mg de Dolutegravir una vez al día, respectivamente. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3 a 4 días después de la última dosis en el grupo de 50 mg.

Actividad antiviral en cultivos celulares: Dolutegravir mostró una actividad antiviral contra cepas de laboratorio de VIH-1 wild type, y la concentración media del fármaco necesaria para reducir la replicación viral en un 50% (EC50) de 0.5 nM (0.21 ng por mL) a 2.1 nM (0.85 ng por mL) en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) y en células MT-4.

En un ensayo de susceptibilidad de la integrasa viral usando la región codificante de la integrasa de 13 aislados de clado B clínicamente diversos, Dolutegravir demostró una potencia antiviral similar a las cepas de referencia de laboratorio, en una EC50 media de 0.52 nM. Cuando se estudió en ensayos de PBMC contra un panel compuesto de 24 aislados clínicos del VIH-1 [grupo M (clado A, B, C, D, E, F y G) y grupo O] y 3 aislados clínicos del VIH-2, la media geométrica de la EC50 fue de 0.20 nM y los valores de la EC50 fue de 0.18 nM y los valores de la EC50 oscilaron de 0.09 a 0.61 nM para los aislados del VIH-2.

La actividad antiviral de Lamivudina frente al VIH-1 se evaluó en varias líneas celulares incluyendo monocitos y PBMCs usando ensayos de susceptibilidad estándar. Los valores de la EC50 estuvieron en el intervalo de 0.003 a 15 μM. Los valores de la EC50 de Lamivudina frente a diferentes clados del VIH-1 (A-G) oscilaron entre 0.001 y 0.120 μM y frente a aislados de VIH-2 de 0.003 a 0.120 μM en PBMCs.

Actividad antiviral en combinación con otros agentes antivirales: No se observaron efectos antagónicos in vitro entre Dolutegravir y fármacos con actividad anti-VIH inherente fue antagonista (se realizaron valoraciones in vitro en formato de tablero en combinación con Estavudina, Abacavir, Efavirenz, Nevirapina, Lopinavir, Amprenavir, Enfuvirtida, Maraviroc, Adefovir y Raltegravir). Además, los antivirales sin actividad anti-VIH inherente (Ribavirina) no tuvieron un efecto aparente sobre la actividad de Dolutegravir.

No se observaron efectos antagónicos in vitro con Lamivudina y otros antirretrovirales (agentes evaluados: Abacavir, Didanosina, Nevirapina, Zalcitabina y Zidovudina).

Efecto del suero humano y de las proteínas séricas: Los estudios in vitro sugirieron un cambio de 75 veces en la EC50 de Dolutegravir en presencia de suero humano al 100% (mediante el método de extrapolación) y la EC90 ajustada a proteínas (PA-EC90) en PBMCs se estimó en 64 ng/mL. La concentración mínima de Dolutegravir para una dosis única de 50 mg en sujetos sin tratamiento previo con inhibidores de la integrasa fue de 1.20 μg/mL, 19 veces mayor que la PA-EC90 estimada. Lamivudina presenta una farmacocinética lineal en el intervalo de dosis terapéutico y muestra un bajo grado de unión a las proteínas plasmáticas (menos del 36%).

Resistencia in vitro e in vivo (Dolutegravir): No se observaron virus altamente resistentes a Dolutegravir durante el pasaje de 112 días de la cepa IIIB, y se observó, para las poblaciones de virus resistentes, un cambio máximo de 4.1 veces (FC) con sustituciones en las posiciones conservadas que codifican para la integrasa: S153Y y S153F. Durante el pasaje de la cepa NL432 del VIH-1 wild type en presencia de Dolutegravir se seleccionaron las sustituciones E92Q (FC del pasaje de la población de virus = 3.1) y G193E (FC del pasaje de la población del virus = 3.2) al Día 56. El pasaje adicional virus wild type del clado B, C y A/G en presencia de Dolutegravir derivó en la selección del G118R (FC mutante dirigido al sitio = 10), S153T y R263K (FC mutante dirigido al sitio = 1.5).

Sujetos infectados con VIH-1 sin tratamiento previo, bajo tratamiento con Dolutegravir: En estudios en pacientes sin tratamiento previo que recibieron 50 mg de Dolutegravir una vez al día, no se aislaron mutaciones emergentes del tratamiento de resistencia a INIs o a la combinación de NRTIs.

Resistencia in vitro e in vivo (Lamivudina): La resistencia del VIH-1 a Lamivudina involucra el desarrollo de la sustitución M184I o M184V cerca del sitio activo de la RT viral. Esta variante surge tanto durante la selección in vitro como en pacientes infectados con el VIH-1 tratados con una terapia antirretroviral que contenga Lamivudina. Las mutantes M184V se asocian con susceptibilidad muy reducida a Lamivudina y muestran una disminución de la capacidad replicativa viral in vitro.

Resistencia in vivo (Dolutegravir más Lamivudina): Ningún sujeto que cumpliera con los criterios de retiro virológico confirmados definidos por protocolo en los estudios combinados GEMINI-1 o GEMINI-2 hasta la semana 96 o en el estudio TANGO hasta la semana 48, presentó sustituciones de resistencia a INIs o NRTIs emergentes del tratamiento. En los pacientes con terapias previas fallidas, pero sin experiencia previa con inhibidores de la integrasa (estudio SAILING), se observaron sustituciones de la integrasa en 4/354 pacientes (seguimiento de 48 semanas) tratados con Dolutegravir, que se administró en combinación con un régimen de base seleccionado por el investigador. De estos cuatro, dos sujetos tenían una única sustitución de la integrasa R263K, con un cambio máximo de 1.93 veces, un sujeto tenía una sustitución polimórfica de la integrasa V151V/I, con un cambio máximo de 0.92 veces, y un sujeto tenía mutaciones preexistentes de la integrasa por lo que se supone que pudo haber recibido tratamiento anterior con inhibidores de la integrasa o haber sido infectado con un virus resistente a la integrasa. En los pacientes que nunca habían recibido inhibidores de integrasa y cuyo tratamiento de primera línea de NNRTI + 2 NRTI había fallado (estudio DAWNING), hasta la Semana 48, 2/314 sujetos tratados con Dolutegravir presentaron sustituciones G118R en la vía del inhibidor de la integrasa causando cambios en la susceptibilidad a Dolutegravir de 15 y 30 veces y disminuciones en la capacidad de replicación viral respectiva de 6.6 veces y 18 veces en comparación con la basal. Las mutaciones G118R y R263K también se seleccionaron in vitro (véase arriba).

Resistencia cruzada:

Virus resistentes a INIs por mutagénesis dirigida: Se determinó la actividad de Dolutegravir frente a un panel de 60 mutantes del VIH-1 resistentes a INIs por mutagénesis dirigida (28 con sustituciones simples y 32 con 2 o más sustituciones). Las sustituciones simples de resistencia a INIs T66K, I151L y S153Y confirieron una disminución de más de 2 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir (intervalo: 2.3 veces a 3.6 veces vs la referencia). Las combinaciones de sustituciones múltiples T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R o K, Q148R/N155H; T97A/G140S/Q148, y las sustituciones en E138/G140/Q148 mostraron una disminución de más de 2 veces en la susceptibilidad a Dolutegravir (intervalo: 2.5 veces a 21 veces vs la referencia).

Aislados clínicos recombinantes: Se midió la actividad de Dolutegravir contra 705 aislados recombinantes resistentes a Raltegravir a partir de la práctica clínica; 93.9% (662/705) de los aislados tuvieron un FC de Dolutegravir ≤10 y el 1.8% tuvo un FC de Dolutegravir >25. Las mutantes con la vía Y143 y N155 presentaron FC medios de 1.2 y 1.5 respectivamente, mientras que los FC medios de las mutante Q148 + 1 y Q148 + ≥2 fueron de 4.8 y 6.0, respectivamente.

Resistencia cruzada conferida por la transcriptasa reversa M184V: La resistencia cruzada se limita dentro de la clase antirretrovirales inhibidores de nucleósidos. Zidovudina y Estavudina mantienen sus actividades antirretrovirales contra el VIH-1 resistente a Lamivudina. Abacavir y Tenofovir mantienen su actividad antirretroviral contra el VIH-1 resistente a Lamivudina que solo alberga la mutación M184V.

Efectos sobre el electrocardiograma: En un estudio aleatorizado, controlado con placebo y cruzado. 42 sujetos sanos recibieron administraciones orales de dosis única de placebo, suspensión de Dolutegravir de 250 mg (exposiciones aproximadamente 3 veces más altas que la dosis de 50 mg una vez al día en el estado estable) o moxifloxacino (400 mg, control activo) en una secuencia aleatoria. Dolutegravir no prolongó el intervalo QTc 24 horas después de la dosis. Después de un ajuste según los valores basales y del placebo, el cambio máximo medio de QTc basado en el método de corrección de Fridericia (QTcF) fue de 1.99 mseg (IC del 95% unilateral superior: 4.53 mseg).

No se realizaron estudios similares con Lamivudina.

Efectos en la Función Renal: Se evaluó el efecto de Dolutegravir sobre la depuración de creatinina sérica (ClCr), sobre la tasa de filtración glomerular (GFR) usando iohexol como sonda y sobre el flujo plasmático renal efectivo (ERPF) usando para-aminohipurato (PAH) como sonda, en un estudio abierto, aleatorizado, de 3 grupos de tratamiento, paralelos y controlado con placebo en 37 sujetos sanos a quienes se les administró 50 mg de Dolutegravir una vez al día (n = 12), 50 mg dos veces al día (n = 13) o placebo una vez al día (n = 12) durante 14 días. Se observó una modesta disminución de la ClCr con Dolutegravir en la primera semana de tratamiento, consistente con lo observado en los estudios clínicos. Dolutegravir en ambas dosis no tuvo un efecto significativo en la GFR o en el ERPF. Estos datos apoyan los estudios in vitro que sugieren que los pequeños incrementos en la creatinina observados en los estudios clínicos se deben a la inhibición no patológica del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2) en los túbulos renales proximales, que median la secreción tubular de creatinina.

En el análisis agrupado a la semana 144 de los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2 en pacientes adultos sin tratamiento previo, Dolutegravir más Lamivudina se asoció con un menos impacto en los parámetros de seguridad renal en comparación con Dolutegravir más la CDF Tenofovir/Emtricitabina. El grupo de Dolutegravir más Lamivudina presentó un incremento significativamente mayor en la GFR estimada usando la ecuación CKD-EPI ajustada con Cistatina C, en comparación con el grupo de Dolutegravir más CDF Tenofovir/Emtricitabina (cambio medio ajustado desde los valores basales: 12.2 y 10.6 mL/min/1.73 m2; respectivamente, p=0.008). El cambio desde el análisis basal mostró que los índices albúmina en orina/creatinina y proteína/creatinina fueron más bajos en el grupo de Dolutegravir más Lamivudina en comparación con el grupo de Dolutegravir más CDF Tenofovir/Emtricitabina, la diferencia fue estadísticamente significativa para el índice proteína/creatinina (índice albúmina en orina/creatinina a las 144 semanas y al inicio de1.046 y 1.104, respectivamente; p = 0.0261 e índice proteína/creatinina a las 144 semanas y al inicio de 0.994 y 1.193, respectivamente, p < = 0.001). Los retiros del estudio por eventos adversos relacionados con la función renal o por cumplir con los criterios predefinidos de toxicidad renal (eGFR < 50 mL/min/1.73m2), se observaron con mayor frecuencia entre los sujetos del grupo de Dolutegravir más CDF de Tenofovir/Emtricitabina en comparación con el grupo de Dolutegravir más Lamivudina.

CONTRAINDICACIONES: DOVATO® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a Dolutegravir o Lamivudina, o a cualquiera de los excipientes, en menores de 12 años y en insuficiencia renal (depuración de creatainina menor a 30 mL/min) o hepática severa.

DOVATO® no debe administrarse simultáneamente con medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas, que sean sustratos del transportador catiónico orgánico 2 (OCT2), que incluyen, entre otros, Dofetilida, Pilsicainida o Fampridina (también conocida como Dalfampridina; véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo o lactancia, excepto para los casos en los que los beneficios superen a los riesgos de su uso.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La administración de DOVATO® durante el embarazo debe considerarse sólo si el beneficio para la madre supera el posible riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil deben ser informadas sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural con Dolutegravir y ser aconsejadas sobre el uso de métodos anticonceptivos efectivos. Se recomienda realizar pruebas de embarazo antes de iniciar DOVATO®. Si hay planes para quedar embarazada o si se confirma el embarazo dentro del primer trimestre mientras está en tratamiento con DOVATO®, se debe analizar con el paciente el riesgo y los beneficios de continuar con DOVATO® versus cambiar a otro régimen antirretroviral. Los factores a considerar deben incluir la viabilidad del cambio, la tolerabilidad, la capacidad de mantener la supresión viral, la edad gestacional real, el riesgo de transmisión al bebé y los datos disponibles sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural y los resultados del embarazo para Dolutegravir y medicamentos antirretrovirales alternativos.

En un estudio de vigilancia de resultados de nacimientos en Botswana, se identificó una tasa numéricamente mayor de defectos del tubo neural con la exposición a Dolutegravir en comparación con los regímenes antirretrovirales que no contienen Dolutegravir en el momento de la concepción; sin embargo, la diferencia no fue estadísticamente significativa. Se han reportado siete casos de defectos del tubo neural en 3591 partos (0.19%) de madres que tomaban regímenes que contenían Dolutegravir en el momento de la concepción, en comparación con 21 casos en 19,361 partos (0.11%) de madres que tomaban regímenes que no contenían Dolutegravir en el momento de la concepción (diferencia de prevalencia 0.09%; IC 95% 0.03-0.30).

En el mismo estudio, no se identificó un mayor riesgo de defectos del tubo neural en mujeres que comenzaron a tomar Dolutegravir durante el embarazo. Dos de cada 4448 partos (0.04%) de madres que comenzaron Dolutegravir durante el embarazo tenían un defecto de tubo neural, en comparación con cinco de 6748 partos (0.07%) de madres que iniciaron regímenes que no contienen Dolutegravir durante el embarazo.

No se ha establecido una relación causal de estos eventos con el uso de Dolutegravir. La incidencia de los defectos del tubo neural en la población general oscila entre 0.5-1 caso por cada 1,000 nacimientos vivos. Como la mayoría de los defectos del tubo neural ocurren dentro de las primeras 4 semanas de desarrollo fetal (aproximadamente 6 semanas después del último periodo menstrual), este riesgo potencial afectaría a las mujeres expuestas a Dolutegravir en el momento de la concepción y al inicio del embarazo.

Los datos analizados hasta la fecha de otras fuentes, incluido el registro de embarazo antirretroviral, los ensayos clínicos y los datos posteriores a la comercialización, son insuficientes para abordar el riesgo de defectos del tubo neural con Dolutegravir.

Más de 1,000 nacimientos en exposición del segundo y tercer trimestre en mujeres embarazadas indican que no hay evidencia de un mayor riesgo de resultados adversos en el parto.

En los estudios de toxicidad reproductiva en animales con Dolutegravir, no se identificaron resultados adversos del desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

El uso de Dolutegravir y Lamivudina durante el embarazo se evaluó en el Registro de embarazos con antirretrovirales (APR) en más de 600 y 12 500 mujeres, respectivamente (hasta julio de 2019). Los datos humanos disponibles de la APR no muestran un aumento del riesgo de defectos congénitos importantes para Dolutegravir o Lamivudina en comparación con la tasa de referencia (véase Farmacocinética-Estudios Clínicos).

Dolutegravir atraviesa fácilmente la placenta en humanos. En mujeres embarazadas infectadas con VIH, la mediana (rango) de las concentraciones de Dolutegravir en el cordón umbilical fetal fue de 1.28 (1.21 a 1.28) veces mayor en comparación con las concentraciones plasmáticas periféricas maternas.

No hay información suficiente sobre los efectos de Dolutegravir en neonatos.

Ha habido reportes de aumentos leves y transitorias en los niveles de lactato en suero, lo cual puede deberse a una disfunción mitocondrial, en neonatos y en lactantes expuestos in utero o periparto a inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa (NRTI). Se desconoce la relevancia clínica de los aumentos transitorios en el lactado sérico. También se han presentado reportes muy raros de retraso en el desarrollo, convulsiones y otras enfermedades neurológicas. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre estos eventos y la exposición a NRTIs in utero o periparto. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones actuales sobre el uso del tratamiento antirretroviral en embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Lamivudina se asoció con hallazgos en los estudios de toxicidad sobre la reproducción animal (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Lactancia: Los expertos en salud recomiendan que, siempre que sea posible, las mujeres infectadas con VIH no amamanten a sus bebés con el objetivo de evitar la transmisión del VIH. En entornos donde la alimentación con fórmula no es factible, deben seguirse los lineamientos locales oficiales de lactancia y tratamiento, al considerar la lactancia durante la terapia antirretroviral.

Dolutegravir se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. En un estudio aleatorizado, abierto, en el que a mujeres embarazadas infectadas con VIH sin tratamiento previo, se les administró un régimen basado en Dolutegravir hasta 2 semanas posparto, la mediana (rango) de la relación de Dolutegravir en la leche y el plasma maternos fue de 0.033 (0.021 a 0.050).

En un estudio, después de dosis orales repetidas de 150 mg de Lamivudina dos veces al día (administradas en combinación con 300 mg de Zidovudina dos veces al día) o de 300 mg de Lamivudina dos veces al día, Lamivudina se excreto en la leche materna humana (0.5 a 8.2 microgramos/mL) en concentraciones similares a las encontradas en suero. En otros estudios, después de dosis orales de 150 mg de Lamivudina dos veces al día (administradas en combinación con 300 mg de Zidovudina o como Combivir o Trizivir), la proporción leche materna: plasma materno osciló entre 0.6 y 3.3. la mediana de las concentraciones de Lamivudina en el suero de lactantes osciló entre 18 y 28 ng/mL y estas no fueron detectables en uno de los estudios (sensibilidad del ensayo 7 ng/mL). No se midieron los niveles intracelulares de Lamivudina trifosfato (metabolito activo de Lamivudina) en lactantes, por lo que se desconoce la relevancia clínica de las concentraciones séricas del compuesto original medio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: DOVATO® contiene Dolutegravir y Lamivudina, por lo tanto, pueden esperarse los eventos adversos asociados con estos (Tabla 4 y 5). Para muchos de los eventos adversos enlistados, no está claro si están relacionados con la sustancia activa, con la amplia gama de otros medicamentos usados en el tratamiento de la infección por el VIH o si son resultado del proceso subyacente de la enfermedad.

Los eventos adversos identificados en un análisis de datos combinados de los estudios clínicos en Fase 2b y en Fase 3 de los componentes individuales se enlistan en la Tabla 4 a continuación, clasificados según los órganos y sistemas (MedDRA) y según la frecuencia. Las frecuencias se definen como:

Muy común (≥1/10).

Común (≥1/100, <1/10).

Poco común (≥1/1,000; <1/100).

Rara (≥1/10,000; <1/1,000).

Muy rara (<1/10,000), incluyendo reportes aislados.

Datos del Estudio Clínico: Los datos de seguridad clínica con DOVATO® son limitados. Las reacciones adversas observadas para la combinación de Dolutegravir y Lamivudina en un análisis de datos agrupados de los estudios clínicos Fase 3 (GEMINI-1 y GEMINI-2) realizados en sujetos sin tratamiento antirretroviral y del ensayo clínico de fase 3 (TANGO) realizado en sujetos adultos con experiencia en terapia antirretroviral, virológicamente suprimidos, quienes recibieron DOVATO®, fueron generalmente consistentes con los perfiles y con las severidades de las reacciones adversas de los componentes individuales cuando se administraron con otros agentes antirretrovirales. Solo se observó una reacción adversa emergente del tratamiento con la combinación que no estaba enlistada en la información para prescribir de Dolutegravir o Lamivudina [Trastornos del sistema nervioso: somnolencia; frecuencia común]. En cuanto a la severidad de las reacciones adversas, no hubo diferencia entre la combinación y los componentes individuales, para cualquiera de las reacciones adversas observadas. Las reacciones adversas emergentes del tratamiento observadas en al menos el 2% de los sujetos en cualquiera de los grupos de tratamiento del análisis combinado de los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2, fueron náuseas, cefalea, diarrea, insomnio y mareo. Insomnio y aumento de peso, observado en el brazo de DOVATO®, fueron las únicas reacciones adversas emergentes del tratamiento observada en al menos el 2% de los sujetos en cualquier brazo de tratamiento del ensayo TANGO.

Tabla 4 Reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de DOVATO®

* Las frecuencias se asignan en función de las frecuencias máximas observadas en los estudios GEMINI agrupados o en los estudios con los componentes individuales.

Población Pediátrica: No existen datos de estudios clínicos con DOVATO® en la población pediátrica.

Basado en los datos limitados disponibles sobre el uso de Dolutegravir como entidad única en combinación con otros agentes antirretrovirales para tratar a adolescentes (de 12 a menores de 18 años de edad), no se observaron otros tipos de reacciones adversas distintas de las observadas en la población adulta.

Lamivudina ha sido investigada por separado y como parte de una combinación de dos NRTIs, en terapias antirretrovirales combinadas para tratar pacientes pediátricos infectados con VIH con o sin experiencia con tratamientos antirretrovirales previos (los datos disponibles con respecto al uso de Lamivudina en niños menores de tres meses son limitados). No se han observado otros tipos de efectos no deseados más allá de los caracterizados para la población adulta.

Datos post-comercialización: Además de las reacciones adversas incluidas a partir de los datos de los estudios clínicos, las reacciones adversas enlistadas en la Tabla 5 a continuación han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de Dolutegravir y/o Lamivudina en uso con otros agentes antirretrovirales. Estos eventos se han incluido debido a una posible conexión causal con Dolutegravir y/o con Lamivudina.

Tabla 5 Reacciones adversas basadas en la experiencia post-comercialización

1 Acidosis láctica (véase Precauciones generales).

2 Se ha reportado insuficiencia hepática aguda en un régimen que contiene Dolutegravir. La contribución de Dolutegravir en estos casos no está clara.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis/mutagénesis: Dolutegravir no fue mutagénico ni clastogénico utilizando pruebas in vitro en bacterias y células de mamíferos cultivadas, y un ensayo de micronúcleos de roedores in vivo. Dolutegravir no fue carcinogénico en estudios a largo plazo en ratones y ratas.

Lamivudina no fue mutagénica en pruebas bacterianas, pero como muchos análogos de nucleósidos, muestra actividad en las pruebas en mamíferos in vitro, como el ensayo de linfomas en ratones. Lo anterior coincide con la actividad conocida de otros análogos de nucleósidos. Los resultados de dos pruebas de micronúcleos en ratas in vivo con Lamivudina fueron negativos.

Lamivudina no mostró actividad genotóxica en estudios in vivo adicionales en ratas (análisis de células de médula ósea en metafase y síntesis de ADN no programada). Los resultados de los estudios de carcinogenicidad a largo plazo en ratones y ratas no mostraron potencial carcinogénico en exposiciones aproximadamente entre 12 y 72 veces más altas que los niveles plasmáticos clínicos.

Toxicología reproductiva:

Fertilidad: En estudios de fertilidad en ratas se observó que ni Dolutegravir ni Lamivudina tuvieron efectos sobre la fertilidad masculina o femenina.

Dolutegravir no afectó la fertilidad masculina ni femenina en ratas en dosis de hasta 1000 mg/kg/día, la dosis más alta probada (33 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg, basado en el ABC).

Embarazo: En estudios de toxicidad reproductiva en animales, Dolutegravir y Lamivudina demostraron cruzar la placenta.

La administración oral de Dolutegravir en ratas preñadas en dosis hasta de 1000 mg/kg diarios durante los días 6 a 17 de la gestación no provocó toxicidad materna, toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (37.9 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg, basado en el ABC).

La administración oral de Dolutegravir en conejas preñadas en dosis hasta de 1000 mg/kg diarios durante los días 6 a 18 de gestación, no desencadenó toxicidad del desarrollo ni teratogenicidad (0.56 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg, con base en el ABC). En conejos, se observó toxicidad materna (disminución del consumo de alimentos, heces y/o orina escasas/ausentes, supresión del aumento de peso corporal) en dosis de 1000 mg/kg (0.56 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg, basado en el ABC).

En estudios en animales, Lamivudina no fue teratogénica, pero hubo indicios de un incremento en las muertes embrionarias tempranas en conejos con niveles de exposición comparables con aquellos alcanzados en humanos. Sin embargo, no hubo evidencia de pérdida embrionaria en ratas a niveles de exposición de aproximadamente 32 veces la exposición clínica (basado en la Cmáx).

Toxicología y/o farmacología en animales: Se ha evaluado el efecto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de Dolutegravir en estudios de toxicidad con dosis orales repetidas en ratas (hasta de 26 semanas) y en monos (hasta de 38 semanas). El efecto principal de Dolutegravir fue intolerancia o irritación gastrointestinal en ratas y monos, con dosis que producen exposiciones sistémicas de aproximadamente 30 y 1.2 veces la exposición clínica en humanos con 50 mg, basado en el ABC, respectivamente. Puesto que se considera que la intolerancia gastrointestinal se debe a la administración local del medicamento, las métricas de mg/kg o mg/m2 son apropiadas para determinar una cobertura de seguridad para esta toxicidad. La intolerancia GI en monos ocurrió con una dosis 30 veces más alta que la dosis equivalente en mg/kg en humanos (con base en un humano de 50 kg), y 11 veces más alta que la dosis en mg/m2 equivalente en humanos para una dosis clínica diaria total de 50 mg.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Ya que DOVATO® contiene Dolutegravir y Lamivudina, cualquier interacción que haya sido identificada individualmente con estos agentes, puede ocurrir con DOVATO®. Debido a las diferentes vías metabólicas y de eliminación, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre Dolutegravir y Lamivudina.

Efecto de Dolutegravir y Lamivudina en la farmacocinética de otros agentes: No se espera que Dolutegravir afecte la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de las enzimas citocromo P450, de la uridina difosfato glucuronil transferasa (UGT) de los transportadores glicoproteína-P (Pgp), de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), de la bomba de exportación de sales biliares (BSEP), del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1), OATP1B3, del transportador de cationes orgánicos (OCT1) y de la proteína asociada a la resistencia a múltiples medicamentos (MRP2) o MRP4.

In vitro, Dolutegravir no demostró una inhibición directa o demostró una inhibición débil (IC50> 50 μM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UGT1A1 o UGT2B7, o de los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MRP2 o MRP4. In vitro, Dolutegravir no indujo CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. In vivo, Dolutegravir no tuvo un efecto sobre el Midazolam, una sonda de CYP3A4. Con base en estos datos, no se espera que Dolutegravir afecte la farmacocinética de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas o transportadores (por ejemplo, la transcriptasa reversa y los inhibidores de la proteasa, Abacavir, Zidovudina, Maraviroc, analgésicos opioides, antidepresivos, estatinas, antifúngicos azólicos, inhibidores de la bomba de protones, agentes de disfunción eréctil, Aciclovir, Valaciclovir, Sitagliptina, Adefovir).

En los estudios de interacción farmacológica, Dolutegravir no tuvo un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de los siguientes: Tenofovir, Ritonavir, Metadona, Efavirenz, Lopinavir, Atazanavir, Darunavir, Etravirina, Fosamprenavir, Rilpivirina, Boceprevir, Telaprevir, Daclatasvir y anticonceptivos orales que contienen Norgestimato y Etinilestradiol.

In vitro, Dolutegravir inhibió al transportador de cationes orgánicos renal 2 (OCT2) (IC50 = 1.93 μM), el transportador de extrusión de múltiples fármacos y toxinas (MATE) 1 (IC50 = 6.34 μM) y MATE2-K (IC50 = 24.8 μM). Dada la exposición in vivo de Dolutegravir, éste tiene un bajo potencial para afectar el transporte de los sustratos de MATE2-K in vivo. In vivo, Dolutegravir incrementa las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya excreción depende de OCT2 o MATE1 (por ejemplo, Dofetilida, Pilsicainida, Fampridina [también conocida como Dalfampridina] o Metformina) (véase Tabla 6).

In vitro, Dolutegravir inhibió los transportadores renales basolaterales: OAT1 (IC50 = 2.12 μM) y OAT3 (IC50 = 1.97 μM). Sin embargo, Dolutegravir no tuvo un efecto notable en la farmacocinética in vivo de los sustratos del OAT, Tenofovir y para-aminohipurato, y por lo tanto tiene una baja propensión a causar interacciones farmacológicas a través de la inhibición de los transportadores OAT.

Lamivudina no inhibe ni induce las enzimas CYP (tales como CYP3A4, CYP2C9 o CYP2D6) y demuestra una inhibición nula o débil de los transportadores de fármacos OATP1B1, OATP1B3, BCRP y Pgp, OCT3, MATE1 o MATE2-K. Por lo tanto, no se espera que Lamivudina afecte las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que son sustratos de estas enzimas o transportadores.

Aunque Lamivudina es un inhibidor de OCT1 y OCT2 in vitro, tiene un bajo potencial para afectar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de estos transportadores a la dosis terapéutica (300 mg)/exposición.

Efecto de otros agentes sobre la farmacocinética de Dolutegravir y Lamivudina: Dolutegravir se elimina principalmente a través del metabolismo mediante UGT1A1. Dolutegravir también es un sustrato UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP; por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas o trasportadores pueden disminuir la concentración plasmática de Dolutegravir y reducir su efecto terapéutico. La administración conjunta de Dolutegravir y otros fármacos que inhiben UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 y/o Pgp puede aumentar la concentración plasmática de Dolutegravir (véase Tabla 6).

In vitro, Dolutegravir no es un sustrato del polipéptido humano transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 u OCT1, por lo tanto, no se espera que los fármacos que modulan exclusivamente a estos transportadores afecten la concentración plasmática de Dolutegravir.

Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, la Hierba de San Juan, Etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados), Efavirenz, Nevirapina y Tipranavir/Ritonavir, cada uno, redujeron significativamente las concentraciones plasmáticas de Dolutegravir y requieren un ajuste de la dosis de Dolutegravir a 50 mg dos veces al día. Cuando se requiera un ajuste de la dosis debido a las interacciones farmacológicas, está disponible una preparación por separado de Dolutegravir (Tivicay®). Se debe administrar una dosis adicional de Dolutegravir 50 mg (Tivicay®), aproximadamente 12 horas después de DOVATO®. En estos casos, el médico debe consultar la información de prescripción del producto Tivicay®.

La probabilidad de interacciones metabólicas con Lamivudina es baja, debido al metabolismo limitado y a la unión a proteínas plasmáticas, así como a la eliminación casi completa por vía renal. Lamivudina no se metaboliza significativamente por medio de las enzimas CYP. Aunque Lamivudina es un sustrato de BCRP y Pgp in vitro, es poco probable que los inhibidores de estos transportadores de salida afecten la disposición de Lamivudina debido a su alta biodisponibilidad. Lamivudina es, in vitro, un sustrato de MATE1, MATE2-K y OCT2. Sin embargo, ha sido demostrado que Trimetoprima (un inhibidor de estos transportadores de medicamentos) incrementa las concentraciones plasmáticas de Lamivudina; el incremento resultante fue de tal magnitud que no se recomienda un ajuste de la dosis, ya que no se espera que tenga significancia clínica. Lamivudina es un sustrato del transportador de la recaptación hepática OCT1. Como la eliminación hepática desempeña un papel menor en la depuración de Lamivudina, es poco probable que las interacciones farmacológicas debidas a la inhibición de OTC1 tengan significancia clínica.

En las Tablas 6 y 7 se presentan interacciones farmacológicas seleccionadas. Las recomendaciones se basan, ya sea en los estudios de interacción farmacológica, o en las interacciones previstas debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de eventos adversos serios o pérdida de eficacia. No se espera que DOVATO® se administre concomitantemente con otros agentes antivirales contra el VIH-1; se proporciona información de referencia.

Tabla 6 Interacciones farmacológicas estudiadas con Dolutegravir

Abreviaturas: ↑ = Incrementa; ↓ = disminuye; ↔ = sin cambio significativo; ABC = área bajo la curva de la concentración versus el tiempo; Cmax = máxima concentración observada, Cτ=concentración al final del intervalo de la dosis, C24 = concentración plasmática después de 24 horas.

Tabla 7 Interacciones Farmacológicas estudiadas con Lamivudina

Abreviaturas: ↑ = Incrementa; ↓ = Disminuye; ↔ = sin cambio significativo; ABC = área bajo la curva de la concentración versus el tiempo; Cmax = máxima concentración observada.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Cambios en las pruebas químicas de laboratorio: Se observaron aumentos en la creatinina sérica dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento con Dolutegravir más Lamivudina, los cuales se mantuvieron estables durante 48 semanas. Se observó un cambio medio desde la concentración basal de 10.3 μmol/L (intervalo: -36.3 μmol/L a 55.7 μmol/L) después de 48 semanas de tratamiento. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes ya que no reflejan un cambio en la tasa de filtración glomerular (véase Farmacodinamia-Efectos en la función renal).

Se observaron pequeños incrementos en la bilirrubina total (sin ictericia clínica) con Dolutegravir más Lamivudina. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes ya que probablemente reflejen la competencia entre Dolutegravir y la bilirrubina no conjugada por una vía de eliminación común (UGT1A1) (véase Farmacocinética-Metabolismo).

Durante la terapia con Dolutegravir también se han reportado elevaciones asintomáticas de la creatina fosfoquinasa (CPK) asociadas principalmente con el ejercicio.

PRECAUCIONES GENERALES: En esta sección se incluyen las advertencias y precauciones especiales relacionadas con Dolutegravir y Lamivudina. No existen precauciones y advertencias adicionales relacionadas con DOVATO®.

Reacciones de hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad a inhibidores de la integrasa, incluyendo Dolutegravir, y se caracterizan por eritema, hallazgos constitucionales y, en ocasiones, disfunción orgánica incluyendo lesión hepática. DOVATO® y otros agentes sospechosos deben suspenderse inmediatamente si se desarrollan signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo, pero no limitado a, sarpullido severo o sarpullido acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). Debe monitorearse el estado clínico, incluyendo las aminotransferasas hepáticas, y debe iniciarse una terapia apropiada. El retraso en suspender el tratamiento con DOVATO® o con otros agentes sospechosos después del inicio de la hipersensibilidad, puede resultar en una reacción potencialmente mortal.

Acidosis láctica/hepatomegalia severa con esteatosis: La acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos mortales, han sido reportadas con el uso de antirretrovirales análogos de nucleósidos ya sea solos o en combinación, incluyendo Lamivudina. La mayoría de estos casos se han presentado en mujeres.

Las características clínicas que pueden indicar el desarrollo de acidosis láctica incluyen debilidad generalizada, anorexia y pérdida súbita e inexplicable de peso, síntomas gastrointestinales y síntomas respiratorios (disnea y taquipnea).

Debe tenerse precaución al administrar DOVATO® particularmente en aquellos con factores de riesgo conocidos para enfermedad hepática. Debe suspenderse el tratamiento con DOVATO® en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio sugestivos de acidosis láctica con o sin hepatitis (que pueden incluir hepatomegalia y esteatosis, incluso en ausencia de aumentos marcados de las transaminasas).

Lípidos séricos y glucosa en sangre: Es posible que los niveles de lípidos séricos y de glucosa en sangre aumenten durante la terapia antirretroviral. El control de la enfermedad y los cambios en el estilo de vida también pueden ser factores contribuyentes. Se debe considerar la medición de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre. Las alteraciones de lípidos deben ser manejadas de manera clínicamente apropiada.

Síndrome de Reconstitución Inmune: En pacientes infectados con VIH con deficiencia inmune grave en el momento de iniciar el tratamiento antirretroviral (TAR), puede surgir una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales y ocasionar condiciones clínicas graves o agravamiento de los síntomas. Típicamente, dichas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses de iniciado el TAR. Algunos ejemplos relevantes son la retinitis por citomegalovirus, las infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y la neumonía por Pneumocystis jiroveci. Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado sin demora y se debe iniciar el tratamiento siempre que sea necesario. También se han reportado trastornos autoinmunes (como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barre) que ocurren en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo hasta el inicio es más variable y puede ocurrir varios meses después de iniciado el tratamiento, y algunas veces puede tener una presentación atípica.

Se observaron incrementos en los marcadores hepáticos consistentes con el síndrome de reconstitución inmune en algunos pacientes coinfectados con hepatitis B y/o C al inicio de la terapia con Dolutegravir. Se recomienda el monitoreo de la química hepática en los pacientes con coinfección por hepatitis B y/o C (véase Pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B [HBV]).

Pacientes coinfectados con el virus de hepatitis B (HBV): Todos los pacientes con VIH-1, deben someterse a pruebas de detección de VHB antes o al iniciar DOVATO®.

Si DOVATO® se utiliza en pacientes coinfectados por VIH-1 y VHB se debe considerar un tratamiento adicional para el tratamiento apropiado del VHB crónico; de lo contrario, considerar un régimen alternativo.

Estudios clínicos y la experiencia post-comercialización de Lamivudina han demostrado que algunos pacientes con enfermedad crónica por VHB pueden experimentar evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente al suspender Lamivudina, que podría tener consecuencias más graves en pacientes con enfermedad hepática descompensad a. Si se suspende el uso de DOVATO® en pacientes coinfectados con VHB, se debe considerar el monitoreo periódico de las pruebas de función hepática y los marcadores de replicación del VHB.

Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas: La influencia de DOVATO® sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria es nula o insignificante. Se debe informar a los pacientes de que se ha notificado mareo y somnolencia durante el tratamiento con Dolutegravir. Al valorar la capacidad de los pacientes para conducir o manejar maquinaria, se debe tener en cuenta el estado clínico del paciente y el perfil de reacciones adversas de DOVATO®.

Infecciones oportunistas: Los pacientes que reciben DOVATO® o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo observación clínica estrecha por parte de médicos con experiencia en el tratamiento de estas enfermedades asociadas con el VIH.

Transmisión de la infección: Mientras que ha sido probado que la supresión viral efectiva con la terapia antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Deben tomarse las precauciones necesarias para prevenir la transmisión de acuerdo con las guías nacionales.

Interacciones farmacológicas: Debe tenerse precaución al coadministrar medicamentos (con o sin prescripción) que pueden alterar la exposición a Dolutegravir o Lamivudina, y al coadministrar medicamentos cuya exposición pueda verse alterada por DOVATO® (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

La dosis recomendada de Dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con Rifampicina, Carbamazepina, Fenitoína, Fenobarbital, Hierba de San Juan, Etravirina (sin inhibidores de la proteasa potenciados), Efavirenz, Nevirapina o Tipranavir/Ritonavir (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Dolutegravir no debe coadministrarse con antiácidos que contienen cationes polivalentes. Por lo tanto, se recomienda administrar DOVATO® 2 horas antes o 6 horas después de estos agentes (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Se recomienda administrar DOVATO® 2 horas antes o 6 horas después de tomar suplementos de calcio o hierro, o alternativamente, administrarlo con alimentos (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Dolutegravir incrementó las concentraciones de Metformina. Se debe considerar un ajuste de la dosis de Metformina cuando se inicie y se suspenda la coadministración de DOVATO® con Metformina, para mantener el control glucémico (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La terapia con DOVATO® solo debe ser iniciada por un médico experimentado en el manejo de la infección por el VIH.

DOVATO® puede tomarse con o sin alimentos.

DOVATO® es una tableta de dosis fija y no debe prescribirse a pacientes que requieran ajustes de la dosis, como aquellos con una depuración de creatinina menor de 50 mL/min (ver Insuficiencia renal en Farmacocinética y farmacodinamia).

Está disponible una preparación por separado de Dolutegravir (Tivicay®) cuando se requiere un ajuste de dosis debido a interacciones farmacológicas (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

No se recomienda el uso de DOVATO® en pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa. En este caso, el médico debe consultar la información del producto Tivicay®.

Adultos y Adolescentes: La dosis recomendada de DOVATO® en adultos y adolescentes que pesen por lo menos 40 kg es de una tableta una vez al día.

Niños: Actualmente, DOVATO® no está recomendado para el tratamiento de niños menores de 12 años de edad ya que no se puede realizar el ajuste de dosis necesario. Por el momento, no existen datos clínicos disponibles para esta combinación. Los médicos deben consultar la información para prescribir de cada producto individual: Dolutegravir y Lamivudina.

Adultos mayores: Existen datos limitados disponibles con respecto al uso de Dolutegravir y Lamivudina en los pacientes de 65 años y mayores. Sin embargo, no existe evidencia de que los pacientes adultos mayores requieran una dosis distinta en comparación con los pacientes adultos más jóvenes (véase Farmacocinética-Poblaciones especiales de pacientes). Al tratar pacientes adultos mayores, debe tomarse en cuenta la mayor frecuencia de la disminución de la función hepática y renal, anomalías hematológicas, uso de productos medicinales, o enfermedades concomitantes.

Insuficiencia renal: Si bien no es necesario ajustar la dosis de Dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal, se requiere una disminución de la dosis de Lamivudina debido a una menor depuración. Por lo tanto, no se debe usar DOVATO® en pacientes con una depuración de creatinina inferior a 30 mL/min (véase Farmacocinética-Poblaciones especiales de pacientes).

En caso de prescribirse a pacientes con depuración de creatinina de entre 30-49 mL/min el médico ha de realizar una evaluación clínica completa que contemple los posibles riesgos así como los beneficios para el paciente para continuar con el uso de Dovato considerando que la exposición a Lamivudina se incrementará y por tanto habrá de mantenerse atento a los efectos adversos hemáticos relacionados con Lamivudina que si bien son poco comunes existen. Asimismo deberá de continuar con un seguimiento estrecho de la evolución del paciente.

Insuficiencia hepática: No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (grado A o B de Child-Pugh). No existen datos disponibles para Dolutegravir en pacientes con insuficiencia hepática severa (grado C de Child-Pugh) (véase Farmacocinética-Poblaciones especiales de pacientes).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Síntomas y Signos: Actualmente existe experiencia limitada con la sobredosis de Dolutegravir. La experiencia limitada con dosis únicas más altas (hasta 250 mg en sujetos sanos) no reveló signos o síntomas específicos, aparte de los enlistados como reacciones adversas.

No se han identificado signos o síntomas específicos después de una sobredosis aguda con Lamivudina, además de los enlistados como reacciones adversas.

Tratamiento: Si ocurre una sobredosis, el paciente deberá recibir un tratamiento de apoyo con el monitoreo adecuado, según sea necesario. Dado que Lamivudina es dializable, la hemodiálisis continua se podría usar en el tratamiento de la sobredosis, aunque esto no ha sido estudiado. Dado que Dolutegravir se une en alto grado a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine de forma significativa mediante diálisis.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con frasco con 30 tabletas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Conserve el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo o la lactancia. No se use en menores de 12 años de edad. Deberá tener precaución al conducir vehículos automotores o maquinaria pesada en caso de presentar mareos. Este medicamento sólo debe administrarse bajo estricta prescripción médica, por un especialista en terapia antirretroviral.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia.mx@gsk.com.

Titular:

Glaxo Wellcome, S.A.

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero,

Aranda de Duero, 09400 Burgos, España.

Representante Legal:

GLAXOSMITHKLINE MÉXICO, S.A. de C.V.

Autopista México-Querétaro Km. 41.5 Edif. TR9

Interior 5-C, Ex. Hacienda San Miguel,

C.P. 54715, Cuautitlán Izcalli, México, México.

Reg. Núm. 197M2021 SSA IV

®Marca Registrada

GDSv07/IPIv07-10-mar-2022

Actualización: 22-abr-2022