FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada cápsula contiene:

L-tartrato de tolterodina 4 mg

Excipiente, c.b.p. 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Para el tratamiento de vejiga inestable con síntomas de urgencia urinaria, frecuencia o incontinencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas: Tolterodina es un antagonista competitivo del receptor muscarínico específico con una selectividad para la vejiga urinaria sobre las glándulas salivales in vivo. Uno de los metabolitos de tolterodina (5-hidroximetil derivativo) exhibe un perfil farmacológico similar a aquel del compuesto padre. En metabolizadores extensivos este metabolito contribuye significativamente al efecto terapéutico.

El efecto del tratamiento puede ser esperado dentro de un plazo de 4 semanas.

Efecto del tratamiento con Detrusitol® SR 4 mg tomado una vez al día después de 12 semanas, comparado con placebo.

Propiedades farmacocinéticas: Ambos, tolterodina y el metabolito 5-hidroximetil alcanzan máxima concentración sérica en un tiempo de 2-6 horas después de la administración de Detrusitol® SR cápsulas de liberación prolongada. La farmacocinética es linear en el rango de dosificación terapéutica.

Tolterodina es metabolizada principalmente por la enzima polimórfica CYP2D6 llevando esto a la formación de un metabolito 5-hidroximetil activo. La depuración del suero sistémico de tolterodina en metabolizadores extensivos es de alrededor de 30 l/h.

La vida media de tolterodina dada como la liberación prolongada de las cápsulas de liberación prolongada es de aproximadamente 6 horas y la vida media del metabolito 5-hidroximetil es la misma. En metabolizadores pobres (deficientes de CYP2D6) tolterodina es dealquilada vía isoenzimas CYP3A por las cuales tolterodina N-dealquilada es formada, lo cual no contribuye al efecto clínico. Después de la administración de Detrusitol® SR cápsulas de liberación prolongada la vida media de tolterodina es de aproximadamente 11 horas en metabolizadores pobres.

La depuración reducida del compuesto padre en metabolizadores pobres lleva a concentraciones aumentadas de tolterodina (cerca de 7 dobleces) asociado con concentraciones no detectables del metabolito 5-hidroximetil.

Como resultado de esto, la exposición (AUC) de tolterodina no enlazada y el metabolito 5-hidroximetil en pacientes con actividad CYP2D dado el mismo régimen de dosificación. La seguridad, tolerabilidad y respuesta clínica son similares sin relacionarse con el fenotipo. Concentraciones de estado estable son alcanzadas dentro de 4 días después de la administración de Detrusitol® SR cápsulas de liberación prolongada.

La biodisponibilidad absoluta de tolterodina es de 65% en metabolizadores pobres (carente de CYP2D6) y 17% en metabolizadores extensivos (en la mayoría de los pacientes).

No hay efecto en los alimentos en la biodisponibilidad de Detrusitol® SR cápsulas de liberación prolongada.

Tolterodina y metabolito 5-hidroximetil enlazan primariamente a orosomuciodes. Las fracciones no enlazadas son 3.7 y 36%, respectivamente. El volumen de distribución de tolterodina es de 113 l. la excreción de radiactividad después de la administración de [14C]- tolterodina es de aproximadamente 77% en orina y 17% en heces.

Menos de 1% de la dosis es excretada como fármaco sin cambios y cerca de 4% como el metabolito 5-hidroximetil. El metabolito carboxilado y el correspondiente metabolito desalquilado cuentan por cerca de 51 y 29% de la recuperación urinaria, respectivamente.

En hígado de sujetos con cirrosis se encontró aproximadamente una exposición dos veces mayor a tolterodina sin unir y al metabolito 5-hidroximetil.

CONTRAINDICACIONES: Detrusitol® SR está contraindicado en pacientes con:

Retención urinaria.

Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

Debilidad de los músculos grave.

Hipersensibilidad conocida de tolterodina o sus excipientes.

Colitis ulcerativa severa.

Megacolon tóxico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Ninguna mujer embarazada deberá ser incluida en los estudios clínicos. Estudios en ratas embarazadas han demostrado que altas dosis causan peso fetal reducido, mortalidad del embrión e incidencia aumentada de malformaciones fetales. Hasta que exista más información disponible, las mujeres embarazadas no deberán ser tratadas con Detrusitol® SR .

Las mujeres en edad fértil deberán ser consideradas para el tratamiento sólo si es utilizado un anticonceptivo adecuado.

El uso de Detrusitol® SR durante la lactancia debe ser anulado, ya que no existen datos disponibles respecto a excreción en la leche materna en humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Debido al efecto farmacológico de tolterodina, puede causar efectos antimuscarínicos leves o moderados. Tales como sequedad de boca, dispepsia y ojos secos.

La tabla inferior refleja los datos obtenidos para una prueba clínica con Detrusitol® SR cápsulas de liberación prolongada. El efecto secundario más comúnmente reportado fue boca seca, el cual ocurrió en 23.4% de los pacientes tratados con Detrusitol® SR y en 7.7% de los pacientes tratados con placebo. Con la excepción de boca seca, la incidencia de efectos secundarios fue comparable con el placebo. No hubo diferencia en los retiros generales y retiros debido a eventos adversos entre Detrusitol® SR y placebo.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En los estudios de seguridad de farmacologías de toxicidad, genotoxicidad, carcinogenicidad y de seguridad, no se han observado efectos relevantes con excepción de aquéllos relacionados con el efecto farmacológico del fármaco.

Peso fetal reducido, mortalidad del embrión, e incremento de incidencia de malformaciones fetales han sido observadas en ratas embarazadas tratadas con dosis altas. No se observaron efectos en exposición sistémica (medida como Cmáx o AUC para tolterodina no enlazada y su metabolito activo) 9-50 veces más alto que en humanos después de la dosis más alta recomendada.

En perros se observó una ligera prolongación del intervalo QT en altas concentraciones de tolterodina o su metabolito principal (al menos 40 veces del nivel terapéutico). En pruebas clínicas, no se encontró prolongación del intervalo QT en un grupo grande y representativo en dosis recomendadas de tolterodina tabletas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Medicación concomitante con otros fármacos que posean propiedades antimuscarínicas puede dar como resultado un efecto terapéutico más pronunciado y efectos secundarios. Inversamente, el efecto terapéutico de tolterodina puede ser reducido por administración concomitante de agonistas de los receptores muscarínicos colinérgicos. El efecto de farmacocinéticos tales como metoclopramida y cisaprida pueden ser disminuidos por tolterodina.

Interacciones farmacocinéticas son posibles con otros fármacos metabolizados por o inhibiendo el citocromo P450 2D6 (CYPD2D6) o CYP3A4. Sin embargo, el tratamiento concomitante con fluocetina (un potente inhibidor CYP2D6 que es metabolizado a la norfluocetina, un inhibidor CYP3A4), da como resultado en un menor incremento en la exposición combinada de tolterodina no enlazada y el metabolito equipotente 5-hidroximetil. Esto no da como resultado una interacción clínicamente significante.

La medicación concomitante sistémica con inhibidores potentes CYP3A4 tales como antibióticos macrolidas (eritromicina y claritromicina), agentes antimicóticos (ketoconazol e itraconazol) y antiproteasas no son recomendadas debido a concentraciones séricas incrementadas de tolterodina en metabolizadores pobres CYP2D6 con riesgo (subsecuente) de sobredosis.

Estudios clínicos no han mostrado interacciones con warfanina o anticonceptivos orales combinados (etinil estradiol/levonorgestrel).

Un estudio clínico con fármacos metabólicos de sonda no ha dado ninguna evidencia de que la actividad de CYP2D6, 2C19, 3A4 o 1A2 será inhibida por tolterodina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay evidencia clínicamente significativa en la presión sanguínea, ECG, hematología y bioquímica clínica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Detrusitol® SR deberá ser utilizado con precaución en pacientes con:

Obstrucción significativa de la salida de vejiga con riesgo para retención urinaria.

Desórdenes gastrointestinales obstructivos, por ejemplo, estenosis pilórica.

Enfermedad renal.

Enfermedad hepática. La dosis no deberá de exceder de 2 mg al día.

Neuropatía autonómica.

Hernia del hiato.

Así como con todos los tratamientos para vejiga inestable, razones orgánicas para necesidad y frecuencia deberán ser consideradas antes del tratamiento.

La combinación de tolterodina con fuertes inhibidores de CYP3A4 no es recomendada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada es de 4 mg una vez al día excepto en pacientes con función hepática deteriorada, para los cuales la dosis recomendada es de 2 mg al día. En caso de efectos secundarios molestos la dosis puede ser reducida de 4 mg a 2 mg una vez al día.

Las cápsulas de liberación prolongada pueden ser tomadas con o sin alimentos y deben ser tragadas completas.

La seguridad y efectividad en los niños aún no ha sido establecida. Por lo tanto, las cápsulas de liberación prolongada de Detrusitol® SR no son recomendadas para niños, hasta que exista más información disponible.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: El nivel de dosis más alto de L-tartrato de tolterodina administrado a voluntarios humanos es de 12.8 mg como dosis única de la formulación de liberación prolongada. Los eventos adversos más severos observados fueron alteraciones de acomodamiento y dificultades de micción.

En el evento de sobredosis de tolterodina, tratar con lavado gástrico y administrar carbón activado. Tratar los síntomas como se menciona a continuación.

Efectos anticolinérgicos centrales severos (por ejemplo, alucinaciones, excitación severa): tratar con fisostigmina.

Convulsiones o excitación pronunciada: tratar con benzodiazepinas.

Insuficiencia respiratoria: tratar con beta bloqueadores.

Retención urinaria: tratar con cateterización.

Midriasis: tratar con gotas para los ojos de pilocarpina y/o colocar al paciente en un cuarto oscuro.

PRESENTACIONES:

Caja con 7, 14 ó 28 cápsulas.

Caja con frasco con 14 ó 28 cápsulas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia

Pharmacia & Upjohn S. A. de C. V.

Reg. Núm. 194M2004, SSA IV

DEAR-04390703722/R2004