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PLM-Logos
Bandera México
Marca

DATILEV

Sustancias

DOCETAXEL

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco ámpula con diluyente, 20 mg,

1 Caja, 1 Frasco ámpula con diluyente, 80 mg,

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 20 mg,

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 80 mg,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:
Docetaxel trihidratado equivalente a 20 mg
de docetaxel
Vehículo, c.b.p. 0.5 ml.

El frasco ámpula contiene:
Docetaxel trihidratado equivalente a 80 mg
de docetaxel
Vehículo, c.b.p. 2 ml.

El frasco ámpula con diluyente contiene:
Etanol al 9.34% en agua inyectable 1.5 ml.

El frasco ámpula con diluyente contiene:
Etanol al 9.34% en agua inyectable 6 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Cáncer de mama:

Cáncer de mama adyuvante:

- DATILEV® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado como tratamiento adyuvante para pacientes con:

• Cáncer de mama operable con ganglios positivos.

• Cáncer de mama operable con ganglios negativos (con uno o más factores de alto riesgo).

- Doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos de DATILEV® en combinación con trastuzumab (AC-TH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresen HER2.

- DATILEV® en combinación con trastuzumab y carboplatino (TCH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresen HER2.

- DATILEV® en combinación con antraciclinas está indicado como tratamiento neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado.

Cáncer de mama metastásico: DATILEV® en combinación con doxorrubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico en quienes no hayan recibido terapia citotóxica para esta condición previamente.

DATILEV® en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresen HER2, y que no hayan recibido previamente quimioterapia para enfermedad metastásica.

DATILEV® como monoterapia está indicado como tratamiento para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de falla terapéutica a otros agentes citotóxicos. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

DATILEV® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico, después de falla a quimioterapia citotóxica. La quimioterapia previa debió haber incluido una antraciclina.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: DATILEV® en combinación con cisplatino está indicado como tratamiento de primera línea para pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, irresecable, localmente avanzado o metastásico. La combinación de DATILEV® con carboplatino representa una alternativa de tratamiento para la terapia basada en cisplatino (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental y Farmacodinamia).

DATILEV® también está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas, localmente avanzado o metastásico, después de haber fallado alguna quimioterapia previa.

Carcinoma de ovario: DATILEV® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario, quienes no hayan recibido quimioterapia previa o en quienes ha fallado alguna terapia citotóxica previa.

Cáncer de próstata: DATILEV® en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico andrógeno independiente (hormono-refractario).

Adenocarcinoma gástrico: DATILEV® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no han recibido quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello: DATILEV® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de inducción en pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado.

El uso de docetaxel debe ser restringido a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica, y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo calificado.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética del docetaxel ha sido evaluada en pacientes con cáncer después de la administración de 20-115 mg/m2, en estudios fase I.

El perfil cinético del docetaxel es independiente de la dosis y se basa en un modelo farmacocinético de tres compartimentos, con vidas medias para las fases α, β y ? de 4 minutos, 36 minutos y 11.1 horas, respectivamente. La fase tardía se debe, en parte, al flujo relativamente lento del docetaxel desde el compartimento periférico. Después de la administración de una dosis de 100 mg/m2, en infusión de una hora, se obtiene un pico promedio de la concentración plasmática de 3.7 μg/ml con una AUC de 4.6 μg/ml/h. Los valores promedio para la depuración corporal total y el volumen de distribución en estado estable fueron 21 L/h/m2 y 113 L, respectivamente. La variación interindividual en la depuración corporal total fue de aproximadamente 50%. El docetaxel se une a proteínas plasmáticas en más de 95%.

Un estudio de 14C-docetaxel se realizó en 3 pacientes con cáncer. El docetaxel se eliminó después del metabolismo oxidativo del grupo éster terbutilo, que es mediado por el citocromo P-450, tanto en orina como en heces, durante siete días; las excreciones urinaria y fecal fueron de aproximadamente 6 y 75% de la radiactividad administrada, respectivamente. Alrededor de 80% de la radiactividad recuperada en las heces se excretó durante las primeras 48 horas en forma de un metabolito principal inactivo, tres metabolitos secundarios inactivos y muy bajas cantidades del medicamento inalterado.

Se realizó un análisis farmacocinético demográfico con docetaxel en 577 pacientes. Los parámetros farmacocinéticos estimados por el modelo fueron muy próximos a los estimados a partir de los estudios de Fase I. La farmacocinética del docetaxel no fue alterada por la edad o el sexo del paciente. En un pequeño número de pacientes (n = 23) con datos químico-clínicos que sugirieron alteración de la función hepática ligera a moderada (ALAT [TGP] y ASAT [TGO] ≥1.5 veces el límite superior del rango normal, junto con fosfatasa alcalina ≥2.5 veces el límite superior del rango normal), la depuración total descendió hasta 27% en promedio (véase Dosis y vía de administración). La depuración de docetaxel no se modificó en pacientes con retención de líquidos ligera a moderada, y no se dispone de datos en pacientes con retención de líquidos grave.

Docetaxel en combinación con doxorrubicina no modifica la depuración de la doxorrubicina, ni las concentraciones plasmáticas del doxorrubicinol (un metabolito de la doxorrubicina).

La farmacocinética de docetaxel, doxorrubicina y ciclofosfamida, estudiada en 30 pacientes con cáncer de mama, no se vio alterada por su coadministración.

Los estudios de fase I, en los que se evaluó el efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel y el efecto del docetaxel sobre la farmacocinética de la capecitabina, no mostraron efecto de la capecitabina sobre la farmacocinética del docetaxel (Cmáx. y AUC) ni efecto de docetaxel sobre la farmacocinética del 5’DFUR, el metabolito más importante de la capecitabina.

La depuración del docetaxel en terapia combinada con cisplatino o carboplatino fue similar a la observada después de la monoterapia con docetaxel.

El perfil farmacocinético del cisplatino administrado poco después de la infusión de docetaxel fue similar al observado con cisplatino solo.

El efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel, administrado junto con la premedicación estándar de dexametasona, se estudió en 42 pacientes. No se observó ningún efecto de la prednisona sobre la farmacocinética del docetaxel.

La administración conjunta de docetaxel, cisplatino y 5-fluorouracilo en 12 pacientes con tumores sólidos no afectó la farmacocinética individual de cualquiera de los medicamentos.

Farmacodinamia: DATILEV® es un agente antineoplásico que actúa promoviendo la unión de la tubulina en los microtúbulos estables del núcleo celular e inhibiendo su desensamblaje, lo que conduce a un marcado descenso de la tubulina libre. La unión de docetaxel a los microtúbulos no altera el número de protofilamentos.

Se ha comprobado in vitro que el docetaxel altera la red microtubular en las células, la cual es esencial para las funciones vitales de la mitosis e interfase celular.

El docetaxel mostró ser citotóxico, in vitro, frente a varias líneas celulares tumorales de humanos y de murinos, y frente a células tumorales humanas recién extirpadas, en ensayos por clonación. El docetaxel alcanza altas concentraciones intracelulares, con un tiempo prolongado de permanencia en las células. Además, el docetaxel se mostró activo en algunas de las líneas celulares que sobreexpresan la glucoproteína P codificada por el gen de resistencia a medicamentos. In vivo, el docetaxel está catalogado independientemente y tiene un amplio espectro de actividad antitumoral experimental frente a injertos tumorales de humanos y de murinos.

CONTRAINDICACIONES:

Docetaxel está contraindicado en:

• Reacciones de hipersensibilidad a docetaxel o a alguno de los componentes de la fórmula, incluyendo polisorbato 80.

• Recuento basal de neutrófilos inferior a 1,500 células/mm3.

• Embarazo y lactancia.

• Insuficiencia hepática grave.

• Las contraindicaciones para otros medicamentos también aplican cuando se combinan con docetaxel.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El docetaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en ratas.

Al igual que otros medicamentos citotóxicos, el docetaxel puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Por tanto, el docetaxel no debe ser utilizado durante el embarazo. Debe advertirse a las mujeres en edad de procrear que son tratadas con docetaxel que deben evitar el embarazo, e informar inmediatamente a su médico tratante si esto ocurriere.

No se sabe si docetaxel se excreta en la leche humana.

Debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, la lactancia materna debe interrumpirse durante la duración del tratamiento con docetaxel.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos considerados como posible o probablemente relacionados con la administración de docetaxel se observaron en pacientes con pruebas de función hepática normales en condiciones basales, los cuales fueron tratados con docetaxel como medicamento único o en combinación; los pacientes tenían pruebas de funcionamiento hepático normales basales.

Se describen las reacciones adversas experimentadas por los pacientes tratados con docetaxel como agente único a 100 mg/m2, en los ensayos clínicos y estudios post-comercialización.

Los párrafos siguientes presentan un resumen de los eventos adversos de los siguientes grupos: de los pacientes que recibieron docetaxel en monoterapia, 1312 pacientes recibieron 100 mg/m2 y 121 pacientes recibieron 75 mg/m2 de DATILEV®, 258 pacientes recibieron 75 mg/m2 de DATILEV® con 50 mg/m2 de doxorrubicina. Estas reacciones se describieron usando los Criterios comunes de toxicidad y los términos COSTART del instituto Nacional del Cáncer.

Hematología: Se ha presentado supresión de la médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas debidas a la administración de docetaxel, como: neutropenia reversible y no acumulativa, que fue la reacción adversa más frecuente (96.6%) en los pacientes que no recibieron factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF). La mediana de los días hasta el nadir y la mediana de la duración de la neutropenia grave (< 500 células/mm3) (76.4%) fueron de 7 días. También se ha observado neutropenia febril (11.8%) e infecciones graves (4.6%) asociadas con recuento de neutrófilos <500 células/mm3, episodios infecciosos (20%) (5.7% graves (sepsis y neumonía), fatales en 1.7%). Adicionalmente se ha reportado trombocitopenia < 100,000 células/mm3 (7.8%), (0.2% grave), episodios de sangrado (2.4%) rara vez asociados con trombocitopenia grave <50,000 células/mm3, así como anemia (< 11 g/dL): 90.4% (8.9%) severa (<8 g/dL).

Reacciones de hipersensibilidad: Las reacciones de hipersensibilidad (25.9%) han ocurrido generalmente pocos minutos después del inicio de la infusión de docetaxel, siendo normalmente de leves a moderadas. Los síntomas que se reportaron con frecuencia fueron bochornos, eritema con o sin prurito, opresión torácica, dolor de espalda baja, disnea y fiebre por medicamentos o escalofrío. Las reacciones graves (5.3%) se resolvieron después de discontinuar la infusión y de administrar la terapia adecuada.

Reacciones cutáneas: Se han observado reacciones cutáneas reversibles (56.6%) que generalmente han sido leves a moderadas. Estas reacciones se caracterizaron por eritema, que incluyó erupciones localizadas principalmente en pies, manos (incluyendo un síndrome severo de manos y pies) y también en brazos, cara o tórax, y que frecuentemente se asociaron a prurito. Las erupciones se presentaron generalmente dentro de la primera semana posterior a la infusión de docetaxel. Menos frecuentemente (5.9%), se reportaron síntomas graves, como erupciones seguidas de descamación que en raras ocasiones ameritaron interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel. Las alteraciones de las uñas (27.9%) se caracterizaron por hipo- o hiperpigmentación, dolor y onicólisis.

En algunos casos, factores múltiples tales como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron haber contribuido al desarrollo de estos eventos.

Retención de líquidos: Retención de líquidos han sido reportados como reacciones adversas a partir de un análisis retrospectivo de 92 pacientes tratados con docetaxel en monoterapia, 100 mg/m2, a quienes también se les dio el régimen de 3 días premedicación.

Se observó retención de líquidos en 64.1% (6.5% en forma severa) de los pacientes que recibieron premedicación por 3 días. Se han reportado reacciones tales como edema periférico y, menos frecuentemente, derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso.

l edema periférico inicia habitualmente en las extremidades inferiores y puede llegar a ser generalizado, con un aumento de peso de 3 kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y en gravedad (ver Precauciones generales).

En los pacientes tratados con docetaxel en dosis de 100 mg/m2 como medicamento único, la mediana de la dosis acumulativa fue mayor a 1,000 mg/m2 al discontinuar el tratamiento, y la mediana del tiempo en que fue reversible la retención de líquidos fue de 16.4 semanas (rango de 0 a 42 semanas). En los pacientes con premedicación se retrasa el inicio de la retención moderada y grave (mediana de la dosis acumulativa: 818.9 mg/m2), en comparación con los pacientes sin premedicación (mediana de la dosis acumulativa: 489.7 mg/m2); sin embargo, esto se ha reportado en algunos pacientes durante los ciclos iniciales de la terapia. La retención de líquidos no se acompaña de episodios agudos de oliguria o hipotensión arterial.

Reacciones gastrointestinales: Se han reportado los siguientes efectos gastrointestinales: náuseas 40.5% (4% grave), vómito 24.5% (3% grave), diarrea 40.6% (4% grave), dolor abdominal 7.3% (1% grave), anorexia 16.8%, estreñimiento 9.8% (0.2% grave), estomatitis 41.8% (5.3% grave), esofagitis 1% (0.4% grave), alteración del gusto 10.1% (0.07% grave) y sangrado gastrointestinal 1.4% (0.3% grave).

Reacciones neurológicas: Se presentaron en 50% de los pacientes signos y/o síntomas neurosensoriales ligeros a moderados. Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor con sensación de ardor) en 4.1% de los pacientes con cáncer de mama metastásico, lo que requirió la discontinuación del tratamiento en 2% de los pacientes. Las alteraciones neuromotoras (13.8%, 4% severas) se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presenten estos síntomas debe ajustarse la dosis, y si los síntomas persisten debe discontinuarse el tratamiento (ver Dosis y vía de administración). Los pacientes que presentaron neurotoxicidad en estudios clínicos y de los cuales se tiene información subsecuente, tuvieron una disminución espontánea de sus síntomas, con un promedio de 81 días desde el inicio (intervalo: 0 a 741 días).

Reacciones cardiovasculares: Se ha observado hipotensión arterial (3.8%), arritmia cardiaca (4.1%), hipertensión arterial (2.4%) e insuficiencia cardiaca (0.5%).

Reacciones hepáticas: En menos del 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m2 de DATILEV® como medicamento único se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del rango normal en las concentraciones séricas de AST (TGO), ALT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.

Otras reacciones: Se han observado alopecia (79% con 0.5% grave), astenia (62.9% con 11.2% grave), artralgias (8.6%), mialgias (20%), disnea (16.1% con 2.7% grave), dolor localizado o generalizado (16.5% con 0.8% grave), incluso dolor torácico (4.5% con 0.4% grave), sin implicación respiratoria o cardiaca.

Las reacciones en el sitio de la infusión se presentaron en el 5.6% de los pacientes, fueron por lo general leves y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación y edema de las venas.

En general, el patrón de acontecimientos adversos observados en pacientes tratados con DATILEV® en combinación con doxorrubicina es similar a los tratados con DATILEV® como monoterapia.

Terapia en combinación con DATILEV® como tratamiento adyuvante de ganglios positivos operables y de ganglios negativos de alto riesgo con cáncer de mama.

Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de DATILEV® (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con doxorrubicina (50 mg/m2) y ciclofosfamida (500 mg/m2) observados en 744 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos en el estudio TAX 316 fueron:

Infección, infección por neutropenia, anemia, neutropenia (71.8%), trombocitopenia, neutropenia febril (24.6%), reacciones de hipersensibilidad, anorexia, disgeusia, neuropatía sensorial y motora periférica, síncope, somnolencia (0.3%) conjuntivitis, aumento de lagrimeo, arritmias cardiacas (2.8%; grado 3 y 4: 0.3%), bochornos, hipotensión, flebitis, linfedema, tos, náuseas, estomatitis, vómito, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, alopecia (97.7%), alteraciones de la piel y de las uñas, mialgias, artralgias, amenorrea, astenia, fiebre sin infección, edema periférico y ganancia (12.5%) y pérdida (2.6%) de peso.

Fiebre e infección: Se observó fiebre en ausencia de infección en 36.6% de los pacientes, e infección en 29.2% (grados 3-4 de acuerdo a los criterios del NCl: 3.2%) de los pacientes con esquema TAC durante el estudio. No hubo muertes debido a sepsis durante el estudio.

Eventos gastrointestinales: Además de los eventos gastrointestinales mencionados anteriormente, se reportó que 7 pacientes tuvieron colitis/enteritis/perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes requirieron la discontinuación del tratamiento; no ocurrieron muertes debidas a estos eventos durante el periodo de tratamiento.

Eventos cardiovasculares: Se reportaron los siguientes eventos cardiovasculares que surgieron con el tratamiento durante el estudio: arritmias de todos los grados (6.2%), hipotensión arterial de todos los grados (1.9%), e insuficiencia cardiaca (3.5%). Veintiséis pacientes en el grupo de TAC desarrollaron Insuficiencia cardiaca durante el estudio, con el reporte de la mayoría de los casos durante el periodo de seguimiento. La Insuficiencia cardiaca llevo a la muerte a 2 pacientes en el grupo de TAC y a 4 pacientes en el grupo de FAC. El riesgo de insuficiencia cardiaca es más elevado en el grupo de TAC en el primer año.

Leucemia mieloide aguda (LMA)/síndrome mielodisplásico: LMA ocurrió en 3 de 744 (0.4%) pacientes que recibieron DATILEV®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), y 1 de 736 (0.1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Un paciente en el grupo de TAC murió debido a LMA durante el periodo de seguimiento.

Otras reacciones persistentes: El evento adverso más común en el periodo de seguimiento en el grupo de pacientes con TAC fue la alopecia (92.3%), astenia (31.7%), y amenorrea (27.2%). Con respecto a las eventos adversos que persistieron en el periodo de seguimiento en > 1% de los pacientes, la mayoría de los eventos se resolvió; sin embargo, amenorrea (59.9%) y linfedema (54.5%) permanecieron presentes en el grupo de TAC.

Los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAEs, por sus siglas en inglés) observados en 532 pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos, que fueron tratados con DATILEV® 75 mg/m² cada 3 semanas en combinación con doxorrubicina 50 mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2 (GEICAM 9805) fueron los siguientes:

(Se presenta Evento en porcentaje total de incidencia y en grado 3/4).

Infección (15.4; 1.1); Infección por neutropenia (6.6; 1.3); Anemia (94.7; 1.3); Neutropenia (71.1; 50.8); Trombocitopenia (12.0; 1.1); Neutropenia Febril (9.6; N/A); Hipersensibilidad (3.6; 0.2); anorexia (16.2; 0.6); disgeusia (15.8; 0.6); Neuropatía sensorial periférica (14.7; 0.2); Neuropatía motora periférica (2.3; 0); Síncope (0.6; 0); Neurotoxicidad (0.6; 0); Somnolencia (0.2; 0); Conjuntivitis (20.1; 0.2); Incremento de lagrimeo (5.1; 0); Arritmia (2.1; 0.2); Bochornos (13.3; 0); Hipotensión (0.8; 0); Flebitis (1.1; 0); Linfedema (0.8; 0); Tos (2.1; 0); Náuseas (70.7; 4.9); Estomatitis (54.5; 4.5); Vómito (54.3; 4.1); Diarrea (26.3; 3.6); Constipación (19.7; 0.8); Dolor Abdominal (12.0; 0.2); Alopecia (95.3; 0.2); Trastornos de Piel (16.5; 0.6); Trastornos en uñas (19.7; 0.6); Mialgias (19.4; 0.6); Artralgias (16.4; 0); Amenorrea (20.3; NA); Astenia (72.0; 8.5); Pirexia* (17.9; N/A); edema periférico (16.4; 0); Incremento de Peso (3.4; 0); Disminución de Peso (0.8; 0).

* Pirexia: fiebre en ausencia de infección.

Complicaciones Neutropénicas en pacientes que recibieron TAC con o sin profilaxis primaria con G-CSF (GEICAM 9805).

Sin Profilaxis Primaria G-CSF

(N = 111)

n (%)

Con Profilaxis Primaria G-CSF

(N = 421)

n (%)

Neutropenia

(Grado 4)

104 (93.7)

135 (32.1)

Neutropenia Febril

28 (25.2)

23 (5.5)

Neutropenia Infecciosa

14 (12.6)

21 (5.0)

Neutropenia Infecciosa

(Grado 3-4)

2 (1.8)

5 (1.2)

De los 532 pacientes tratados con TAC, el 28,2% presentó Eventos Adversos Emergentes (por sus siglas en Inglés TEAEs). Se disminuyó la dosis debido a la toxicidad hematológica que se presentó en el 1,5% de los ciclos. Suspendieron el tratamiento el 4,7 por ciento de los pacientes debido a eventos adversos, siendo la fiebre en ausencia de infección y neutropenia las razones más comunes para el retiro del tratamiento. Ningún paciente falleció dentro de los 30 días posteriores al tratamiento de estudio. La muerte no se consideró relacionada con DATILEV®.

Fiebre e infección: No hubo defunciones por sepsis.

Eventos Gastrointestinales: No se reportaron casos de colitis/enteritis/perforación intestinal.

Eventos Cardiovasculares: En el promedio de 77 meses de seguimiento un paciente reportó falla cardiaca congestiva, condición que fue resuelta.

Leucemia aguda y síndrome Mielodisplásico: En el promedio de 77 meses de seguimiento, leucemia aguda ocurrió en 1 de 532 (0.2%) pacientes que recibieron DATILEV®, doxorrubicina y ciclofosfamida. No se reportaron casos en pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Ningún paciente fue diagnosticado con síndrome de mielodisplasia en los grupos de tratamiento.

Otras reacciones persistentes: Los siguientes eventos continuaron en el promedio de seguimiento de 77 meses: alopecia (n = 3/49), amenorrea (n = 7/18), linfedema (4.5), neuropatía sensorial periférica (3/10).

Terapia de DATILEV® en combinación con capecitabina para cáncer de mama: En la combinación de DATILEV® con capecitabina los efectos adversos más frecuentes (≥5%), reportados en un estudio de fase III de pacientes con cáncer de mama que habían fallado a tratamiento con antraciclina, fueron:

Gastrointestinales: Estomatitis, diarrea, náusea, vómito, estreñimiento, dolor abdominal dispepsia, dolor abdominal alto, sequedad de boca.

Piel y tejido subcutáneo: Síndrome de mano-pie, alopecia, trastornos ungueales, decoloración de uñas, dermatitis, eritema, onicólisis.

Generales: Astenia, fiebre, fatiga, debilidad, dolor en las extremidades, letargia, dolor (inespecífico).

Neurológico: Trastorno del sentido del gusto, parestesia, mareo, cefalea, neuropatía periférica.

Metabólico: Anorexia, disminución del apetito, deshidratación, pérdida de peso.

Ojos: Aumento de lagrimeo.

Músculo-esquelético: Mialgia, artralgia, dolor de espalda.

Cardiovascular: Edema de miembros inferiores.

Respiratorio: Irritación de garganta, disnea, tos, epistaxis.

Infecciones: Candidiasis oral.

Anormalidades de laboratorio: Presentadas en la siguiente tabla:

Anormalidades de laboratorio frecuentes grado 3 y 4

Evento Adverso

Capacitabina con docetaxel

(n = 251)

Anormalidades del laboratorio (de acuerdo al NCI/CTC)

Grado 3/4

%

Neutropenia

63

Anemia

10

Trombocitopenia

3

Hiperbilirrubinemia

9

Terapia de DATILEV® en combinación con trastuzumab para cáncer de mama: Los eventos adversos (todos los grados) que fueron reportados en ≥ 10% de los pacientes tratados con DATILEV® y trastuzumab para cáncer de mama metastásico fueron:

Trastornos generales y en el sitio de la administración: Astenia, fatiga, inflamación mucosa, fiebre, dolor, letargo, dolor torácico, síntomas parecidos a la influenza, rigidez muscular.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, trastornos ungueales, eritema.

Retención de líquidos: Edema periférico, aumento de peso, linfedema.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, diarrea, vómito, estreñimiento, estomatitis, dolor abdominal, dispepsia.

Trastornos del sistema nervioso: Parestesia, cefalea, disgeusia, hipostesia.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Neutropenia febril o sepsis neutropénica, nasofaringitis.

Trastornos músculo esqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, dolor de espalda baja, dolor “óseo”.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Tos, disnea, dolor faringolaríngeo, epistaxis, rinorrea.

Trastornos oculares: Aumento del lagrimeo, conjuntivitis. Trastornos metabólicos y alimenticios: Anorexia.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio.

Lesión, envenenamiento y complicaciones del proceso de tratamiento: Toxicidad ungueal.

Hubo un aumento en la incidencia de eventos adversos graves (40% vs. 31%) y eventos adversos grado 4 (34% vs. 23%) en el brazo de la combinación, comparado con la monoterapia de DATILEV®.

Toxicidad cardiaca: La insuficiencia cardiaca sintomática se ha reportado en 2.2% de los pacientes que recibieron DATILEV® más trastuzumab, comparado con 0% de los pacientes a los que se dio DATILEV® solo. En el brazo de pacientes que recibieron DATILEV® más trastuzumab, 64% habían recibido previamente una antraciclina como terapia adyuvante, comparado con 55% en el brazo de docetaxel solo.

Toxicidad hematológica: Se reportó neutropenia grado 3/4 en 32% de los pacientes a los que se administró pacientes que recibieron DATILEV® más trastuzumab.

La terapia combinada con DATILEV® para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobre-expresan HER2 y que recibieron AC-TH ó TCH.

Eventos Adversos (EA) relacionados al tratamiento del estudio, que ocurrieron en cualquier momento durante el estudio: Seguridad de la población (incidencia ≥ 5% para eventos adversos no cardiacos; incidencia de ≥ 1% para eventos adversos cardiacos).

AC-TH

n = 1068

TCH

n = 1056

Evento Adverso

(Términos NCI-CTC)

Todos

n (%)

Grado 3-4

n (%)

Todos

n (%)

Grado 3-4

n (%)

Alopecia

1047 (98.0)

0

1012 (95.8)

0

Hemoglobinaa

1036 (97.0)

34 (3.2)

1017 (96.3)

61 (5.8)

Náusea

931 (87.2)

57 (5.3)

853 (80.8)

49 (4.6)

Leucocitosa

929 (87.0)

643 (60.2)

877 (83.0)

507 (48.0)

Neutrófilosa

922 (86.3)

761 (71.3)

859 (81.3)

696 (65.9)

Fatiga

868 (81.3)

71 (6.6)

849 (80.4)

73 (6.9)

Estomatitis/faringitis

694 (65)

32 (3.0)

547 (51.8)

15 (1.4)

Vomito

591 (55.3)

68 (6.4)

416 (39.4)

32 (3.0)

SGPT/(ALT)a

579 (54.2)

19 (1.8)

561 (53.1)

25 (2.4)

Retención de líquidosa,b

558 (52.2)

16 (1.5)

539 (51.0)

15 (1.4)

Mialgia

544 (50.9)

52 (4.9)

353 (33.4)

15 (1.4)

Diarrea

484 (45.3)

55 (5.1)

589 (55.8)

52 (4.9)

Neuropatía sensorial

478 (44.8)

20 (1.9)

316 (29.9)

6 (0.6)

SGOT (AST)a

454 (42.5)

9 (0.8)

401 (38.0)

11 (1.0)

Artralgia

424 (39.7)

32 (3.0)

230 (21.8)

11 (1.0)

Cambio en uñas

423 (39.6)

0

246 (23.3)

0

Plaquetasa

350 (32.8)

13 (1.2)

667 (63.2)

57 (5.4)

Menstruación irregular

311 (29.1)

213 (19.9)

340 (32.2)

226 (21.4)

Trastornos gusto

290 (27.2)

0

312 (29.5)

0

Constipación

289 (27.1)

10 (0.9)

232 (22.0)

6 (0.6)

Erupción/descamación

277 (25.9)

14 (1.3)

241 (22.8)

4 (0.4)

Bochornos

230 (21.5)

0

192 (18.2)

0

Lagrimeo

228 (21.3)

3 (0.3)

109 (10.3)

0

Fosfatasa alcalinaa

206 (19.3)

3 (0.3)

215 (20.4)

3 (0.3)

Anorexia

205 (19.2)

5 (0.5)

222 (21.0)

5 (0.5)

Dispepsia/acidez

203 (19.0)

3 (0.3)

211 (20.0)

4 (0.4)

Cefalea

175 (16.4)

6 (0.6)

160 (15.2)

3 (0.3)

Disnea

166 (15.5)

16 (1.5)

157 (14.9)

18 (1.7)

Ganancia de peso

159 (14.9)

3 (0.3)

154 (14.6)

2 (0.2)

Infección sin neutropenia

135 (12.6)

20 (1.9)

98 (9.3)

16 (1.5)

Dolor abdominal o calambres

132 (12.4)

4 (0.4)

141 (13.4)

5 (0.5)

Insomnio

119 (11.1)

1 (0.1)

93 (8.8)

0

Neutropenia febril

116 (10.9)

116 (10.9)

103 (9.8)

103 (9.8)

Fiebre (sin neutropenia)

116 (10.9)

4 (0.4)

70 (6.6)

3 (0.3)

Reacción alérgica/hipersensibilidad

105 (9.8)

15 (1.4)

139 (13.2)

26 (2.5)

Dolor óseo

104 (9.7)

4 (0.4)

67 (6.3)

1 (0.1)

Infección con neutropenia grado 3/4

98 (9.2)

98 (9.2)

81 (7.7)

81 (7.7)

Dolorc

86 (8.1)

4 (0.4)

57 (5.4)

0

Conjuntivitis

86 (8.1)

0

35 (3.3)

0

Mareos/desmayos

78 (7.3)

7 (0.7)

70 (6.6)

4 (0.4)

Creatininaa

72 (6.7)

5 (0.5)

102 (9.7)

6 (0.6)

Reacciones en manos y pies

72 (6.7)

15 (1.4)

29 (2.7)

0

Epistaxis

72 (6.7)

0

104 (9.8)

4 (0.4)

Disminución de peso

71 (6.6)

0

56 (5.3)

1 (0.1)

Resequedad de piel

69 (6.5)

0

41 (3.9)

0

Tos

66 (6.2)

2 (0.2)

36 (3.4)

0

Rinitisc

64 (6.0)

1 (0.1)

47 (4.5)

0

Temblor, escalofríos

63 (5.9)

0

54 (5.1)

0

Infección con desconocimiento de ANC

59 (5.5)

59 (5.5)

38 (3.6)

38 (3.6)

Neuropatía motora

57 (5.3)

4 (0.4)

38 (3.6)

3 (0.3)

Bilirrubinaa

54 (5.1)

4 (0.4)

61 (5.8)

4 (0.4)

Reacción en el lugar de la inyección

50 (4.7)

1 (0.1)

61 (5.8)

2 (0.2)

Sequedad en la boca

43 (4.0)

0

29 (2.7)

0

Función ventricular cardiaca izquierda

37 (3.5)

5 (0.5)

15 (1.4)

1 (0.1)

Palpitaciones

36 (3.4)

0

47 (4.5)

0

Taquicardia sinusal

19 (1.8)

0

23 (2.2)

0

Hipotensión

10 (0.9)

13 (1.2)

2 (0.2)

AC-TH = doxorrubicina y ciclofosfamida, seguido de DATILEV® en combinación con trastuzumab.

TCH = DATILEV® en combinación con trastuzumab y carboplatino.

a Independiente de causalidad.

b Eventos adversos de retención de líquidos son definidos como “solo edema”, o “solo aumento de peso”, o “ solamente edema pulmonar”, o edema y aumento de peso”, o “edema y edema pulmonar”, o “edema + aumento de peso + edema pulmonar”. “Retención de líquidos” corresponde al término de “edema” del NCI-CTC.

c Terminos COSTART.

La incidencia acumulada de tres años de todos los eventos cardiacos sintomáticos con tratamiento de AC-TH ó TCH fueron de 2.36% y 1.16% respectivamente (frente al 0,52% en el grupo de control con AC-T, ver sección Farmacodinamia). La incidencia acumulada de 3 años de eventos de Insuficiencia cardiaca crónica (grado 3 ó 4) fue del 1,9% y 0,4% con AC-TH y TCH respectivamente (frente al 0,3% en el grupo de control con AC-T).

Terapia combinada con DATILEV® en Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés): Eventos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento, se muestran a continuación. Se incluyen en esta tabla datos de seguridad para un total de 807 pacientes con cáncer irresecable de células no pequeñas de pulmón estadio IIIB o IV sin antecedentes de quimioterapia antes de DATILEV® en un estudio controlado de 3 brazos, aleatorizado, abierto. Estas reacciones se han descrito de acuerdo con los criterios comunes de toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer y se considera posible o probablemente relacionadas con el tratamiento del estudio, a excepción de la toxicidad hematológica.

Eventos adversos clínicamente importantes relacionados con el tratamiento en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas tratados con DATILEV® en combinación con cisplatino (Cis) o carboplatino (Cb):

Evento Adverso

DATILEV® 75+ Cis 75

n = 406

%

DATILEV® 75+ Cb

(AUC 6 mg/mLmin)

n = 401

%

Hematológicos

Neutropenia***

Todos

91.1

85.8

Grado 3/4

74.8

74.4

Anemia

Todos

88.6

89.5

Grado 3/4

6.9

10.5

Trombocitopenia***

Todos

14.9

25.1

Grado 3/4

2.7

7.0

Infección

Todos

14.3

19.5

Grado 3/4

5.7

7.7

Fiebre en ausencia de infección

Todos

17.2

16.5

Grado 3/4

1.2

0.5

Neutropenia febril***

4.9

3.7

Reacciones de hipersensibilidad*

Todos

10.6

10.2

Grado 3/4

2.5

2.0

Cutáneo

Trastornos en uñas

Todos

13.3

9.7

Todos eventos adversos graves

0.7

0.0

Piel

Todos

11.1

14.0

Grado 3/4

0.2

0.2

Retención de líquidos

Todos

25.9

18.7

Todos eventos adversos graves

0.7

1.0

Gastrointestinal

Náusea/vómito

Todos

73.9

55.6

Grado 3/4

12.1

7.0

Diarrea

Todos

41.1

29.7

Grado 3/4

6.4

4.5

Anorexia**

Todos

28.8

19.7

Todos eventos adversos graves

4.9

2.5

Estomatitis

Todos

Grado 3/4

2.0

0.2

Constipación

9.4

6.5

Neurológicos

Neurosensoriales

Todos

40.4

22.9

Grado 3/4

3.7

0.7

Neuromotor

Todos

12.8

10.2

Grado 3/4

2.0

2.0

Otros

Alopecia

Todos

73.6

68.3

Grado 3/4

0.7

1.0

Astenia**

Todos

51.5

45.9

Todos eventos adversos graves

9.9

6.7

Mialgia**

Todos

13.8

12.2

Todos eventos adversos graves

0.5

0.5

Reacción en sitio de infusión

6.2

6.7

Dolor

5.4

6.2

* Sustituye término de NCI “Alergia”.

** Término COSTART y sistema de clasificación.

*** Incidencias se representan como independientes de la relación.

† Ciclos en los que los pacientes recibieron G-CSF se consideraron no evaluables para la neutropenia, a menos que la neutropenia fuera de grado 4.

Tratamiento en combinación con DATILEV® para cáncer de próstata: Los eventos adversos de importancia clínica que se relacionaron con el tratamiento de DATILEV® (75 mg/m2) cada tres semanas, en combinación con prednisona o prednisolona (5 mg) vía oral dos veces al día, basados en la experiencia de 332 pacientes con cáncer de próstata (TAX 327), fueron:

DATILEV® 75 mg/m2 cada 3 semanas + prednisona (o prednisolona) 5 mg dos veces al día

n = 332

%

Evento Adverso

Todos

G 3/4

Anemia

66.5

4.9

Infección

12.0

3.3

Neutropenia

40.9

32.0

Trombocitopenia

3.4

0.6

Neutropenia febril

2.7

-

Epistaxis

3.0

0.0

Reacciones alérgicas

6.9

0.6

Retención de líquidos

24.4

0.6

Neuropatía sensorial

27.4

1.2

Neuropatía motora

3.9

0.0

Alopecia

65.1

-

Cambios en uñas

28.3

0.0

Rash/descamación

3.3

0.3

Náuseas

35.5

2.4

Diarrea

24.1

1.2

Estomatitis/Faringitis

17.8

0.9

Trastornos del gusto

17.5

0.0

Vómito

13.3

1.2

Anorexia

12.7

0.6

Tos

1.2

0.0

Disnea

4.5

0.6

Función ventricular cardiaca izquierda

3.9

0.3

Fatiga

42.8

3.9

Mialgia

6.9

0.3

Lagrimeo

9.3

0.6

Artralgia

3.0

0.3

Tratamiento en combinación con DATILEV® para adenocarcinoma gástrico: Los eventos adversos de importancia clínica que se observaron en 221 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y sin antecedentes de haber recibido quimioterapia para la enfermedad avanzada, que recibieron DATILEV® (75 mg/m²) en combinación con cisplatino (75 mg/m²) y 5-fluorouracilo (750 mg/m²), estudio TAX 325, son:

Evento Adverso

DATILEV® 75 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 + 5 fluorouracilo

750 mg/m2

n = 221

Todos (%)

G ¾ (%)

Anemia

96.8

18.2

Neutropenia

95.5

82.3

Fiebre en ausencia de infección

30.8

1.8

Trombocitopenia

25.5

7.7

Infección

16.7

12.7

Neutropenia febril

15.9

N/A

Neutropenia infecciosa

14.1

N/A

Reacción alérgica

9.0

1.8

Retención de líquidos

14.9

0.0

Letargo

56.1

18.6

Neurosensorial

38.0

7.7

Neuromotor

6.3

1.8

Mareos

8.1

2.7

Alopecia

66.5

5.0

Erupciones/prurito

8.1

0.5

Cambios en uñas

8.1

0.0

Descamación de piel

1.8

0.0

Náusea

71.9

14.5

Vómito

61.1

14.5

Anorexia

44.8

10.4

Estomatitis

59.3

20.8

Diarrea

74.7

19.5

Constipación

10.0

0.9

Esofagitis/disfagia/odinofagia

9.0

0.9

Dolor gástrico/calambres

7.7

1.4

Disritmia cardiaca

1.8

0.9

Lagrimeo

8.1

0.0

Alteraciones auditivas

4.1

0.0

Neutropenia febril o infección neutropénica: Neutropenia febril y/o infección neutropénica ocurrieron en 28.6% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF para profilaxis secundaria en solamente 18.6% de los pacientes (10% de los ciclos) para el brazo TCF. Ocurrió neutropenia febril y/o infección neutropénica en proporciones menores: 12.2% en pacientes que recibieron G-CSF en forma profiláctica y 26.9% en pacientes sin G-CSF como profilaxis (véase Dosis y vía de administración).

Tratamiento en combinación con DATILEV® en cáncer de cabeza y cuello: El siguiente cuadro resume los datos de seguridad obtenidos en 174 pacientes con carcinoma de células escamosas, localmente avanzado e inoperable de cabeza y cuello (SCCHN por sus siglas en inglés) que recibieron DATILEV® 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (Estudio TAX 323).

Evento Adverso

DATILEV® 75 mg/m2 + cisplatino 75 mg/m2 + 5 fluorouracilo 750 mg/m2

n = 174

Todos

%

G ¾

%

Neutropenia

93.1

76.3

Anemia

89.1

9.2

Trombocitopenia

23.6

5.2

Infección

15.5

6.3

Fiebre en ausencia de infección

14.4

0.6

Neutropenia infecciosa

11.0

0

Neutropenia febril*

5.2

0

Alergia

2.9

0

Retención de líquidos

20.1

0

Edema solo

12.6

0

Sólo ganancia de peso

5.7

0

Letargo

37.9

3.4

Neurosensorial

16.7

0.6

Mareos

1.1

Alopecia

79.9

10.9

Erupciones/prurito

8.6

0

Piel seca

5.2

0

Descamación

4.0

0.6

Náuseas

43.7

0.6

Estomatitis

42.0

4.0

Diarrea

29.3

2.9

Vómito

25.9

0.6

Anorexia

15.5

0.6

Constipación

6.9

0

Esofagitis/disfagia/odinofagia

5.7

0.6

Dolor gástrico/calambres

5.2

-

Acidez

4.0

-

Sangrado gástrico

1.1

0.6

Trastorno del sentido del gusto y olfato

10.3

-

Trastornos del ritmo cardiaco

0.6

0.6

Isquemia miocárdica

1.7

1.7

Insuficiencia Venosa

1.1

0.6

Mialgia

6.3

0.6

Dolor por cáncer

1.1

0.6

Lagrimeo

1.7

0

Conjuntivitis

1.1

0

Alteraciones auditivas

5.7

0

Baja de peso

9.8

0

* Neutropenia febril: Fiebre grado ≥ 2 concomitante con neutropenia grado 4 que requirieron antibiótico IV y/o hospitalización.

El siguiente cuadro resume los datos de seguridad obtenidos en 251 pacientes con carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado que recibieron DATILEV® 75 mg/m2 en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

Eventos adversos importantes clínicamente relacionados con el tratamiento en pacientes con SCCHN que recibieron DATILEV® en combinación con Cisplatino y 5-fluorouracilo (TAX 324).

Evento Adverso

DATILEV® 75 mg/m2 + cisplatino 100 mg/m2 + 5 fluorouracilo 1000 mg/m2

n = 251

Todos

%

G 3/4

%

Neutropenia

94.8

83.5

Anemia

90.0

12.4

Trombocitopenia

27.5

4.0

Infección

13.1

3.6

Fiebre en ausencia de infección

26.3

3.6

Neutropenia infecciosa

6.5

NA

Neutropenia febril*

12.1

NA

Alergia

0.4

0.0

Retención de líquidos

13.1

1.2

Edema solo

12.0

1.2

Sólo ganancia de peso

0.4

0.0

Letargo

58.6

4.0

Neurosensorial

11.6

1.2

Neuromotor

7.2

0.4

Mareos

9.6

2.0

Alopecia

67.7

4.0

Erupciones/prurito

12.7

0.0

Piel seca

2.8

0.4

Descamación

2.0

0.0

Náuseas

75.7

13.9

Estomatitis

64.5

20.7

Diarrea

42.2

6.8

Vómito

56.2

8.4

Anorexia

37.8

12.0

Constipación

13.9

0.4

Esofagitis/disfagia/odinofagia

21.9

12.0

Dolor gástrico/calambres

6.0

1.2

Acidez

8.8

0.8

Sangrado gástrico

2.0

0.4

Trastorno del sentido del gusto y olfato

19.5

0.4

Trastornos del ritmo cardiaco

3.2

0.2

Isquemia miocárdica

0.8

0.8

Trastorno venoso

0.8

0.4

Mialgia

5.2

0.4

Dolor del cáncer

3.2

1.2

Lagrimeo

1.6

0.0

Conjuntivitis

0.8

0.0

Alteraciones auditivas

11.2

1.2

Baja de peso

11.2

0.0

Los eventos adversos emergentes (TEAEs, por sus siglas en inglés) clínicamente importantes que se determinaron en función de la frecuencia, gravedad y el impacto clínico de las reacciones adversas.

* La neutropenia febril: Fiebre grado ≥ 2 concomitante con neutropenia de grado 4 que requirieron antibiótico IV y/o hospitalización.

Experiencia post-comercialización:

- Hipersensibilidad: Raros casos de shock anafiláctico, se han reportado. En muy raras ocasiones estos casos han dado lugar a un desenlace fatal en los pacientes que recibieron premedicación.

- Cutánea: Muy raros casos de lupus eritematoso cutáneo y erupciones bulosas como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, y los cambios como la esclerodermia (parecidos a la esclerodermia), usualmente precedida por linfedema periférico han sido reportados con docetaxel. En algunos casos, múltiples factores, tales como infecciones, medicaciones concomitantes y enfermedades subyacentes pudieron haber contribuido al desarrollo de estos efectos.

- Retención de líquidos: La deshidratación y edema pulmonar rara vez han sido reportados.

- Gastrointestinales: Se han reportado casos infrecuentes de deshidratación como consecuencia de eventos gastrointestinales, perforación gastrointestinal, colitis isquémica, colitis y enterocolitis neutropénica.

- Se han reportado escasos eventos de íleo paralítico y obstrucción intestinal.

- Neurológicos: Se han observado casos raros de convulsiones o pérdida transitoria de la conciencia con la administración de docetaxel. Estas reacciones aparecen algunas veces durante la infusión del fármaco.

- Cardiovasculares: Se han reportado raros casos de eventos tromboembólicos venosos e infarto de miocardio.

- Hepáticos: Se han reportado casos muy raros de hepatitis, algunas veces mortales, principalmente en pacientes con trastornos pre-existentes del hígado.

- Trastornos del oído y del laberinto: Casos raros de ototoxicidad, trastornos de la audición y/o pérdida de la audición se han reportado, incluyendo casos asociados con otros fármacos ototóxicos.

- Trastornos oculares: Raros casos de lagrimeo con o sin conjuntivitis se han reportado así como casos muy raros de obstrucción del conducto lagrimal que resulta en lagrimeo excesivo principalmente en pacientes que reciben concomitantemente otros agentes antitumorales.

Se han reportado escasos eventos de trastornos visuales transitorios (destellos, fotopsias, escotomas) que ocurren durante la infusión del fármaco en asociación con hipersensibilidad. Éstos fueron reversibles tras la interrupción de la infusión.

- Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Se han reportado raramente el síndrome de distrés respiratorio, neumonía intersticial/neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar, falla respiratoria y fenómenos post-radiación, los cuales podrían estar asociados con un desenlace fatal. Escasos eventos de neumonitis por radiación han sido reportados en pacientes que reciben concomitantemente radioterapia.

- Trastornos sanguíneos y linfáticos: Casos muy raros de leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico se han reportado en asociación con docetaxel cuando se utiliza en combinación con otros agentes quimioterápicos y/o radioterapia.

Se ha informado coagulación intravascular diseminada (CID), con frecuencia en asociación con sepsis, o falla multiorgánica.

- Trastornos renales y urinarios: Insuficiencia y daño renal han sido reportados, la mayoría de estos casos se asociaron concomitantemente con fármacos nefrotóxicos.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Se ha encontrado que el docetaxel es embriotóxico y fetotóxico en conejos y ratas, y reduce la fertilidad en ratas.

El potencial carcinogénico del docetaxel no ha sido estudiado.

Se ha demostrado que docetaxel es mutagénico in vitro en pruebas de micronúcleos y aberraciones cromosomales en las células CHO-K1 y en pruebas de micronúcleo in vivo en ratón. Sin embargo, no induce mutagenicidad en la prueba de Ames o en el ensayo de mutación CHO/HGPRT. Estos resultados son consistentes con la actividad farmacológica de docetaxel.

Estudios de toxicidad han reportado efectos adversos en los testículos de roedores, lo estudios sugieren que docetaxel puede dañar la fertilidad masculina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En estudios in vitro se ha demostrado que el metabolismo de docetaxel puede ser modificado por la administración concomitante de compuestos que inducen, inhiben o son metabolizados por el citocromo P-450-3A (y por tanto pueden inhibir competitivamente a la enzima), como la ciclosporina, la terfenadina, el ketoconazol, la eritromicina y la troleandomicina. Por tanto, se debe tener precaución cuando los pacientes son tratados concomitantemente con estos medicamentos, ya que puede haber interacción significativa.

La unión de docetaxel a proteínas es elevada (> 95%).

Aun cuando no se ha investigado formalmente la posible interacción in vivo de docetaxel con medicamentos administrados concomitantemente, las interacciones in vitro con medicamentos que se unen fuertemente a proteínas, como eritromicina, difenhidramina, propranolol, propafenona, fenitoína, salicilato, sulfametoxazol y valproato de sodio, no afectan la unión de docetaxel a proteínas. Además, la dexametasona no afecta la unión de docetaxel a proteínas. El docetaxel no tiene influencia sobre la unión de la digitoxina a proteínas.

Investigaciones in vivo mostraron que se debe tener precaución al administrar ketoconazol a pacientes como terapia concomitante ya que existe posibilidad potencial para interacciones significativas.

Docetaxel debe administrarse con precaución en pacientes que estén recibiendo concomitantemente inhibidores de proteasa (ejemplo, ritonavir) que son inhibidores y sustratos de citocromo P-450-3A.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En menos de 5% de los pacientes tratados con 100 mg/m2 de DATILEV® como medicamento único, se observaron aumentos superiores a 2.5 veces el límite superior del intervalo normal, en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP), bilirrubina y fosfatasa alcalina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de DATILEV® como medicamento único, no se observaron incrementos de toxicidad (grados 3-4 de acuerdo a los criterios del NCI), en las concentraciones séricas de ASAT (TGO), ALAT (TGP) y fosfatasa alcalina, y menos de 2% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles de bilirrubina.

En los pacientes tratados con 75 mg/m2 de DATILEV® en combinación, menos de 1% de los pacientes experimentaron un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de ASAT (TGO), ALAT (TGP), mientras que se observó un incremento grado 3-4 en los niveles séricos de bilirrubina y fosfatasa alcalina en menos de 2.5% de los pacientes.

PRECAUCIONES GENERALES: La premedicación con un corticosteroide oral (véase Cáncer de próstata), como la dexametasona en dosis de 16 mg por día (por ejemplo, 8 mg dos veces al día) durante 3 días, comenzando un día antes de la administración de docetaxel, si no está contraindicada puede reducir la incidencia y severidad de la retención de líquidos, así como la gravedad de las reacciones de hipersensibilidad.

Lo anterior también se ha observado con dosis equivalentes de otros corticosteroides.

El régimen pretratamiento para cáncer de próstata es de 8 mg de dexametasona vía oral, 12, 3 y 1 hora antes de la infusión de DATILEV®.

Neutropenia: La mediana de los días hasta el nadir de los neutrófilos fue de 7 días, aunque este intervalo puede ser más corto en pacientes fuertemente pretratados. Debe realizarse monitoreo frecuente de recuentos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel.

Los pacientes deben ser tratados nuevamente con docetaxel cuando la recuperación de los neutrófilos se sitúe en un nivel ≥ 1,500 células/mm2 (véase Dosis y vía de administración).

En pacientes tratados con DATILEV® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (TCF), ocurrieron neutropenia febril y/o infección neutropénica en bajas proporciones cuando recibieron G-CSF en forma profiláctica. Los pacientes tratados con TCF deben recibir G-CSF en forma profiláctica para reducir el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que reciben TCF deberán controlarse estrechamente (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

En pacientes tratados con DATILEV® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), se presentó con una menor incidencia, neutropenia febril y/o infección neutropénica cuando los pacientes recibieron profilaxis primaria con G-CSF. Profilaxis con G-CSF primaria debe considerarse en pacientes que reciben terapia adyuvante con TAC para cáncer de mama para reducir el riesgo de complicaciones de neutropenia (neutropenia febril, neutropenia prolongada o neutropenia infecciosa). Los pacientes que recibieron TAC deben ser monitorizados estrechamente (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Reacciones de hipersensibilidad: Debido al riesgo de reacciones de hipersensibilidad, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca, especialmente durante la primera y segunda infusión. Las reacciones de hipersensibilidad pueden aparecer pocos minutos después de iniciarse la infusión de docetaxel, por lo que deberá disponerse de los medios para el tratamiento de la hipotensión arterial y del broncospasmo. Reacciones severas, como hipotensión arterial grave, broncospasmo, eritema generalizado o raramente anafilaxia fatal, han sido reportados en pacientes que recibieron premedicación. Reacciones de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata del tratamiento con docetaxel y un tratamiento apropiado para contrarrestar la sintomatología. Los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad graves no deberán volver a ser tratados con docetaxel.

Reacciones cutáneas: Se ha observado eritema cutáneo localizado en las extremidades (palmas y plantas), con edema seguido de descamación.

Retención de líquidos: Los pacientes con retención de líquidos grave, como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis, deben ser monitorizados estrechamente.

Pacientes con insuficiencia hepática: En los pacientes tratados con 100 mg/m2 de docetaxel como único medicamento, y que presenten concentraciones de transaminasas séricas (ALAT [TGP] y/o ASAT [TGO]) por encima de 1.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica por encima de 2.5 veces el límite superior del rango normal, existe un riesgo más alto de que desarrollen reacciones adversas graves, como muerte por toxicidad, incluyendo sepsis y hemorragia gastrointestinal que pueden ser fatales, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia. Por lo tanto, la dosis de docetaxel recomendada para pacientes con elevación de las pruebas de función hepática es de 75 mg/m2 de docetaxel, y deberán realizarse las pruebas de función hepática en condiciones basales y antes de cada ciclo.

Para los pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica mayores al límite superior del rango normal y/o ALAT (TGP) y ASAT (TGO) superiores a 3.5 veces el límite superior del rango normal, paralelamente con concentraciones de fosfatasa alcalina sérica superiores a 6 veces el límite superior del rango normal, no se puede recomendar docetaxel aun a dosis reducida, a menos de que esté estrictamente indicado.

No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Sistema nervioso: Se ha observado la presencia de signos y/o síntomas neurosensoriales graves, lo cual requiere reducción de la dosis.

Toxicidad cardiaca: Se ha observado insuficiencia cardiaca en los pacientes que recibieron DATILEV® en combinación con trastuzumab, particularmente en pacientes que recibieron previamente alguna quimioterapia que contuviera antraciclinas (doxorrubicina o epirrubicina). Esto puede ser moderado a grave, y se ha asociado a muerte (véase Reacciones secundarias y adversas).

Leucemia: En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, el riesgo de mielodisplasia o leucemia mieloide aguda requiere seguimiento hematológico (véase Reacciones secundarias y adversas).

Pacientes de edad avanzada: El uso de docetaxel + capecitabina en combinación, mostró un aumento en la incidencia de eventos adversos grado 3 y 4 relacionados con el tratamiento, eventos adversos serios relacionados con el tratamiento y abandono temprano del tratamiento debido a eventos adversos, en comparación con pacientes menores de 60 años de edad.

En los pacientes tratados con docetaxel cada tres semanas, la incidencia de anemia, infección, trastorno de uñas, anorexia y pérdida de peso se presentó en porcentajes ≥10% más altos en los pacientes de 65 o más años de edad, en comparación con los más jóvenes.

Los pacientes con cáncer gástrico tratados con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo, la incidencia de los eventos adversos letargo, estomatitis, diarrea, neutropenia febril/infección neutropénica fue ≥10% más elevada en pacientes de 65 años o mayores, que en población más joven. Los pacientes ancianos tratados con TCF deben ser monitoreados estrechamente.

No se cuenta con información para los pacientes geriátricos que reciben tratamiento de inducción con docetaxel en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo para cáncer de cabeza y cuello ya que sólo 18 (10%) de los pacientes tenían 65 años de edad o mayores.

Otras: Deberán tomarse medidas anticonceptivas durante el tratamiento y por lo menos tres meses después de su finalización.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosificación recomendada para adultos: La premedicación con un corticosteroide oral (véase Cáncer de próstata) como la dexametasona en dosis de 16 mg/día (8 mg dos veces al día) durante tres días, empezando un día antes de la administración de docetaxel, puede ser usada a menos que esté contraindicada (véase Precauciones generales). También pueden ser utilizadas dosis equivalentes de otros corticosteroides.

El régimen de premedicación recomendado para cáncer de próstata es, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, 8 mg de dexametasona vía oral, 12, 3 y 1 hora antes de la infusión de docetaxel (véase Precauciones generales).

Se puede usar G-CSF profilácticamente para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica.

El docetaxel se debe administrar en infusión de una hora cada tres semanas.

Cáncer de mama adyuvante: En el tratamiento adyuvante de cáncer de mama operable con ganglios positivos y ganglios negativos la dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 administrada una hora después de 50 mg/m2 de doxorrubicina y 500 mg/m2 de ciclofosfamida, cada tres semanas, durante 6 ciclos (régimen TAC) (véase Ajustes de la dosis durante el tratamiento).

En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresen HER2, la dosis recomendada de docetaxel es de:

AC-TH:

AC (ciclos 1-4):
Doxorrubicina (A) 60 mg/m2 seguidos de ciclofosfamida (C) 600 mg/m2 administrados cada tres semanas por 4 ciclos.

TH (ciclos 5-8): Docetaxel (T) 100 mg/m2 administrado cada tres semanas por 4 ciclos, y trastuzumab (H) administrado semanalmente de acuerdo al siguiente esquema:

Ciclo 5 (empezando tres semanas después del último ciclo de AC):

Día 1:
Trastuzumab 4 mg/kg (dosis de carga).

Día 2: Docetaxel 100 mg/m2.

Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg.

Ciclos 6-8:

Día 1:
Docetaxel 100 mg/m2 y trastuzumab 2 mg/kg.

Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg .

Tres semanas después del día 1 del ciclo 8: 6 mg/kg de trastuzumab es administrado cada tres semanas.

Trastuzumab es administrado por una duración total de 1 año.

TCH:

TCH (ciclos 1-6):
Docetaxel (T) 75 mg/m2 y carboplatino (C) a AUC de 6 mg/ml/min administrados cada tres semanas y trastuzumab (H) administrado semanalmente de acuerdo al siguiente esquema:

Ciclo 1:

Día 1:
Trastuzumab 4 mg/kg (dosis de carga).

Día 2: Docetaxel 75 mg/m2 y carboplatino a AUC de 6 mg/ml/min.

Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg.

Ciclos 2-6:

Día 1:
Docetaxel 75 mg/m2 seguido de carboplatino a AUC de 6 mg/ml/min y trastuzumab 2 mg/kg.

Días 8 y 15: Trastuzumab 2 mg/kg.

Tres semanas después del día 1 del ciclo 6: 6 mg/kg de trastuzumab es administrado cada tres semanas.

Trastuzumab es administrado por una duración total de 1 año.

Como tratamiento neoadyuvante en cáncer de mama en etapas tempranas o localmente avanzado, en esquemas que contienen antraciclinas, de forma secuencial o en combinación, las dosis que se han utilizado de manera habitual con una tolerabilidad aceptable son: 100 mg/m2, de forma secuencial a un esquema con antraciclinas, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos; 0 75 mg/m2, cada 3 semanas durante 4 a 6 ciclos, cuando se utiliza en combinación con un esquema basado en antraciclinas.

Cáncer de mama Metastásico: Para el tratamiento de primera línea de cáncer de mama, se administra docetaxel 75 mg/m2 en combinación con doxorrubicina 50 mg/m2.

Para la combinación de DATILEV® más trastuzumab, la dosis recomendada de DATILEV® es de 100 mg/m2, cada 3 semanas, con trastuzumab administrado semanalmente. Para la dosificación y la administración del trastuzumab, consulte la información para prescribir de este medicamento.

Para la segunda línea de tratamiento de cáncer de mama, la dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m2 administrada como monoterapia.

La dosis recomendada del docetaxel es de 75 mg/m2, cada 3 semanas, cuando se combina con capecitabina, ésta a dosis de 1,250 mg/m2, 2 veces al día, por vía oral (durante 30 minutos después de las comidas), por 2 semanas, seguidas de una semana de descanso. Para el cálculo de la dosis de capecitabina por superficie corporal, ver la información para prescribir de este producto.

Cáncer de pulmón de células no pequeñas: En los pacientes que no han sido tratados previamente con quimioterapia para cáncer de pulmón de células no pequeñas, el régimen de dosis recomendado es 75 mg/m2 de docetaxel seguido inmediatamente por 75 mg/m2 de cisplatino por 30-60 minutos, o carboplatino (AUC 6 mg/ml/min) por 30-60 minutos. Para tratamientos posteriores al fracaso de quimioterapia previa basada en platino, la dosis recomendada es 75 mg/m2 como fármaco único (véase Modo de empleo).

Cáncer de ovario: La dosis recomendada de docetaxel es de 100 mg/m2 administrada como monoterapia, y de 75 mg/m2 cada tres semanas cuando se combina con otros medicamentos.

Cáncer de próstata: La dosis recomendada de docetaxel es de 75 mg/m2 cada tres semanas. Debe administrarse prednisona o prednisolona (5 mg) de forma continua, vía oral, dos veces al día.

Adenocarcinoma gástrico: La dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m2 como infusión de 1 hora, seguida por cisplatino 75 mg/m2, como infusión de 1 a 3 horas (ambas solamente en el día 1), seguida por 5-fluorouracilo 750 mg/m2 por día administrada como infusión continua de 24 horas durante 5 días, comenzando al final de la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premeditación con antieméticos e hidratación apropiada por la administración de cisplatino. Debe utilizarse G-CSF en forma profiláctica para mitigar el riesgo de toxicidad hematológica (véase también Ajustes de la dosis durante el tratamiento).

Cáncer de cabeza y cuello: Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos y una adecuada hidratación (previo y después de la administración del cisplatino). Se deben administrar profilácticos para evitar infecciones por neutropenia. Todos los pacientes en el brazo de DATILEV® en los estudios TAX 323 y TAX 324 recibieron antibiótico profiláctico.

Inducción de quimioterapia seguida de radioterapia: Para el tratamiento de inducción del carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello inoperable localmente avanzado (SCCHN por sus siglas en inglés), la dosis recomendada de DATILEV® es de 75 mg/m2 en infusión de 1 hora, seguida de cisplatino 75 mg/m2 en una hora una vez al día, seguida por 5-fluorouracilo en una infusión continua de 750 mg/m2 por día durante 5 días. Este régimen es administrado cada 3 semanas por 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.

Inducción de quimioterapia seguida de quimio-radioterapia: Para el tratamiento de inducción de pacientes con cáncer SCCHN localmente avanzado (no resecable, baja cura quirúrgica, o la preservación de órganos), la dosis recomendada de DATILEV® es de 75 mg/m2 en infusión intravenosa de 1 hora en el día, seguida de cisplatino 100 mg/m2 administrado en infusión de 30 minutos a 3 horas, seguido de 5-fluorouracilo 1000 mg/m2 en infusión continua a partir del día 1 al día 4. Este régimen es administrado cada 3 semanas durante 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimio-radioterapia. Para las modificaciones de las dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, véase la información para prescribir de estos medicamentos.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento:

General:
El docetaxel debe administrarse cuando el recuento de neutrófilos es ≥ 1,500 células/mm3. En los pacientes que hayan experimentado neutropenia febril, recuento de neutrófilos < 500 células/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas acumulativas o graves, o signos y/o síntomas neurosensoriales graves durante la terapia con docetaxel, deberá reducirse la dosis de docetaxel de 100 mg/m2 a 75 mg/m2, y/o de 75 a 60 mg/m2. Si los pacientes continúan experimentando estas reacciones con 60 mg/m2, el tratamiento deberá ser descontinuado definitivamente.

Terapia en combinación con DATILEV® para cáncer de mama: Profilaxis G-CSF debe ser considerada en los pacientes que reciban DATILEV®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) como terapia adyuvante para cáncer de mama (Ver Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes que experimenten neutropenia febril y/o infección neutropénica deben recibir la dosis de DATILEV® a 60 mg/m2 en todos los ciclos siguientes.

Los pacientes que presenten estomatitis grado 3 o 4 deben reducir la dosis a 60 mg/m2.

Los pacientes que recibieron terapia adyuvante con AC-TH y TCH para cáncer de mama operable cuyos tumores sobre-expresan HER2 y que experimentan u n episodio de neutropenia febril o infección deben recibir profilaxis con G-CSF en todos los ciclos posteriores.

Para un segundo episodio de neutropenia febril o infección, los pacientes deben continuar con G-CSF profiláctico, y el DATILEV® se reducirá de 100 mg/m2 a 75 mg/m2 (en el régimen AC-TH); DATILEV® se reducirá de 75 mg/m2 a 60 mg/m2 (en el régimen TCH).

Sin embargo en la práctica clínica la neutropenia puede ocurrir en el ciclo 1. Así, el G-CSF debe utilizarse considerando el riesgo de neutropenia para el paciente y seguir las recomendaciones actuales. Dependiendo del régimen de tratamiento, en los pacientes que sufren Estomatitis grado 3 o 4 se debe reducir la dosis de 100 mg/m2, 75 mg/m2 (en el régimen AC-TH); o de 75 mg/m2 a 60 mg/m2 (en el régimen TCH).

Para modificaciones de dosificación de capecitabina cuando se combina con docetaxel, ver información para prescribir de este medicamento. Para los pacientes que desarrollen por primera vez toxicidad grado 2 que persista en el momento del siguiente tratamiento de DATILEV®/capecitabina, debe posponerse el tratamiento hasta que las manifestaciones tóxicas lleguen a grado 0-1, y entonces se continúa el tratamiento al 100% de la dosis original. Para los pacientes que desarrollan por segunda ocasión toxicidad grado 2, o grado 3 por primera vez, en cualquier momento del tratamiento, debe postergarse el tratamiento hasta que las manifestaciones tóxicas hayan alcanzado un grado 0-1, y después seguir el tratamiento con DATILEV® a dosis de 55 mg/m2. Si aparece toxicidad subsecuentemente, o toxicidad grado 4, debe discontinuarse la aplicación de DATILEV®.

En cuanto a las modificaciones de la dosis de DATILEV® en pacientes con disminución de la función hepática, ver Precauciones generales.

Terapia en combinación con DATILEV® para cáncer de pulmón de células no pequeñas: En pacientes a los que se ha administrado inicialmente 75 mg/m2 de docetaxel en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuya cuenta plaquetaria nadir durante el curso previo de la terapia es < 25,000/mm3 (con cisplatino) y < 75,000/mm3 (con carboplatino), o en pacientes con antecedentes de neutropenia febril, o en pacientes con toxicidad no hematológica grave, la dosis de docetaxel debe ser reducida a 65 mg/m2 en los ciclos subsecuentes. Para ajustes de la dosis de cisplatino, consulte la información para prescribir de este medicamento.

DATILEV® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en cáncer gástrico y cáncer de cabeza y cuello: Los pacientes tratados con DATILEV® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo deben recibir antieméticos e hidratación apropiada de acuerdo con los lineamientos institucionales actuales. Se administrará G-CSF para mitigar el riesgo de neutropenia complicada.

En caso que ocurra un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar de la administración de G-CSF, la dosis de DATILEV® debe reducirse de 75 a 60 mg/m2. Si ocurren episodios subsiguientes de neutropenia complicada, la dosis de DATILEV® se reducirá de 60 a 45 mg/m2.

En caso de trombocitopenia de grado 4, la dosis de DATILEV® se reducirá de 75 a 60 mg/m2. No debe volverse a tratar a los pacientes con ciclos subsiguientes de DATILEV® hasta que los neutrófilos se recuperen a un nivel > 1,500 células/mm3 y las plaquetas a un nivel > 100,000 células/mm3. En caso que persista la toxicidad se discontinuará el tratamiento. (Véase Precauciones generales.)

Modificaciones recomendadas de las dosis para las reacciones tóxicas gastrointestinales en pacientes tratados con DATILEV® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo (5-FU).

Toxicidad

Ajuste de la dosis

Diarrea de grado 3

Primer episodio: Se reduce la dosis de 5-FU en 20%.

Segundo episodio: Se reduce luego la dosis de DATILEV® en 20%.

Diarrea de grado 4

Primer episodio: Se reduce la dosis de DATILEV® y 5-FU en 20%.

Segundo episodio: Se discontinúa el tratamiento.

Estomatitis/mucositis de grado 3

Primer episodio: Se reduce la dosis de 5-FU en 20%.

Segundo episodio: Se interrumpe solamente 5-FU en todos los ciclos subsiguientes.

Tercer episodio: Se reduce la dosis de DATILEV® en 20%.

Estomatitis/mucositis de grado 4

Primer episodio: Se interrumpe solamente 5-FU en todos los ciclos subsiguientes.

Segundo episodio: Se reduce la dosis de DATILEV® en 20%.

Para ajustes en las dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, véase la información para prescribir de los productos correspondientes.

Poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia hepática:
Con base en los datos farmacocinéticos obtenidos con el uso de 100 mg/m2 de docetaxel como fármaco único, la dosis recomendada es 75 mg/m2 para los pacientes con elevaciones de las transaminasas (ALT [TGP] y/o AST [TGO] por encima de 1.5 veces el límite superior del intervalo normal [LSN], y de la fosfatasa alcalina por encima de 2.5 veces el LSN (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia). En aquellos pacientes con bilirrubina sérica > LSN y/o ALT [TGP] y AST [TGO] > 3.5 veces el LSN asociado con fosfatasa alcalina > 6 veces el LSN, no se puede recomendar el docetaxel aun a dosis reducida a menos que esté estrictamente indicado. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática tratados con docetaxel en combinación.

Niños: La eficacia de docetaxel no se ha establecido en este grupo de pacientes.

Pacientes de edad avanzada: Con base en un análisis farmacocinético poblacional, no hay recomendaciones especiales para el uso de DATILEV® en pacientes de edad avanzada.

Para el esquema de reducción de dosis de capecitabina, cuando se combina con docetaxeI, véase la información para prescribir de capecitabina.

MODO DE EMPLEO:

Recomendaciones para el manejo confiable del producto: DATILEV® es un agente antineoplásico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, debe tenerse precaución cuando se manipula o se prepara la solución para infusión. Se recomienda el uso de guantes. Si el concentrado de DATILEV®, la solución premezclada o la solución para infusión entran en contacto con la piel, lávela inmediatamente con agua y jabón. Si el concentrado de DATILEV®, la solución premezclada o la solución para infusión entran en contacto con mucosas, lávelas inmediatamente con abundante agua.

Preparación para la administración intravenosa

Formulación de dos frascos ámpula:

Preparación de la solución premezclada de
DATILEV® (10 mg de docetaxel/mL):

• Use una jeringa con una aguja, para extraer asépticamente el contenido completo del diluyente de DATILEV®, invirtiendo parcialmente el frasco ámpula.

• Inyecte todo el contenido de la jeringa en el frasco ámpula correspondiente de DATILEV®.

• Retire la jeringa y aguja, y mezcle manualmente invirtiendo repetidas veces por lo menos durante 45 segundos. No agite.

• Deje el frasco ámpula de la premezcla durante 5 minutos a temperatura ambiente y compruebe que la solución sea homogénea y clara (la formación de espuma es normal, incluso después de 5 minutos debido a la presencia de polisorbato 80 en la formulación).

La solución premezcla contiene 10 mg/ml de docetaxel y puede ser utilizada de inmediato para preparar la solución para infusión o se puede almacenar entre 2°C y 8°C o a temperatura ambiente por un máximo de 8 horas.

Preparación de la solución para infusión: Puede ser necesario más de un frasco ámpula con premezcla para obtener la dosis requerida por el paciente. Tomando en cuenta la dosis requerida por el paciente expresada en mg, use jeringas graduadas equipadas con agujas para extraer de manera aséptica, el volumen de premezcla correspondiente que contiene 10 mg/ml de docetaxel, del número apropiado de frascos ámpula con premezcla. Por ejemplo, una dosis de 140 mg de docetaxel requiere de 14 mL de solución premezclada de docetaxel.

Inyecte el volumen de premezcla requerido dentro de una bolsa o frasco de infusión de 250 mL, que contenga solución de glucosa al 5% o solución de cloruro de sodio al 0.9%.

Si se requiere una dosis mayor a 200 mg de docetaxel, use un volumen mayor del vehículo de infusión, de manera que no se exceda una concentración de 0.74 mg/mL de docetaxel.

Mezcle manualmente, balanceando la bolsa o frasco de infusión.

La solución para infusión de DATILEV® debe administrarse de manera aséptica por vía intravenosa, en infusión de 1 hora y dentro de las 4 horas posteriores a su preparación, a temperatura ambiente y en condiciones normales de iluminación.

Como todos los productos parenterales, la solución premezclada de DATILEV® y la solución para infusión deben ser inspeccionadas visualmente antes de su uso; las soluciones que contengan precipitados deben desecharse.

Formulación de dos frascos ámpula:

Preparación de la solución de infusión:

• Más de un frasco ámpula de DATILEV® concentrado puede ser necesario para obtener la dosis requerida para el paciente.

• Usando una aguja calibre 21, retire de forma aséptica la cantidad necesaria de solución concentrada de DATILEV® (20 mg/ml) con una jeringa calibrada.

• Inyecte el volumen necesario de concentrado a través de una inyección única (un disparo) en una bolsa de infusión de 250 ml o una botella que contenga solución glucosada a 5% o cloruro de sodio a 0.9%.

• Si se requiere una dosis mayor de 200 mg de docetaxel, utilice un volumen mayor del vehículo de infusión de manera que no se exceda una concentración de 0.74 mg/ml de docetaxel.

• Mezcle la bolsa o frasco de infusión de forma manual con un movimiento balanceado.

• La solución de infusión de DATILEV® debe ser administrada asépticamente por vía intravenosa dentro de las siguientes 6 horas (incluyendo la infusión de 1 hora) a temperatura ambiente (por debajo de 25°C) y con condiciones normales de iluminación.

• Las soluciones que contienen un precipitado deben ser desechadas.

Eliminación de desechos: Todos los materiales que se utilicen para la dilución y administración deben ser desechados de acuerdo a procedimientos estándar y a la regulación local.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado algunos casos de sobredosis; sin embargo, no se conoce ningún antídoto para la sobredosis de docetaxel.

En caso de sobredosis, el paciente deberá ingresar a una unidad especializada y las funciones vitales deberán ser monitorizadas muy estrictamente. Las complicaciones iniciales pueden consistir en supresión de la médula ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. Después de identificar la sobredosis, los pacientes deben recibir G-CSF en forma terapéutica, tan pronto como sea posible. Deben llevarse a cabo otras medidas sintomáticas apropiadas, si es necesario.

PRESENTACIONES:

Caja con 1 frasco ámpula con 20 mg, 1 frasco ámpula con diluyente, e instructivo anexo.

Caja con 1 frasco ámpula con 80 mg, 1 frasco ámpula con diluyente, e instructivo anexo.

Caja con 1 frasco ámpula con 20 mg u 80 mg, e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración (entre 2°C y 8°C), sin congelar, o a no más de 25°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia. Protéjase de la Luz. Medicamento de alto riesgo. Léase instructivo anexo. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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