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DEPRECTAL-S

Sustancias

OXCARBAZEPINA

Forma Famacéutica y Formulación

Suspensión oral

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s), 100 ml,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada 100 mL de SUSPENSIÓN contienen:
Oxcarbazepina 6 g
Vehículo, c.b.p. 100 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Anticonvulsivante. Oxcarbazepina está indicada para el uso como monoterapia o terapia adjunta en el tratamiento de crisis parciales en adultos con epilepsia; y como terapia adjunta en el tratamiento de crisis parciales en niños de 4 a 16 años de edad con epilepsia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La actividad farmacológica de oxcarbazepina es principalmente ejercida por su metabolito 10-monohidróxido (MHD). El mecanismo preciso por el cual oxcarbazepina y su metabolito MHD ejercen su efecto antiepiléptico no es conocido; sin embargo, estudios electrofisiológicos in vitro indican que éstos producen un bloqueo de los canales de sodio sensitivos al voltaje ejerciendo la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitadas, la inhibición del disparo repetitivo neuronal y la disminución de la propagación de los impulsos sinápticos. En adición, la conductancia incrementada de potasio y la modulación de los canales de calcio activados con alto voltaje pueden contribuir a los efectos anticonvulsivos del fármaco. No se han demostrado interacciones significativas de oxcarbazepina o MHD con neurotransmisores o sitios receptores en el cerebro.

En un estudio, oxcarbazepina y su metabolito (MHD) exhibieron propiedades anticonvulsivas en animales modelo con crisis epilépticas inducidas. En este ensayo se protegió a los roedores de crisis tónicas extensas inducidas eléctricamente, y en grado menor, de crisis clónicas inducidas químicamente; y se suprimió o redujo la frecuencia de crisis focales crónicamente recurrentes en monos Rhesus con implantes de aluminio. No se observó desarrollo de tolerancia (por ejemplo, atenuación de la actividad anticonvulsiva) en animales tratados con oxcarbazepina o MDH en pruebas máximas de electroshock.

Farmacocinética: Después de su administración oral, se ha observado que la oxcarbazepina es rápida y completamente absorbida en el tubo digestivo y distribuida extensamente en el cuerpo, principalmente en suero y saliva; se ha observado que su volumen de distribución es de 49 L.

En estudios, se observó que después de la administración de una dosis de oxcarbazepina en suspensión a varones voluntarios bajo condiciones de ayuno, la (Tmax) fue alcanzada a las 6 horas.

En un estudio de balance de masas, aproximadamente 70% del fármaco se presentó como (MHD), 2% como fármaco inalterado y el resto fue atribuido a metabolitos de menor importancia.

Efecto del alimento: Aunque no se ha estudiado directamente, es poco probable que la biodisponibilidad de oxcarbazepina administrada en forma de suspensión sea afectada bajo condiciones de alimentación.

Este fármaco es biotransformado en el hígado, vía reducción estereoselectiva por enzimas cistólicas, principalmente en el metabolito 10-monohidróxido, el cual es enlazado en 33-40% a proteínas plasmáticas, predominantemente a albúmina, y posteriormente metabolizado por la conjugación con el ácido glucurónico. Oxcarbazepina y (MHD) no se enlazan a la glicoproteína α-1-ácida.

La vida media del fármaco inalterado se encuentra aproximadamente por encima de las dos horas, mientras que la vida media de (MHD) por arriba de las 9 horas.

Oxcarbazepina es eliminada principalmente por los riñones en forma de metabolitos. Más de 95% de la dosis de oxcarbazepina se excreta en forma de metabolito en la orina y menos de 4% en las heces. Aproximadamente 80% de la dosis es excretada en la orina como glucurónidos de MHD (49%) o como MHD sin cambios (27%); y cerca del (3%) como DHD (derivado 10, 11-dihidróxido) inactivo y (13%) como bases conjugadas de MHD y oxcarbazepina.

Poblaciones especiales:

Disfunción hepática: La farmacocinética del fármaco y su metabolito no es afectada en pacientes con este tipo de padecimiento, por lo que no se recomienda el ajuste de la dosis.

La farmacocinética de oxcarbazepina y (MHD) no ha sido evaluada en pacientes con disfunción hepática severa.

Disfunción renal: Con la administración de oxcarbazepina en pacientes con disfunción renal (aclaración de creatinina < 30 mL/min), la vida media de MHD se prolongó hasta 19 horas, con un incremento de 2 veces mayor en el ABC (Área Bajo la Curva), por lo que se recomienda un ajuste de la dosis.

Uso pediátrico: Después de la administración de oxcarbazepina, los valores de ABC de la dosis ajustada de (MHD) estuvieron por debajo de 30-40% en niños menores de 8 años que en los niños mayores a esta edad. La depuración en niños mayores de 8 años de edad es cercano al de adultos.

Uso geriátrico: En voluntarios de 60-82 años de edad a los que se administró dosis única y múltiples de oxcarbazepina, las concentraciones plasmáticas y los valores en el ABC del MHD fueron de 30-60% más altos que en voluntarios jóvenes de 18-32 años.

La diferencia en el aclaramiento de creatinina está relacionada con la edad.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a oxcarbazepina y/o algún otro componente de la fórmula. Pacientes que padecen bloqueo auriculoventricular.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: En un estudio, en el que se administró a ratas oxcarbazepina por vía oral (25, 50 o 150 mg/kg) durante la última fase de gestación y en el periodo de la lactancia, se apreció la reducción persistente de peso corporal y un comportamiento alterado (disminución de la actividad) en los descendientes expuestos a altas dosis (0.6 veces mayores que la DMRH en una base de mg/m2). La administración oral de MHD (25, 75 o 250 mg/kg) a ratas durante la gestación y la lactancia resultan en una reducción persistente de peso corporal en crías a dosis altas (equivalentes a las DMRH en base a mg/m2).

Dado este hecho y los resultados de los estudios con animales descritos, es probable que oxcarbazepina sea teratogénica en el humano; por lo que se deberán evaluar las ventajas y el riesgo potenciales para el feto si se requiere del uso de oxcarbazepina.

Los resultados descritos en animales muestran que es probable que oxcarbazepina puede causar defectos en el nacimiento de humanos.

Si existe embarazo bajo el tratamiento o si se requiere el inicio del tratamiento con oxcarbazepina durante el embarazo se recomienda el uso de ácido fólico antes y durante éste.

Uso durante la lactancia: Oxcarbazepina y su metabolito activo (MHD) se excretan en la leche materna. El cociente de concentración en la leche y plasma fue de 0.5 en ambos. Debe tomarse una decisión sobre si se debe suspender la lactancia o la administración del fármaco en las mujeres en este periodo, a causa del riesgo potencial de oxcarbazepina por originar varias reacciones adversas en niños lactantes, considerando la importancia del fármaco en la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En un estudio amplio, a dosis fijas, oxcarbazepina fue adicionada a tratamientos en los que se prescribían otros fármacos antiepilépticos (FAE). Por protocolo, la dosis de (FAE) no se podía reducir mientras se administraba oxcarbazepina, no se redujo la dosis de oxcarbazepina si se desarrollaba intolerancia y se descartó a pacientes incapaces de tolerar dosis establecidas para el estudio; 65% de los pacientes que abandonaron el tratamiento fue debido a que eran incapaces de tolerar dosis diarias, por encima de las existentes para (FAE), de 2,400 mg/día de oxcarbazepina. El riesgo de abandono del tratamiento fue relacionado con la dosis.

En este estudio, 7.1% de los pacientes tratados con oxcarbazepina y 4% de los tratados con placebo experimentaron reacciones adversas cognoscitivas. El riesgo de discontinuación del tratamiento por eventos adversos fue de 6.5 veces mayor en oxcarbazepina que con placebo. Además, el 26% de los pacientes tratados con oxcarbazepina y 12% de los tratados con placebo experimentaron somnolencia.

El riesgo de abandono por somnolencia fue de 10 veces mayor con el fármaco, que con el placebo. Finalmente, 28.7% de los pacientes tratados con oxcarbazepina y 6.4% de los tratados con placebo experimentaron ataxia o disturbios al andar. El riesgo de abandono del tratamiento por estos eventos adversos fue 7 veces mayor en pacientes tratados con oxcarbazepina que con el placebo.

Con la administración de oxcarbazepina se han observado:

Efectos neurológicos:
El uso de oxcarbazepina ha sido relacionada con el desarrollo de eventos adversos en el SNC, los cuales son clasificados en tres categorías generales: (1) síntomas cognoscitivos que incluyen retraso psicomotor, dificultad de concentración y problemas de habla o lenguaje. (2) somnolencia o fatiga y (3) anormalidades en la coordinación que incluyen ataxia y disturbios al caminar.

Efectos metabólicos: Hiperlipidemia, efectos de hormona antidiurética, efectos sobre la función tiroidea, hiponatremia e hipotermia.

Efectos gastrointestinales: Náuseas y vómito, diarrea constipación, anorexia y una sensación de calor en el estómago.

Efectos hepáticos: Se experimentó una elevada función hepática.

Efectos oculares: Cambios visuales que incluyeron diplopía, visión anormal y crisis oculógiras.

Efectos respiratorios: Infección superior del tracto respiratorio.

Efectos dermatológicos: Rash, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, urticaria y reacciones alérgicas de la piel.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En descendientes de animales tratados con oxcarbazepina o su metabolito 10-hidróxido (MHD) durante el periodo embrionario a dosis máximas de similares a las recomendadas en humanos, se observó un incremento en la incidencia de anormalidades estructurales en el feto y otras manifestaciones de desarrollo tóxico (embrioletalidad, retardo de crecimiento). Con la dosificación oral de oxcarbazepina a ratas preñadas durante el periodo de organogénesis, se incrementaron los índices de malformaciones fetales (craneofaciales, cardiovasculares y óseas) y se observaron variaciones a dosis intermedias y altas (dosis 1.2 y 4 veces mayores, respectivamente a la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH]). El incremento de la muerte embriofetal y la disminución del peso corporal del embrión fueron observadas a dosis altas.

Así también dosis ≥ 300 mg/kg fueron tóxicas en las madres, aunque no hay evidencia que sugiera que la teratogenicidad fue secundaria a los efectos en la madre.

En un estudio de carcinogenicidad realizado durante 2 años, oxcarbazepina fue administrada en la dieta a ratones a dosis por encima de 100 mg/kg/día y a ratas a dosis por encima de 250 mg/kg por medio de cánula, y su metabolito farmacológicamente activo 10-monohidróxido (MHD) fue administrado oralmente a dosis por encima de 600 mg/kg/día en ratas. En ratones, un incremento relativo de la incidencia de adenoma hepatocelular fue observado a dosis ≥ 70 mg/kg/día de oxcarbazepina o aproximadamente 0.1 veces mayores que la dosis máxima recomendada en humanos [DMRH]. En ratas, la incidencia de carcinoma hepatocelular se incrementó en hembras con dosis ≥ 25 mg/kg/día de oxcarbazepina (0.1 veces mayores que la DMRH) y la incidencia de adenomas hepatocelulares y/o carcinomas se incrementó en machos y hembras al ser tratados con MHD a dosis de 600 mg/kg/día (2.4 veces mayores que la DMRH) y ≥ 250 mg/kg/día (equivalente a la DMRH), respectivamente. Esto fue un incremento en la incidencia de tumores benignos en testículos de ratas a 250 mg de oxcarbazepina/kg/día y a ≥ 250 mg de MHD/kg/día, e incremento en la incidencia de tumores granulares en cerviz y vagina de ratas a 600 mg MHD/kg/día.

Se observó un incremento en la frecuencia de mutaciones con oxcarbazepina en pruebas de Ames in vitro en ausencia de activación metabólica en 1 de 5 cepas bacterianas. Oxcarbazepina y (MHD) producen un incremento en las aberraciones cromosomales y poliploidía en el ovario de hámster chino V79. Los efectos clasogénicos o aneugénicos fueron negativos en análisis in vitro de la médula ósea.

En un estudio de fertilidad en el que se administró por vía oral MHD (50, 150 y 450 mg/kg) a ratas, la vida de los embriones disminuyó cuando se administraron dosis altas (aproximadamente 2 veces mayores que la DMRH sobre una base de mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Cuando carbamazepina fue administrada en dosis de 400-2,000 mg diariamente en combinación con 900 mg de oxcarbazepina diariamente, hubo un cambio en la concentración de carbamazepina de 10% y las concentraciones del metabolito (MHD) de oxcarbazepina disminuyeron en un 40%.

Cimetidina, eritromicina y eritromicina/sulfisoxasoles no tienen efecto sobre la farmacocinética del metabolito (MHD) de oxcarbazepina.

La efectividad de los anticonceptivos pueden ser reducida cuando hormonas anticonceptivas son coadministrados con algunos de estos fármacos, como oxcarbazepina, que incrementa el metabolismo de los esteroides anticonceptivos; por lo que puede requerirse de un incremento de la dosis de etinilestradiol para prevenir el adelanto de la menstruación y posible ovulación.

Estudios farmacocinéticos han demostrado que el uso concurrente de felodipino y oxcarbazepina resulta en una disminución de 28% en el ABC (área bajo la curva) de felodipino, con respecto a la concentración y el tiempo, y una disminución del 34% en el pico de la concentración plasmática.

En un estudio en el que se combinó fosfenitoína, fármaco precursor de fenitoína y oxcarbazepina se registraron cambios en la concentración de fenitoína de 10%; y adicionalmente, una disminución del 30% en las concentraciones del metabolito (MHD) de oxcarbazepina.

Con la administración concurrentemente de lamotrigina y oxcarbazepina se observó que las concentraciones plasmáticas de lamotrigina disminuyeron en un 28.7%. Cuando fenobarbital fue combinado con oxcarbazepina, la concentración de fenobarbital disminuyó en un 14%; y adicionalmente, la concentración del metabolito (MHD) de oxcarbazepina también se redujo 25%.

Las concentraciones de ácido valproico y el metabolito MHD de oxcarbazepina disminuyeron en un 10 y 18%, correspondientemente, con la administración concomitante de ácido valproico y oxcarbazepina.

La administración concomitante de oxcarbazepina y verapamilo resulta en un decremento del 20% de los niveles plasmáticos de metabolito MHD de oxcarbazepina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Los niveles de sodio por debajo de 125 mmol/L en suero han sido observados en pacientes tratados con oxcarbazepina. Pruebas clínicas indican que los niveles de sodio en el suero retornan a su estado normal cuando la dosificación es reducida o abandonada, o cuando el paciente fue tratado de forma conservadora.

Datos de laboratorio de pruebas clínicas sugieren que el uso de oxcarbazepina se asocia con una disminución en T4 sin cambios en T3 o TSH.

PRECAUCIONES GENERALES: Oxcarbazepina no debe administrarse concomitantemente con alcohol debido a los efectos sedativos que pueden presentarse.

Debido a que se han observado mareos y somnolencia con el uso de oxcarbazepina, se debe tener precaución al operar maquinaria o conducir automóviles.

Con el uso de oxcarbazepina pueden desarrollarse hiponatremia clínicamente significativa durante los tres primeros meses, por lo que es recomendado el monitoreo periódico de los niveles de sodio, particularmente si los pacientes son tratados con otros medicamentos que se sabe disminuyen los niveles de sodio o si los síntomas posiblemente indican el desarrollo de hiponatremia.

Los pacientes que han tenido reacciones de hipersensibilidad con carbamazepina deben ser informados que aproximadamente 25-30% de estos pacientes experimentarán reacciones de hipersensibilidad con oxcarbazepina.

Como con todos los fármacos antiepilépticos, oxcarbazepina debe ser discontinuado gradualmente para minimizar la frecuencia potencial del incremento de las crisis epilépticas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral. Agítese antes de usarse.

Oxcarbazepina es recomendada como monoterapia o coadyuvante en el tratamiento de crisis parciales en adultos y como tratamiento adjunto de crisis parciales en niños de 4 a 16 años de edad.

Adultos:

Terapia adjunta: El tratamiento con oxcarbazepina puede iniciarse con una dosis de 600 mg/día, si es clínicamente indicado, la dosis puede ser incrementada por un máximo de 600 mg/día a intervalos semanales; la dosis diaria recomendada es de 1,200 mg/día. Dosis diarias de alrededor de 1,200 mg/día han demostrado una mayor eficacia en ensayos controlados, pero la mayoría de los pacientes no pudieron tolerar dosis de 2,400 mg/día a causa de los efectos en el SNC. Es recomendable que el paciente sea observado muy de cerca y que los niveles de los fármacos antiepilépticos (FAE) administrados de manera concomitante sean monitoreados durante el periodo de tratamiento con oxcarbazepina, ya que los niveles plasmáticos de los FAE pueden ser alterados, especialmente a dosis mayores de 1,200 mg/día de oxcarbazepina.

Conversión a monoterapia: Los pacientes que reciben (FAE) pueden convertir su tratamiento a la forma de monoterápia iniciando con dosis de 600 mg/día con oxcarbazepina (dando un régimen establecido) y la simultánea reducción de la dosis de (FAE) concomitantes. Los (FAE) concomitantes pueden ser completamente retirados al final de 3-4 semanas, mientras que la dosis máxima de oxcarbazepina puede alcanzarse aproximadamente en 2-4 semanas. Oxcarbazepina puede ser incrementada como se indica clínicamente por un aumento máximo de 600 mg/día a intervalos semanales aproximadamente para alcanzar la dosis diaria recomendada de 2,400 mg/día. Un estudio sobre el uso de dosis diarias de 1,200 mg/día demostró ser efectivo en pacientes en los que se inició una monoterapia con oxcarbazepina. Los pacientes deben ser observados durante esta fase de transición.

Inicio de monoterapia: Los pacientes que no son tratados actualmente con (FAE) pueden iniciar una monoterapia con oxcarbazepina. En estos pacientes, el tratamiento se puede iniciar a dosis de 600 mg/día; la dosis debe ser incrementada 300 mg/día cada tercer día hasta alcanzar una dosis de 1,200 mg/día. En ensayos controlados con este tipo de pacientes, se ha observado una efectividad a dosis de 1,200 mg/día; y a dosis de 2,400 mg/día se demostró una efectividad en pacientes que cambiaron el tratamiento con (FAE) por una monoterapia con oxcarbazepina.

Pacientes pediátricos de 4-16 años de edad:

Terapia adjunta: El tratamiento debe iniciarse con dos tomas de 8-10 mg/kg al día y no debe de exceder los 600 mg/kg. El mantenimiento de la dosis blanco de oxcarbazepina debe registrarse alrededor de dos semanas, el régimen de dosificación depende del peso corporal del paciente, como se señala a continuación:

Peso

Dosis

20-29 kg

900 mg/día

29.1-39 kg

1,200 mg/día

> 39 kg

1,800 mg/día

En ensayos clínicos en los que la intención fue alcanzar la dosis blanco, la media diaria de la dosis fue de 31 mg/kg con un rango de 6-51 mg/kg.

Los parámetros farmacocinéticos de oxcarbazepina son similares en niños mayores de 8 años y adultos. Sin embargo, niños menores a esta edad han tenido un incremento enla depuración (por encima de 30-40%) comparado con los niños mayores y adultos.

No se han realizado estudios clínicos controlados en niños menores de 2 años.

Dolor neuropático en adultos: La dosis es de 150 mg/día con incrementos en la titulación de la dosis de 300 mg cada 3-5 días con base en la dosis-respuesta. La dosis promedio de oxcarbazepina es de 600-900 mg/día y la dosis máxima es de 1,200 mg/día.

Pacientes con disfunción hepática: En general, el ajuste de la dosis no es requerido en pacientes con disfunción hepática de leve a moderada.

Pacientes con disfunción renal: En pacientes con disfunción renal (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min), la terapia con oxcarbazepina debe iniciarse a la mitad de la dosis usual de inicio (300 mg/día) e incrementarse lentamente hasta alcanzar o lograr la respuesta clínica deseada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Experiencia de sobredosis: Se han reportado casos aislados de sobredosificación con oxcarbazepina. La dosis máxima administrada fue de aproximadamente 24,000 mg. Todos los pacientes se recuperaron con un tratamiento sintomático.

Manejo y tratamiento: No hay antídoto específico. Se debe administrar tratamiento sintomático y de soporte. Se puede considerar la remoción del fármaco por lavado gástrico y/o inactivación con la administración de carbón activado.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 100 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco. Consérvese el frasco bien tapado.

Protéjase de la luz. Agítese antes de usarse.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere de receta médica. No se deje al alcance de los niños. Uso en el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad del médico. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. No se administre junto con bebidas alcohólicas. Contiene 17.55 por ciento de otros azúcares.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 638M2004, SSA IV

KEAR-04360201421/R2004