FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Valproato semisódico equivalente a 500 mg de Ácido Valproico.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Manía: El valproato semisódico está indicado para el tratamiento de episodios maniacos agudos o mixtos asociados con el trastorno bipolar, con o sin características psicóticas.

Los síntomas característicos de manía incluyen expresión verbal excesiva, hiperactividad motora, menor necesidad de sueño, pensamientos apresurados, ideas de grandeza, deterioro de la capacidad de discernimiento, agresividad y posible hostilidad. Un episodio mixto se caracteriza por los criterios de un episodio maniaco junto con aquellos de un episodio depresivo.

Epilepsia: Las tabletas de valproato semisódico están indicadas como monoterapia y tratamiento complementario en el tratamiento de adultos y niños de 10 años de edad o mayores con crisis convulsivas parciales complejas que se presentan solas o junto con otros tipos de crisis convulsiva.

También están indicadas para uso como tratamiento único o complementario en el tratamiento de crisis convulsivas simple y compleja en adultos y niños de 10 años de edad o mayores, y complementariamente en adultos y niños de 10 años de edad o mayores con múltiples tipos de crisis convulsivas que incluyen crisis de ausencia.

Ausencia simple se define como una pérdida de la conciencia muy breve acompañada por ciertas descargas epilépticas generalizadas sin otros signos clínicos detectables.

Migraña: Las tabletas de valproato semisódico están indicadas para la profilaxis de migrañas en adultos.

Neuropatía y dolor neurítico: Las tabletas de valproato semisódico están indicadas en el manejo agudo y de mantenimiento del dolor neurítico, alodina, alteraciones sensitivas dolorosas por neuropatía diabética, en la neuralgia del trigémino y en la neuropatía sensitiva.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia:

El valproato semisódico se disocia en el tubo digestivo para formar un ion valproato. No se conoce con exactitud los mecanismos mediante los cuales el valproato ejerce sus efectos terapéuticos. Se ha sugerido que su actividad en la epilepsia se relaciona con aumento en las concentraciones de ácido gamma-aminobutírico (GABA).

Farmacocinética:

Absorción/Biodisponibilidad:

La biodisponibilidad absoluta del valproato semisódico, administrado como dosis única en forma de tabletas de liberación prolongada después de una comida, es aproximadamente de 90% relativa a la infusión intravenosa.

Los fármacos antiepilépticos concomitantes (topiramato, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y lamotrigina) que inducen el sistema de isoenzimas del citocromo P-450 no alteran significativamente la biodisponibilidad de valproato.

Distribución:

Unión a proteínas: La unión de valproato a proteínas plasmáticas depende de la concentración y la fracción libre aumenta aproximadamente 10% con 40 μ/ml y 18.5% con 130 μ/ml. La unión a proteínas de valproato disminuye en las personas mayores, en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas, en pacientes con insuficiencia renal y en presencia de otros fármacos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico). Por el contrario, el valproato puede desplazar ciertos fármacos unidos a proteínas (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, warfarina y tolbutamida).

Distribución en el SNC: Las concentraciones de valproato en el líquido cefalorraquídeo (LCR) se aproximan a las concentraciones libres en plasma (alrededor de 10% de la concentración total).

Metabolismo:

El valproato es metabolizado casi totalmente por el hígado. En pacientes adultos en monoterapia, 30 a 50% de una dosis administrada aparece en orina como un conjugado glucurónido. La β-oxidación mitocondrial es otra vía metabólica principal, representando más de 40% de la dosis. Generalmente, menos de 15 a 20% de la dosis se elimina mediante otros mecanismos oxidativos. Menos de 3% de una dosis administrada se excreta de forma inalterada en orina.

La relación entre la dosis y la concentración total de valproato es no lineal; la concentración no aumenta proporcionalmente con la dosis, más bien aumenta en menor grado debido a la unión saturable a proteínas plasmáticas. La cinética del fármaco libre es lineal.

Eliminación:

En pacientes que no estén tomando fármacos que afecten los sistemas de enzimas hepáticas metabólicas, el promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución del valproato total son 0.56 L/h/1.73 m2 y 11 L/1.73 m2, respectivamente.

El promedio de depuración plasmática y el volumen de distribución de valproato libre son 4.6 L/h/1.73 m2 y 92 L/1.73 m2, respectivamente. La vida media terminal promedio de la monoterapia con valproato varía de 9 a 16 horas después de los esquemas de dosificación oral de 250 a 1,000 mg.

Poblaciones especiales:

Neonatos:

Los niños en los primeros dos meses de vida tienen una capacidad marcadamente reducida para eliminar el valproato en comparación con niños de mayor edad y adultos. Esto es un resultado de una menor depuración (tal vez debido al retraso en el desarrollo de glucuronosiltransferasa y otros sistemas enzimáticos implicados en la eliminación del valproato) así como un mayor volumen de distribución (debido en parte a la menor unión a proteínas plasmáticas). Por ejemplo, en un estudio, la vida media en niños menores de 10 días varió de 10 a 67 horas en comparación con un rango de 7 a 13 horas en niños mayores de dos meses.

Niños:

Los pacientes pediátricos entre 3 meses y 10 años tienen depuraciones 50% más altas expresadas en peso (ml/mn/kg) que los adultos. Los ninos mayores de 10 años tienen parámetros farmacocinéticos que se aproximan a los de los adultos.

Ancianos:

Algunos estudios han demostrado que la capacidad de los pacientes ancianos (68 a 89 años) para eliminar el valproato es reducida en comparación con la observada en adultos; la depuración intrínseca disminuye 39%; la fracción libre de valproato aumenta en 44%. Por consiguiente, en los ancianos se debe reducir la dosis inicial.

Sexo:

No hay diferencias en el área de superficie corporal entre los varones y mujeres (4.8 ± 0.17 y 4.7 ± 0.07 L/h por 1.73 m2, respectivamente).

Enfermedad hepática:

La enfermedad hepática disminuye la capacidad de eliminar el valproato. La depuración de valproato libre puede disminuir hasta en 50% en pacientes con cirrosis y en 16% en pacientes con hepatitis aguda, en comparación con personas sanas. La vida media de valproato puede aumentar de 12 a 18 horas.

Enfermedad renal:

Se ha reportado una reducción de 27% en la depuración de valproato libre en pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 10 ml/min); sin embargo, la hemodiálisis normalmente reduce las concentraciones de valproato en alrededor de 20%.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En estos pacientes la unión a proteínas disminuye sustancialmente; por consiguiente, el monitoreo de concentraciones totales puede ser engañoso.

Manía:

Las concentraciones mínimas plasmáticas mínimas terapéuticas están entre 85 y 125 μg/ml.

Epilepsia:

El rango terapéutico en epilepsia comúnmente se considera que es 50 a 100 μg/ml de valproato total, aunque algunos pacientes pueden ser controlados con concentraciones plasmáticas más bajas o más altas.

CONTRAINDICACIONES: El valproato semisódico no debe administrarse a pacientes con enfermedad hepática o disfunción hepática significativa.

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento.

El valproato semisódico está contraindicado en pacientes con trastorno en el ciclo de la urea.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El ácido valproico puede producir efectos teratogénicos, como defectos en el tubo neural (por ejemplo, espina bífida) en hijos de mujeres que reciben el fármaco durante el embarazo. Por consiguiente, el ácido valproico debe considerarse para mujeres en edad fértil sólo después de haber discutido exhaustivamente los riesgos con el paciente y de haberlos valorado contra los beneficios potenciales del tratamiento.

La incidencia de defectos del tubo neural en el feto puede aumentar en madres que reciben valproato durante el primer trimestre de embarazo.

Se han reportado otras anomalías congénitas, por ejemplo, defectos craneofaciales, malformaciones cardiovasculares y anomalías que abarcan diferentes sistemas corporales; no hay datos suficientes para determinar la incidencia de estas anomalías congénitas.

Las pruebas para detectar defectos del tubo neural y otros defectos usando los procedimientos actuales deben considerarse una parte de la rutina prenatal y en mujeres en edad fértil que reciben valproato.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida.

Los estudios en animales han demostrado teratogenia inducida por valproato. En ratones, ratas, conejos y monos se ha observado aumento en la frecuencia de malformaciones, retraso del crecimiento intrauterino y muerte después de la exposición prenatal a valproato.

Una dosis oral de 350 mg/kg/día (aproximadamente dos veces la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) ha producido malformaciones esqueléticas y viscerales en conejos expuestos durante la organogénesis.

Se han observado malformaciones esqueléticas, retraso del crecimiento y muerte en monos rhesus después de la administración de una dosis oral de 200 mg/kg/día (igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante la organogénesis.

Esta dosis produjo niveles plasmáticos máximos maternos de valproato de aproximadamente 280 μg/ml (2.8 veces el límite superior del rango terapéutico en humanos para epilepsia).

Lactancia: Valproato se excreta en la leche materna. Se ha reportado que las concentraciones en la leche materna son 1 a 10% de las concentraciones séricas. Se debe considerar suspender la lactancia materna cuando se administra valproato semisódico a mujeres en etapa de lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En el tratamiento de la manía, se han reportado las siguientes reacciones adversas:

Generales: Dolor dorsal, síndrome gripal, infecciones en general, infección micótica.

Cardiovascular: Hipertensión.

Digestivo: Constipación, boca seca y flatulencia.

Hematológico: Equimosis.

Metabolismo: Edema periférico.

Musculoesquelético: Mialgia.

Sistema Nervioso: Marcha anormal, hipertonía, temblor.

Aparato Respiratorio: Rinitis.

Piel: Prurito, rash.

Mucosas: Conjuntivitis.

Aparato Urogenital: Infección del tracto urinario y vaginitis.

En pacientes tratados con valproato semisódico para el tratamiento de convulsiones, se han reportado las siguientes reacciones adversas:

Organismo en general: Dorsalgia, dolor precordial, malestar.

Cardiovascular: Taquicardia, hipertensión, palpitación.

Digestivo: Aumento del apetito, flatulencia, hematemesis, eructo, pancreatitis, absceso periodontal.

Hematológico: Petequias.

Metabolismo: ALAT elevada, ASAT elevada.

Musculoesquelético: Mialgia, espasmos, artralgia, calambres en piernas, miastenia.

Sistema nervioso: Ansiedad, confusión, trastorno del habla, marcha anormal, parestesia, hipertonía, descoordinación, sueños anormales, trastorno de la personalidad.

Aparato respiratorio: Sinusitis, aumento de tos, neumonía, epistaxis.

Piel y tejidos blandos: Erupción cutánea, prurito, piel seca.

Sentidos especiales: Disgeusia, visión anormal, trastorno del oído, sordera, otitis media.

Aparato urogenital: Incontinencia urinaria, vaginitis, dismenorrea, amenorrea, frecuencia urinaria.

En estudios con valproato semisódico como profilaxis de la migraña se han reportado las siguientes reacciones adversas:

Organismo en general: Lesión accidental, infección viral.

Aparato digestivo: Aumento del apetito, trastorno dental.

Trastornos metabólicos y alimenticios: Edema, aumento de peso.

Sistema nervioso: Marcha anormal, mareo, hipertonía, insomnio, nerviosismo temblor, vértigo.

Aparato respiratorio: Faringitis, rinitis.

Piel y tejidos blandos: Erupción cutánea.

Sentidos especiales: Acúfenos.

Reacciones adversas reportadas en pacientes tratados con valproato semisódico para el tratamiento de epilepsia o episodios maniacos asociados con el trastorno bipolar:

Organismo en general: Escalofríos y fiebre, aumento del nivel del fármaco, cefalea, malestar, dolor de cuello, rigidez cervical.

Aparato cardiovascular: Arritmia, hipertensión, hipotensión, palpitación, hipotensión postural.

Aparato digestivo: Anorexia, disfagia, eructo, incontinencia fecal, gastroenteritis, glositis, hemorragia gingival, hematemesis, ulceraciones bucales, absceso periodontal.

Hemático: Anemia, mayor tiempo de sangrado, leucopenia, petequia.

Trastornos metabólicos y alimenticios: Hipoproteinemia, aumento de ASAT, aumento de ALAT, pérdida de peso.

Sistema musculoesquelético: Artralgia, artrosis, espasmos.

Sistema nervioso: Agitación, amnesia, ataxia, reacción catatónica, depresión, diplopía, disartria, inestabilidad emocional, alucinaciones, hipoquinesia, falta de coordinación, nistagmos, psicosis, aumento de reflejos, trastorno del sueño, discinesia tardía.

Aparato respiratorio: Bronquitis, hipo, neumonía.

Piel y tejidos blandos: Lupus eritematoso discoide, piel seca, eritema nodoso, furunculosis, erupción maculopapulosa, seborrea, sudoración, erupción cutánea.

Sentidos especiales: Ambliopía, conjuntivitis, sordera, sequedad de ojos, trastorno ocular, dolor ocular, fotofobia, disgeusia.

Aparato urogenital: Cistitis, dismenorrea, disuria, trastorno menstrual, incontinencia urinaria, vaginitis.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: En un estudio en el cual se administró ácido valproico por vía oral a ratas Sprague Dawley y ratones ICR (HA/ICR) en dosis de 80 y 170 mg/kg/día (aproximadamente 10 a 50% de la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante dos años, en ambas especies se observó una variedad de neoplasias. Los hallazgos principales fueron un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos en ratones que recibían dosis altas de ácido valproico y una tendencia relacionada con la dosis estadísticamente significativa a adenomas pulmonares benignos en ratones que recibían ácido valproico. No se conoce la importancia clínica de estos hallazgos para humanos.

Mutagénesis: El valproato no fue mutágeno en un análisis bacteriano in vitro (prueba de Ames), no produjo efectos letales dominantes en ratones y no aumentó la frecuencia de aberraciones cromosómicas en un estudio citogenético in vivo en ratas.

Alteraciones de la fertilidad: Estudios de toxicidad crónica en ratas y perros jóvenes y adultos han demostrado una reducción en la espermatogenia y atrofia testicular a dosis orales de 400 mg/kg/día o más altas en ratas (aproximadamente equivalente o superior a la dosis diaria máxima humana en mg/m2) y 150 mg/kg/día o superior en perros (aproximadamente 1.4 veces la dosis diaria máxima en humanos o superior en mg/m2).

Estudios de fertilidad realizados en ratas demostraron que las dosis orales de hasta 350 mg/kg/día (aproximadamente igual a la dosis diaria máxima en humanos en mg/m2) durante 60 días no tienen efectos sobre la fertilidad. Se desconoce el efecto de valproato en el desarrollo testicular y en la producción de esperma y la fertilidad en humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los fármacos que afectan el nivel de expresión de enzimas hepáticas, en particular aquellos que elevan los niveles de glucuroniltransferasas, pueden aumentar la depuración de valproato; por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina y el fenobarbital (o primidona), por lo tanto, los pacientes en monoterapia generalmente tendrán vidas medias más prolongadas y concentraciones más altas que los pacientes que reciben politerapia con fármacos antiepilépticos.

Por el contrario, los fármacos que son inhibidores de las isoenzimas del citocromo P-450, por ejemplo, los antidepresivos, pueden tener poco efecto en la depuración de valproato porque la oxidación microsomal mediada por el citocromo P-450 es una vía metabólica secundaria relativamente menor en comparación con la glucuronidación y beta oxidación.

Ácido acetilsalicílico: Se ha reportado que la administración concomitante de ácido acetilsalicílico en dosis antipiréticas (11 a 16 mg/kg) con valproato semisódico a pacientes pediátricos ha llegado a reportar disminución en la unión a proteínas y una inhibición del metabolismo del valproato. La fracción libre de valproato aumenta aproximadamente cuatro veces en presencia del ácido acetilsalicílico en comparación con valproato solo. La vía de β-oxidación que consiste en 2-E-ácido valproico, 3-OH-ácido valproico y 3-ceto ácido valproico disminuye de 25% de metabolitos totales excretados en valproato solo a 8.3% en presencia de ácido acetilsalicílico.

Antibióticos carbapenémicos: Se ha reportado una reducción clínicamente significativa en la concentración sérica de ácido valproico en pacientes que reciben antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) y puede producir pérdida del control de crisis convulsivas.

Felbamato: Con la administración concomitante de 1,200 mg/día de felbamato con valproato a pacientes con epilepsia se ha reportado aumento en las concentraciones máximas plasmáticas promedio en 35% (de 86 a 115 μg/ml) en comparación con valproato solo.

Rifampicina: Hay reportes de que con el uso concomitante de valproato (7 mg/kg) con rifampicina (600 mg), se ha presentado un aumento de 40% en la depuración oral de valproato. Por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de valproato cuando se administra concomitantemente con rifampicina.

Fármacos en los que no se han observado interacciones ni probables interacciones clínicamente significativas:

Antiácidos, Clorpromazina, Haloperidol, Cimetidina, Ranitidina, Paracetamol, Clozapina, Litio, Lorazepam, Esteroides anticonceptivos orales.

Fármacos en los que se han observado interacciones potencialmente importantes con valproato:

Amitriptilina/nortriptilina: Se han hecho reportes de que el uso concurrente de valproato y amitriptilina aumenta el nivel de amitriptilina. El uso concurrente de valproato y amitriptilina rara vez se ha asociado con toxicidad.

Se debe considerar reducir la dosis de amitriptilina/nortriptilina en presencia de valproato.

Carbamazepina/carbamazepina-10, 11-Epóxido: Los niveles séricos de carbamazepina (CBZ) disminuyen 17% mientras que el de la carbamazepina-10, 11-epóxido (CBZ-E) aumenta en 45% al coadministrar valproato y Carbamazepina a pacientes epilépticos.

Clonazepam: El uso concomitante de ácido valproico y clonazepam puede inducir estado de ausencia en pacientes con antecedentes de crisis de ausencia.

Diazepam: El valproato desplaza al diazepam de sus sitios de unión con la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo. La administración concomitante de valproato (1,500 mg al día) aumenta la fracción libre de diazepam (10 mg) en 90%.

La depuración plasmática y volumen de distribución de diazepam libre disminuyen en 25% y 20%, respectivamente, en presencia de valproato. La vida media de eliminación de diazepam permanece sin cambios al agregar valproato.

Etosuximida: El valproato inhibe el metabolismo de etosuximida. La administración de una dosis única de etosuximida de 500 mg con valproato (800 a 1,600 mg/día) se acompaña por un aumento de 25% en la vida media de eliminación de etosuximida y una disminución de 15% en su depuración total en comparación con etosuximida sola.

Lamotrigina: Hay reportes de que la vida media de eliminación de lamotrigina aumenta de 26 a 70 horas con la coadministración de valproato (aumento de 165%).

Fenobarbital: Se ha encontrado que el valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital. La fracción de fenobarbital excretada intacta en orina aumenta en 50% en la presencia de valproato.

Hay evidencia de depresión del SNC severa, con o sin elevaciones significativas de las concentraciones séricas del barbitúrico o del valproato.

Primidona: La primidona se metaboliza en un barbitúrico y por lo tanto también puede participar en una interacción con valproato similar a la de fenobarbital.

Fenitoína: El valproato desplaza a la fenitoína de sus sitios de unión con la albúmina plasmática e inhibe su metabolismo hepático. La coadministración de valproato (400 mg t.i.d.) con fenitoína (250 mg) se asocia con un aumento de 60% en la fracción libre de la fenitoína. La depuración plasmática total y el volumen aparente de distribución de fenitoína aumenta 30% en presencia de valproato.

En pacientes con epilepsia, existen reportes de crisis convulsivas recurrentes que se presentaron con la combinación de valproato y fenitoína. La dosis de fenitoína se debe ajustar según lo requiera la situación clínica.

Topiramato: La administración concomitante de ácido valproico y topiramato se ha asociado con hiperamoniemia con o sin encefalopatía.

La administración concomitante de topiramato con ácido valproico también se ha asociado con hipotermia en pacientes que han tolerado cualquiera de los dos fármacos solos.

Warfarina: En un estudio in vitro, la presencia de valproato aumentó la fracción libre de warfarina hasta en 32.6%.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: El Valproato semisódico se elimina parcialmente en la orina como un cetometabolito que puede llevar a una falsa interpretación de la prueba de cetonas en orina.

Existen reportes de pruebas con alteración de la función tiroidea asociadas con valproato. Se desconoce la significancia clínica de esta evidencia.

Hay estudios in vitro que sugieren que el valproato estimula la replicación del VIH y CMV en ciertas condiciones experimentales. Sin embargo, estos datos se deben tener presentes al interpretar los resultados del monitoreo habitual de la viremia en pacientes infectados por el VIH que reciben valproato o al dar seguimiento clínico a los pacientes infectados por el CMV.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad:

Se han descrito alteraciones de la función hepática incluyendo resultados fatales en algunos pacientes que recibieron el ácido valproico. Estos incidentes generalmente ocurren durante los primeros seis meses de tratamiento. La hepatotoxicidad severa o fatal puede verse precedida de síntomas como malestar general, debilidad, letargia, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia puede ocurrir una pérdida del control de las crisis.

Se deben realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y después en intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses.

Se debe tener precaución al administrar productos con valproato semisódico a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática. Los pacientes que toman múltiples anticonvulsivos, los niños, los pacientes con trastornos metabólicos congénitos, aquellos con trastornos de crisis convulsivas severas acompañados por retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica están en riesgo particular.

Los niños menores de dos años tienen un riesgo mayor de desarrollar hepatotoxicidad letal, especialmente aquellos con los padecimientos antes mencionados. En este grupo de pacientes, el valproato sódico debe usarse con extrema precaución y como medicamento único. No se recomienda el uso pediátrico de valproato semisódico para la profilaxis de migrañas.

Se debe suspender el medicamento de inmediato si se presenta disfunción hepática significativa, sospechada o aparente. En algunos casos, la disfunción hepática llega a progresar a pesar de suspender el fármaco.

Pancreatitis:

Se han reportado casos de pancreatitis potencialmente mortal en niños y adultos tratados con valproato. Algunos de los casos se describieron como hemorrágicos con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Se debe advertir a los pacientes que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis que requieren atención médica inmediata. Si se diagnostica pancreatitis, el valproato debe suspenderse.

Trastornos del ciclo de la urea (TCU):

Se ha reportado encefalopatía hiperamonémica, en ocasiones mortal, después del inicio del tratamiento con valproato en pacientes con deficiencia de ornitina transcarbamilasa.

En los siguientes grupos de pacientes se debe considerar la evaluación del TCU antes de iniciar el tratamiento con valproato:

1. Pacientes con antecedentes de encefalopatía inexplicada o coma, encefalopatía asociada con el contenido proteico, encefalopatía relacionada con el embarazo o posparto, retraso mental inexplicado o antecedentes de elevaciones plasmáticas de amoniaco o glutamina.

2. Pacientes con vómito cíclico o letargo, irritabilidad episódica, extrema ataxia, BUN bajo, intolerancia a proteínas.

3. Pacientes con antecedentes heredofamiliares de TCU o de muerte del lactante inexplicada (particularmente varones).

4. Pacientes con signos o síntomas de TCU.

Los pacientes que desarrollan síntomas de encefalopatía hiperamonémica inexplicada mientras reciben tratamiento con valproato deben recibir tratamiento inmediato y ser evaluados con respecto a trastornos del ciclo de la urea.

Comportamiento e ideas de suicidio:

Se reportó un mayor riesgo de pensamientos y comportamiento suicidas en pacientes que tomaban fármacos antiepilépticos (FAE) para cualquier indicación. El aumento del riesgo de pensamientos o comportamiento suicidas con fármacos antiepilépticos se observó desde tan sólo una semana después de haber iniciado el tratamiento con FAE y persistió durante todo el tratamiento evaluado.

El riesgo relativo de pensamientos o comportamiento de suicidio fue más alto en los estudios clínicos de epilepsia que en los estudios clínicos de padecimientos psiquiátricos o de otro tipo, pero las diferencias de riesgo absoluto fueron similares para las indicaciones de epilepsia y psiquiátricas.

Se debe monitorear a los pacientes tratados con un FAE para cualquier indicación para detectar la aparición o empeoramiento de depresión, comportamiento o ideas de suicidio y/o cambios inusuales del estado de ánimo o comportamiento.

El médico que prescriba valproato semisódico o algún otro FAE debe sopesar el riesgo de comportamiento o pensamientos de suicidio y el riesgo de no tratar la enfermedad. La epilepsia y muchas otras enfermedades para las que se prescriben FAE están asociadas con morbilidad y un mayor riesgo de comportamiento y pensamientos de suicidio.

En caso de presentarse pensamientos y comportamientos de suicidio durante el tratamiento, el médico que prescribe debe considerar si la aparición de estos síntomas en cualquier paciente puede estar relacionada con la enfermedad que está tratando.

Se debe informar a los pacientes y familias que los FAE aumentan el riesgo de pensamientos y comportamiento de suicidio y se les debe advertir de la necesidad de estar alertas de la aparición o empeoramiento de los signos y síntomas de depresión, cualquier cambio inusual del estado de ánimo o comportamiento, o la aparición de pensamientos y comportamientos de suicidio o pensamientos de daño autoprovocado. Los comportamientos de preocupación deben reportarse inmediatamente al médico.

Interacciones con antibióticos carbapenémicos:

Los antibióticos carbapenémicos (ertapenem, imipenem, meropenem) pueden reducir las concentraciones séricas de ácido valproico a niveles subterapéuticos, produciendo pérdida del control de crisis convulsivas.

Trombocitopenia:

La frecuencia de efectos adversos (en particular elevación de enzimas hepáticas y trombocitopenia) puede estar relacionada con la dosis.

Hiperamonemia:

Se ha reportado hiperamonemia en asociación con el tratamiento con valproato y puede presentarse a pesar de pruebas de función hepática con resultado normal.

En pacientes que desarrollan letargo y vómito o cambios en el estado mental, se debe considerar la encefalopatía hiperamonémica y determinarse el nivel de amoniaco.

También debe considerarse la hiperamonemia en pacientes que presentan hipotermia.

Si el amoniaco aumenta, se debe suspender el tratamiento con valproato. Se deben iniciar intervenciones adecuadas para el tratamiento de la hiperamonemia y esos pacientes deben ser sometidos a investigación por trastornos subyacentes del ciclo de urea.

Hiperamonemia y encefalopatía asociadas con el uso concomitante de topiramato: La administración concomitante de topiramato y ácido valproico se ha asociado con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los fármacos en terapia única.

Los síntomas clínicos de encefalopatía hiperamonémica a menudo incluyen alteraciones agudas en el nivel de conciencia y/o función cognitiva con letargo o vómito.

La hipotermia también puede ser una manifestación de hiperamonemia.

Los pacientes con errores innatos en el metabolismo o menor actividad mitocondrial hepática pueden estar en mayor riesgo de hiperamonemia con o sin encefalopatía.

Hipotermia: Se ha reportado hipotermia, relacionada con el tratamiento con valproato tanto con presencia y en ausencia de hiperamonemia; esta reacción adversa también puede presentarse en pacientes que toman topiramato concomitante con valproato después de iniciar el tratamiento con topiramato o después de aumentar la dosis diaria de topiramato.

Se debe considerar suspender el valproato en pacientes que desarrollan hipotermia, que puede manifestarse mediante una variedad de anomalías clínicas incluyendo letargo, confusión, coma y alteraciones significativas en otros sistemas de órganos principales como el aparato cardiovascular y respiratorio. El manejo clínico y evaluación deben incluir el análisis de niveles sanguíneos de amoniaco.

General: Debido a los reportes de trombocitopenia, la inhibición de la fase secundaria de agregación plaquetaria y parámetros de coagulación anormales, se recomienda realizar pruebas para determinar el número de plaquetas y coagulación antes de iniciar el tratamiento y en intervalos periódicos.

Se recomienda monitorear los parámetros de plaquetas y coagulación de los pacientes que reciben valproato semisódico antes de una cirugía planeada.

Información para pacientes: Se debe advertir a los pacientes que el dolor abdominal, náuseas, vómito y/o anorexia podrían ser síntomas de pancreatitis y, por lo tanto, requieren evaluación médica inmediata.

Los pacientes deben estar informados de los signos y síntomas asociados con encefalopatía hiperamonémica y se les debe indicar que si se presenta cualquiera de estos síntomas lo informen al médico prescriptor.

Ya que los productos con valproato semisódico pueden producir depresión del SNC, especialmente cuando se combinan con otro depresivo del SNC (por ejemplo, alcohol), se debe recomendar a los pacientes que no manejen automóviles u operaren maquinaria peligrosa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Las tabletas de valproato semisódico de liberación prolongada deben tomarse enteras y no deben triturarse ni masticarse. Una tableta de valproato semisódico de liberación prolongada es para administración una vez al día.

Manía: La dosis inicial recomendada es 25 mg/kg/día una vez al día. La dosis se debe aumentar tan rápido como sea posible para lograr la dosis terapéutica más baja que produzca el efecto clínico deseado o el rango deseado de concentraciones plasmáticas.

La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día.

Epilepsia: El valproato semisódico está indicado como monoterapia y tratamiento complementario en crisis convulsivas parciales complejas y crisis convulsivas de ausencia simple y compleja en pacientes adultos y pediátricos mayores de 10 años de edad. Debido a que la dosis de valproato semisódico se ajusta de forma ascendentemente, las concentraciones de fenobarbital, carbamazepina y/o fenitoína pueden verse afectadas.

Crisis parciales complejas (CPC) para adultos y niños de 10 años de edad o mayores: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe ajustarse en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día.

La probabilidad de trombocitopenia aumenta significativamente cuando las concentraciones valle plasmáticas de valproato están por arriba de 110 μg/ml en mujeres y 135 μg/ml en varones. Se debe valorar el beneficio de un mejor control de crisis con dosis más altas contra la posibilidad de una mayor incidencia de reacciones adversas.

Conversión a monoterapia: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 10 a 15 mg/kg/día. La dosis se debe ajustar en aumentos de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima. Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día.

La dosis de un fármaco antiepiléptico (FAE) concomitante normalmente puede reducirse aproximadamente 25% cada dos semanas. Esta reducción puede iniciarse al comenzar el tratamiento con valproato semisódico, o retrasarse una a dos semanas si hay una preocupación de que se presenten crisis con una reducción. La velocidad y duración del retiro del FAE concomitante puede ser muy variable y se debe hacer un monitoreo estrecho de los pacientes durante este periodo para detectar aumentos en la frecuencia de las crisis.

Tratamiento complementario: El Valproato semisódico se puede incluir al esquema del paciente a una dosis de 10 a 15 mg/kg/día. La dosis debe aumentarse de 5 a 10 mg/kg/semana para lograr la respuesta clínica óptima.

Normalmente, la respuesta clínica óptima se logra a dosis diarias de menos de 60 mg/kg/día. Si no se ha logrado una respuesta clínica satisfactoria, se deben determinar los niveles plasmáticos para definir si se encuentran en el rango terapéutico generalmente aceptado (50 a 100 μg/ml). No se pueden hacer recomendaciones con respecto a la seguridad de valproato a dosis de más de 60 mg/kg/día.

Crisis de ausencia simple y compleja para adultos y niños de 10 años de edad y mayores: La dosis inicial recomendada es 15 mg/kg/día, ajustándola en intervalos de una semana en aumentos de 5 a 10 mg/kg/día hasta que las crisis se controlen o los efectos colaterales impidan más aumentos. La dosis máxima recomendada es 60 mg/kg/día.

Los fármacos antiepilépticos no deben suspenderse abruptamente en pacientes a quienes se administra el fármaco para prevenir crisis convulsivas mayores debido a la fuerte posibilidad de precipitar estado epiléptico con hipoxia asociada y amenaza para la vida.

Profilaxis de la migraña: La dosis inicial recomendada es 500 mg una vez al día durante una semana, después se aumenta a 1,000 mg una vez al día. Aunque las dosis distintas a 1,000 mg una vez al día de valproato semisódico de liberación prolongada no se han evaluado en pacientes con migraña, el rango de dosis eficaz de las tabletas de valproato semisódico en estos pacientes es 500 a 1,000 mg/día.

Conversión a valproato semisódico de liberación prolongada: En pacientes adultos y pacientes pediátricos de 10 años de edad o mayores con epilepsia y que previamente hayan recibido valproato semisódico, el valproato semisódico de liberación prolongada se debe administrar una vez al día usando 8 a 20% más que la dosis total de valproato semisódico.

Tabla de conversión

Recomendaciones generales de dosificación:

Administración en pacientes de edad avanzada: Debido a una disminución en la depuración de valproato no unido y posiblemente a una mayor sensibilidad a la somnolencia en los ancianos, la dosis inicial debe reducirse en estos pacientes. En los ancianos, las dosis iniciales de menos de 250 mg sólo pueden lograrse mediante el uso de formulaciones de valproato semisódico.

Apego al tratamiento: Se debe informar a los pacientes que deben tomar su medicamento de valproato semisódico de liberación prolongada todos los días como se les prescribió. Si se omite una dosis, ésta debe tomarse lo antes posible, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis. Si se salta una dosis, el paciente no debe aumentar al doble la siguiente dosis.

Neuropatía y dolor neurítico: Iniciar con dosis de 500 mg por la noche e incrementar dosis semanal hasta obtener respuesta. La respuesta se obtiene, generalmente, a dosis de 1 a 1.5 g por día.

Valorar a dosis mayores de 1.5 g, la realización de niveles séricos semestrales o más frecuentes, principalmente en la población en edad senil, con politerapia o con riesgo de alteraciones en el metabolismo hepático.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis con ácido valproico puede producir somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo.

En situaciones de sobredosis, la fracción del fármaco no unido a proteínas es alta y la hemodiálisis o hemodiálisis en tándem más hemoperfusión puede producir eliminación significativa del fármaco. El beneficio del lavado gástrico o emesis variará con el tiempo a partir de la ingestión. Deben aplicarse medidas de soporte con atención especial al mantenimiento de una diuresis adecuada.

Se ha reportado que naloxona revierte los efectos depresores del sistema nervioso de la sobredosis de valproato. La naloxona debe usarse con precaución en pacientes con epilepsia, ya que en teoría tiene la capacidad de revertir los efectos antiepilépticos de valproato.

PRESENTACIONES: Cajas con 20, 30, 50 o 60 tabletas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC. No se use en el embarazo y lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en la India por:

Torrent Pharmaceuticals Ltd.

Indrad-382 721, Tal: Kadi

City: Indrad, Dist: Mehsana, India

Representante Legal, Importado y Distribuido por:

LABORATORIOS TORRENT, S. A. de C. V.

Av. Gustavo Baz 109, Puerta 53

Col. San Pedro Barrientos, C.P. 54010

Tlalnepantla de Baz, México

Reg. Núm. 050M2015, SSA IV

®Marca Registrada