FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Oxcarbazepina 300 y 600 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: DEPRECTAL® es oxcarbazepina, un profármaco con propiedades particulares anticonvulsivantes, antineuropáticas, antimigrañosas y estabilizadoras del estado de ánimo. DEPRECTAL® Tabletas está indicado en el tratamiento de crisis convulsivas parciales simples, complejas y con evolución secundaria a crisis tonicoclónicas generalizadas en adultos y en pacientes pediátricos hasta de 16 años de edad ya sea como monoterapia o terapia adjunta. Se emplea además en la terapéutica de síndromes dolorosos como neuropatías del tipo regional complejo, radicular, neuralgia del trigémino y neuropatía diabética en pacientes mayores de 18 años y como preventivo de ataques migrañosos. DEPRECTAL® también está indicado tanto en monoterapia o como terapia adjunta, para el tratamiento y prevención de las manifestaciones clínicas de los episodios agudos de manía o mixtos en aquellos pacientes con trastorno afectivo bipolar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: Después de la administración de oxcarbazepina vía oral, se absorbe totalmente. El alimento no tiene ningún efecto sobre la velocidad y grado de la absorción; por lo tanto, se pueden tomar con o sin alimentos. Las concentraciones máximas plasmáticas máximas de oxcarbazepina se alcanzan en 1 hora y su metabolito activo, el 10-monohidróxido (MHD), a las 4.5-8 horas (rango de 3-13). La vida media del fármaco está, aproximadamente, por arriba de las 2 horas, mientras que la vida media de su metabolito MHD, responsable de la mayor parte de la actividad antiepiléptica, está por arriba de las 9 horas.

Las concentraciones plasmáticas del MHD alcanzaron el estado estable en un lapso de 2 a 3 días. En estado estable la farmacocinética del MHD es lineal y presenta una proporcionalidad a dosis por encima de 300-2,400 mg/día.

Distribución: El volumen aparente de distribución del MHD es de 49 litros. Aproximadamente, 60% de MHD se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La unión es independiente de la concentración en suero. La oxcarbazepina y MHD no se unen a la glicoproteína α-1-ácida.

Metabolismo: La oxcarbazepina es un profármaco, se biotransforma rápida y ampliamente en el metabolito 10-monohidróxido (MHD). La oxcarbazepina es rápidamente reducida por las enzimas citosólicas en el hígado, al metabolito 10-monohidróxido (MHD) farmacológicamente activo. El MHD es metabolizado por la conjugación con el ácido glucurónido. Cantidades menores del fármaco (4% de la dosis) que son oxidadas inactivan farmacológicamente al metabolito 10, 11-dihidroxido (DHD).

Eliminación: La oxcarbazepina es eliminada del cuerpo principalmente en forma de metabolitos, excretados principalmente por los riñones. Más de 96% de la dosis de oxcarbazepina es excretada en la orina en forma de metabolito y muy poca cantidad como fármaco inalterado. Menos de 4% de la dosis se excreta en heces. Aproximadamente 80% de la dosis se excreta en la orina como glucurónidos de MHD (49%) o como MHD sin cambios (27%), 3% como DHD inactivo y las bases conjugadas de MHD y oxcarbazepina como 13% de la dosis.

En un estudio de balance de masa aproximadamente el 70% del fármaco se presentó como MHD, 2% como oxcarbazepina inalterada y el resto fue atribuido a metabolitos de menor importancia.

La actividad anticonvulsiva, antineuropática, antimigrañosa y timorreguladora de la oxcarbazepina es ejercida principalmente a través del metabolito 10-monohidróxido de oxcarbazepina (MHD) que inhibe los disparos neuronales repetitivos y sostenidos de alta frecuencia de los canales de sodio sensibles al voltaje, además, inhibe los canales de calcio tipo N-activados por un voltaje elevado. Esto se traduce en una inhibición dependiente de la dosis de los potenciales glutamatérgicos excitadores post-sinápticos, por otra parte, también incrementa la permeabilidad de los canales de potasio sensibles al voltaje y por tanto, a la conductancia del mismo reduciendo la frecuencia de descargas lo que resulta en una estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas y una disminución de la propagación de impulsos sinápticos.

CONTRAINDICACIONES: Oxcarbazepina no debe ser administrada en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al fármaco.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En descendientes de animales tratados con oxcarbazepina o su metabolito 10-hidróxido (MHD) durante el periodo embrionario a dosis máximas similares a las recomendadas en humanos un incremento de la incidencia de anormalidades estructurales del feto y otras manifestaciones de desarrollo tóxico (embrioletalidad, retardo de crecimiento). Cuando se dosificó oralmente oxcarbazepina a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis, se incrementaron los índices de malformaciones fetales (craneofaciales, cardiovascular y ósea) y se observaron variaciones a dosis intermedia y altas (dosis 1.2 y 4 veces mayores, respectivamente, a la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH]). El incremento de muerte embriofetal y la disminución del peso corporal del embrión fue observado a dosis altas. Así también dosis ≥300 mg/kg fueron tóxicas para las madres, aunque no hay evidencia que sugiera que teratogenicidad fue secundaria a los efectos en la madre.

En un estudio en el que se administró a ratas hembra oxcarbazepina por vía oral (25, 50 o 150 mg/ kg) durante la última fase de gestación y el periodo de lactancia, se apreció una reducción persistente en el peso corporal y un comportamiento alterado (disminución de la actividad) en los descendientes expuestos a altas dosis (0.6 veces más que la DMRH en una base de mg/ m²). La administración oral de MHD (25, 75 o 250 mg/kg) a ratas durante la gestación y la lactancia resultan en una reducción persistente de peso corporal en crías a dosis altas (equivalentes a la DMRH en una base de mg/m2). Dado este hecho, y los resultados de los estudios con animales descritos, es probable que la oxcarbazepina sea teratogénica en el humano. Oxcarbazepina se debe utilizar durante el embarazo solamente si las ventajas potenciales justifican el riesgo potencial al feto. Los resultados de los estudios descritos en animales muestran que es probable que la oxcarbazepina pueda causar defectos de nacimiento en humanos.

Se deberán evaluar las ventajas potenciales y el riesgo potencial al feto si se requiere el uso de oxcarbazepina. Si existe embarazo en pacientes bajo tratamiento o si se requiere el inicio del tratamiento con oxcarbazepina durante el embarazo se recomienda el uso de ácido fólico antes y durante éste.

Oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) se excretan en la leche materna. El cociente de concentración en leche y plasma fue de 0.5 en ambos. Debe tomarse una decisión sobre si se debe suspender la lactancia o la administración del fármaco en las mujeres que amamantan a causa del potencial de oxcarbazepina para originar varias reacciones adversas en niños lactantes, considerando la importancia del fármaco en la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Terapia adjunta/monoterapia en adultos previamente tratados con otros FAE:

Frecuentes (≥5%): mareos, somnolencia, diplopía, fatiga, náuseas, vómito, ataxia, visión anormal, dolor abdominal, temblor, dispepsia y marcha anormal.

Aproximadamente el 23% de 1,537 pacientes abandonaron el tratamiento debido a alguna de estas reacciones adversas. Las experiencias más comúnmente asociadas con la suspensión del tratamiento fueron: mareos (6.4%), diplopía (5.9%), ataxia (5.2%), vómito (5.1%), náuseas (4.9%), somnolencia (3.8%), dolor de cabeza (2.9%), fatiga (2.1%), visión anormal (2.1%), temblor (1.8%), rash (1.4%) e hiponatremia (1.0%).

Monoterapia en adultos no tratados previamente con otros FAE:

Frecuentes ( 5%) son similares a las de pacientes previamente tratados con FAE: mareos, somnolencia, diplopía, fatiga, náuseas, vómito, ataxia, visión anormal, dolor abdominal, temblor, dispepsia y marcha anormal. Aproximadamente 9% de 295 pacientes adultos abandonaron el tratamiento debido a alguna de estas experiencias adversas como: mareos (1.7%), náuseas (1.7%), rash (1.7%), dolor de cabeza (1.4%).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En estudios de carcinogenicidad realizados durante 2 años, oxcarbazepina fue administrada por medio de dieta a ratones a dosis por encima de 100 mg/kg/día y a ratas a dosis por encima de 250 mg/kg por medio de cánula, y su metabolito farmacológicamente activo 10-hidróxido (MHD) fue administrado oralmente a dosis por encima de 600 mg/kg/día en ratas. En ratones, un incremento relativo en la incidencia de adenoma hepatocelular fue observado a dosis de ≥ 70 mg/kg/día de oxcarbazepina o aproximadamente 0.1 veces mayor que la DOSIS MÁXIMA RECOMENDADA EN HUMANOS [DMRH]. En ratas, la incidencia de carcinoma hepatocelular se incrementó en hembras con dosis ≥ 25 mg/kg/día de oxcarbazepina (0.1 veces mayor que la DMRH) y la incidencia de adenomas hepatocelulares y/o carcinomas se incrementó en machos y hembras al ser tratados con MHD a dosis de 600 mg/kg/día (2.4 veces mayor que la DMRH) y ≥ 250 mg/kg/día (equivalente a la DMRH), respectivamente. Esto fue un incremento en la incidencia de tumores benignos en testículos de ratas a 250 mg de oxcarbazepina/kg/día y a ≥ 250 mg de MHD/kg/día, y un incremento en la incidencia de tumores granulares en cérvix y vagina de ratas a 600 mg MHD/kg/día.

Se observó un incremento en la frecuencia de mutaciones con oxcarbazepina en pruebas de Ames in vitro en ausencia de activación metabólica en 1 de 5 cepas bacterianas. Oxcarbazepina y MHD producen un incremento en las aberraciones cromosomales y poliploidía en el ovario de hámster chino en ensayos in vitro en ausencia de activación metabólica. MHD fue negativa en la prueba de Ames, y las actividades mutagénica y clastogénica no fueron observadas en estudios in vitro con oxcarbazepina y su metabolito MHD en células de hámster chino V79. Los efectos clastogénicos o aneugénicos fueron negativos en análisis in vitro de la médula ósea.

En un estudio de fertilidad en el que se administró por vía oral MHD (50, 150 o 450 mg/kg) a ratas, la vida de los embriones disminuyó cuando se administraron dosis altas (aproximadamente 2 veces mayores que la DMRH sobre una base de mg/m²).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Oxcarbazepina puede inhibir CYP2C19 e inducir a CYP3A4/5 con efectos potencialmente importantes en las concentraciones plasmáticas de otros fármacos.

Además, diversos FAE que son inductores del citocromo P-450 pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de oxcarbazepina y MHD.

Oxcarbazepina fue evaluada en microsomas hepáticos humanos para determinar la capacidad de inhibición de las principales enzimas del citocromo P-450 responsables del metabolismo de otros fármacos. Los resultados demostraron que oxcarbazepina y su metabolito 10- monohidróxido (MHD) farmacológicamente activo han tenido poca o ninguna capacidad para funcionar como inhibidores de la mayoría de las enzimas del citocromo P-450 evaluadas (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1, CYP4A9 y CYP4A11) con la excepción de CYP2C19 y CYP3A4/5. Aunque la inhibición de CYP3A4/5 por oxcarbazepina y MHD sólo ocurrió a concentraciones altas, no es probable que sea de importancia clínica.

La inhibición de CYP2C19 por oxcarbazepina y MHD, sin embargo, es clínicamente relevante (ver tabla 1).

In vitro, el nivel de UDP-glucuronil transferasa incrementó 22% con MHD y 47% con oxcarbazepina, lo que indica la inducción de esta enzima. Como MHD, sustrato predominante en plasma, es un inductor débil de UDP-glucuronil transferasa, es poco probable tener un efecto sobre el fármaco que es eliminado principalmente por la conjugación con UDP-glucuronil transferasa (por ejemplo, ácido valproico, lamotrigina).

En adición, oxcarbazepina y MHD inducen un subgrupo de enzimas de la familia del citocromo P-450 (CYP3A4 y CYP3A5) responsable del metabolismo de antagonistas de dihidropiridina cálcica y anticonceptivos orales, resultando en una baja concentración plasmática de este fármaco.

Como el enlace de MHD a proteínas plasmáticas es bajo (60%), las interacciones clínicamente significativas con otros fármacos es debida a la competencia por el sitio de unión a proteínas son aún desconocidas.

Fármacos antiepilépticos (FAE): El potencial de interacciones entre oxcarbazepina y otros FAE fue determinado en estudios clínicos. El efecto de estas interacciones significativas sobre el ABC y Cmax pueden observarse en la tabla 1:

Tabla 1. Resumen de interacciones de FAE con oxcarbazepina

* nc denota un cambio significativo de menos de 10%.

† Pacientes pediátricos.

‡ Incrementos significativos en adultos a dosis altas.

Los niveles plasmáticos de fenitoína in vivo disminuyen por más de 40%, cuando oxcarbazepina fue administrado en dosis por encima de 1,200 mg/día. Por lo tanto, al emplear dosis de oxcarbazepina mayores de 1,200 mg/día durante la terapia adjunta, puede ser requerida una disminución de la dosis de fenitoína.

El aumento del nivel de fenobarbital, sin embargo, es pequeño (15%) cuando es administrado con oxcarbazepina.

Con fármacos que son fuertes inductores de enzimas del citocromo P-450 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína y fenobarbital) se ha presentado una disminución de los niveles de MHD (29-40%). No se ha observado una autoinducción con oxcarbazepina.

Anticonceptivos hormonales: La coadministración de oxcarbazepina con un anticonceptivo ha presentado una influencia en las concentraciones plasmáticas de los componentes hormonales, etinilestradiol (EE) y levonorgestrel (LNG). Los valores significantes de ABC de EE disminuyeron un 48% en un estudio y un 52% en otros valores significativos de otro estudio. Por lo tanto, el uso frecuente de oxcarbazepina con los anticonceptivos hormonales puede hacer a estos últimos menos eficaces. Estudios con otros anticonceptivos orales o del implante no han sido realizados.

Antagonistas de calcio: Después de la coadministración repetida de oxcarbazepina, el ABC de felodipino disminuyó por el 28%. Verapamilo produce un decremento del 20%.

Interacción con otros fármacos: Cimetidina, eritromicina y dextropropoxifeno no han tenido efectos sobre la farmacocinética de MHD. Los resultados con warfarina no han presentado evidencia de interacciones con dosis únicas o repetidas de oxcarbazepina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hiponatremia con niveles de sodio por debajo de 125 mmol/L en suero ha sido observada en pacientes tratados con oxcarbazepina. Pruebas clínicas indican que los niveles de sodio séricos retornan a su estado normal cuando la dosificación de oxcarbazepina es reducida, suspendida y en pacientes que fueron tratados de un modo conservador.

Datos de laboratorio de pruebas clínicas sugieren que el uso de oxcarbazepina se asocia con una disminución en T4, sin cambios en T3 o TSH.

PRECAUCIONES GENERALES: Estudios controlados realizados en pacientes epilépticos demostraron que durante el uso de oxcarbazepina puede desarrollarse hiponatremia clínicamente significativa, que generalmente ocurre durante los tres primeros meses de tratamiento. Por lo que debe considerarse la determinación de los niveles de sodio en suero en pacientes que mantienen un tratamiento con oxcarbazepina, y particularmente si el paciente está recibiendo otros medicamentos que disminuyen los niveles de sodio (por ejemplo, diuréticos, fármacos asociados con la inapropiada secreción de ADH) o si los posibles síntomas indican hiponatremia (por ejemplo, náuseas, malasia, dolor de cabeza, letargo, confusión o aumento en la frecuencia o severidad de la crisis).

En un estudio amplio, a dosis fijas, oxcarbazepina fue adicionada a tratamientos en los que se prescribían otros fármacos antiepilépticos (FAE). Por protocolo, la dosis de FAE no podía ser reducida mientras se administraba oxcarbazepina, no se permitió la reducción en la dosis de oxcarbazepina si se desarrollaba intolerancia, y se descartó a pacientes incapaces de tolerar dosis establecidas para el estudio; 65% de los pacientes que dejaron el tratamiento fue debido a que eran incapaces de tolerar dosis diarias por encima de las existentes para FAE, de 2,400 mg/día de oxcarbazepina. Los eventos adversos observados están principalmente relacionados con SNC y el riesgo de abandono del tratamiento fue relacionado con dosis.

En estos estudios, 7.1% de los pacientes tratados con oxcarbazepina y 4% de los pacientes tratados con placebo experimentaron reacciones adversas cognoscitivas. El riesgo de suspender el tratamiento por eventos adversos fue 6.5 veces mayor en oxcarbazepina que en el placebo. Además, 26% de los pacientes tratados con oxcarbazepina y 12% de los pacientes tratados con placebo experimentaron somnolencia. El riesgo de abandono del tratamiento por somnolencia fue 10 veces mayor con el fármaco que con placebo. Finalmente, 28.7% de los pacientes tratados con oxcarbazepina y 6.4% de los pacientes tratados con placebo experimentaron ataxia o disturbios al andar. El riesgo de abandono del tratamiento por estos eventos fue 7 veces mayor en pacientes tratados con oxcarbazepina que con placebo.

Debido a que se han observado mareos y somnolencia con el uso de oxcarbazepina, se debe tener precaución al manejar automóviles o maquinaria.

Precauciones en poblaciones especiales:

Disfunción hepática: La disfunción hepática de leve a moderada no afecta la farmacocinética del fármaco y su metabolito, por lo que se recomienda no ajustar la dosis de oxcarbazepina en pacientes con este tipo de padecimiento. La farmacocinética de oxcarbazepina y MHD no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática severa.

Disfunción renal: Cuando oxcarbazepina es administrada como dosis única de 300 mg en pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), la vida media de eliminación de MHD es prolongada a 19 horas, con un incremento 2 veces mayor en el ABC (área bajo la curva). Se recomienda realizar un ajuste de la dosis en este tipo de pacientes.

Uso geriátrico: En voluntarios de 60-82 años de edad a los que se administró dosis única (300 mg) y múltiples (600 mg/día) de oxcarbazepina, las concentraciones plasmáticas y los valores en el ABC del MHD fueron de 30 a 60% más altos que en voluntarios jóvenes de 18-32 años de edad. La diferencia en el aclaramiento de la creatinina está relacionada con la edad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos:

Terapia adjunta: El tratamiento con DEPRECTAL® oxcarbazepina puede iniciarse con una dosis de 600 mg/día, dado un régimen descrito si es clínicamente indicado, la dosis puede ser incrementada por un máximo de 600 mg/día a intervalos semanales aproximadamente; la dosis diaria recomendada es de 1,200 mg/día. Dosis diarias de alrededor de 1,200 mg/día han demostrado una mayor eficacia en ensayos controlados, pero la mayoría de los pacientes no pudieron tolerar dosis de 2,400 mg/día, principalmente a causa de los efectos en el SNC. Es recomendable que el paciente sea observado muy de cerca y que los niveles de los FAE administrados de manera concomitante sean monitoreados durante el periodo de tratamiento con oxcarbazepina, ya que los niveles plasmáticos de los FAE pueden ser alterados, especialmente a dosis mayores de 1,200 mg/día de oxcarbazepina.

Conversión a monoterapia: Los pacientes que reciben FAE pueden convertir su tratamiento a monoterapia con DEPRECTAL® iniciando con dosis de 600 mg/día (dando un régimen establecido) y la simultánea reducción de la dosis de FAE concomitante. Los FAE concomitantes pueden ser completamente retirados al final de 3-4 semanas, mientras que la dosis máxima de oxcarbazepina puede alcanzarse aproximadamente en 2-4 semanas. DEPRECTAL® oxcarbazepina se incrementa clínicamente por un aumento máximo de 600 mg/día a intervalos semanales aproximadamente para alcanzar la dosis diaria recomendada de 2,400 mg/día. Un estudio con dosis diarias de 1,200 mg/día demostró ser efectivo en pacientes en los que se inició una monoterapia con DEPRECTAL® oxcarbazepina. Los pacientes deben ser observados detenidamente durante esta fase de transición.

Inicio de monoterapia: Los pacientes que no son tratados actualmente con FAE pueden iniciar una monoterapia con DEPRECTAL® oxcarbazepina. En estos pacientes, el tratamiento con DEPRECTAL® se puede iniciar a dosis de 600 mg/día; la dosis debe ser incrementada 300 mg/día cada tercer día hasta alcanzar una dosis de 1,200 mg/día. En ensayos controlados con este tipo de pacientes, se observó una efectividad a dosis de 1,200 mg/día y a dosis de 2,400 mg/día se demostró una efectiva en pacientes que cambiaron el tratamiento con FAE por una monoterapia con DEPRECTAL® oxcarbazepina.

Pacientes pediátricos hasta 16 años de edad:

Terapia adjunta:

DEPRECTAL® dosis inicial: 8-10 mg/kg/día dividida en dos tomas, no exceder 600 mg/kg.

Dosis de mantenimiento: Debe registrarse alrededor de dos semanas, dependiendo el régimen de dosificación según el peso corporal del paciente, como se señala a continuación:

En ensayos clínicos, en los que la intención fue alcanzar dosis blanco, la media diaria de la dosis fue de 31 mg/kg con un rango de 6-51 mg/kg.

Dolor neuropático en adultos: La dosis inicial es de 150 mg/día con incrementos en la titulación de la dosis de 300 mg cada 3 a 5 días con base en dosis respuesta. La dosis promedio de oxcarbazepina 600-900 mg/día. La dosis máxima de 1,200 mg/día.

Pacientes con disfunción hepática: En general, el ajuste de la dosis no es requerido en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.

Pacientes con disfunción renal: En pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) la terapia con oxcarbazepina debe iniciarse a la mitad de la dosis usual de inicio (300 mg/día) e incrementarse lentamente hasta alcanzar o Iograr la respuesta clínica deseada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia de sobredosis: Se han reportado casos aislados de sobredosis con oxcarbazepina. La dosis máxima administrada fue aproximadamente de 24,000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con un tratamiento sintomático.

Manejo y tratamiento: No hay antídoto específico. Se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte. Se puede considerar la remoción del fármaco por lavados gástricos y/o inactivación con la administración de carbón activado.

PRESENTACIONES: Caja de cartón con 20 y 100 tabletas de 300 mg.

Caja de cartón con 20 y 100 tabletas de 600 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura no mayor de 30°C en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. El uso de este medicamento durante el embarazo o la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico.

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Reg. Núm. 487M2004, SSA IV