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CRODOTIL

Sustancias

DORZOLAMIDA, TIMOLOL

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja, 1 Frasco gotero, 5 ml, 20/25 mg/mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

Clorhidrato de Dorzolamina equivalente a

de Dorzolamina

20.0 mg

Maleato de Timolol equivalente a

de Timolol

5.0 mg

Vehículo csp 1.0 mL.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La combinación de dorzolamida/Timolol está indicada en el tratamiento de la presión intraocular (PIO) elevada en pacientes con hipertensión ocular, glaucoma de ángulo abierto, glaucoma seudoexfoliativo y otros glaucomas secundarios de ángulo abierto, cuando es apropiado el tratamiento concomitante.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: La combinación de dorzolamida/Timolol, cada uno de los cuales disminuye la presión intraocular elevada reduciendo la secreción de humor acuoso, pero por mecanismos de acción diferentes.

El clorhidrato de dorzolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica II humana. La inhibición de la anhidrasa carbónica en los procesos ciliares del ojo reduce la secreción de humor acuoso, al parecer retardando la formación de iones de bicarbonato con la consiguiente reducción del transporte de sodio y de líquido. El maleato de timolol es un agente bloqueador no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos que no tiene actividad simpaticomimética intrínseca, depresora directa del miocardio ni anestésica local (estabilizante de membrana) de importancia. El efecto combinado de estos dos agentes da por resultado una mayor disminución de la presión intraocular que la que se logra con uno u otro componente solo.

Tras su administración tópica de la combinación de dorzolamida/Timolol disminuye la presión intraocular elevada, esté o no asociada con glaucoma. La presión intraocular elevada es un factor de riesgo mayor en la patogenia de la lesión del nervio óptico y de la pérdida de campo visual por glaucoma. Cuanto mayor sea la presión intraocular, mayor es la probabilidad de que ocurran esas alteraciones. La combinación de dorzolamida/Timolol disminuye la presión intraocular sin los efectos colaterales comunes de los mióticos, como ceguera nocturna, espasmo de la acomodación y miosis.

Farmacocinética/farmacodinamia:

Clorhidrato de dorzolamida: A diferencia de lo que ocurre con los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral, la administración tópica de clorhidrato de dorzolamida hace posible que el medicamento ejerza sus efectos directamente en el ojo a dosis considerablemente menores y, por consiguiente, con menos exposición sistémica. En los ensayos clínicos, el resultado fue una disminución de la presión intraocular sin los trastornos ácido-básicos o electrolíticos característicos de los inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral.

La dorzolamida aplicada tópicamente llega a la circulación sistémica. Para determinar el potencial de inhibición de la anhidrasa carbónica sistémica tras la administración tópica, se midieron las concentraciones del medicamento y de su metabolito en los eritrocitos y en el plasma y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos. Durante la administración crónica, la dorzolamida se acumula en los eritrocitos como resultado de su unión selectiva con la AC-II, mientras que en el plasma se mantienen concentraciones sumamente bajas del medicamento libre.

El medicamento primario forma un solo metabolito N-desetilado que inhibe menos la AC-II, pero que inhibe también otra isoenzima menos activa, la AC-I. El metabolito también se acumula en los eritrocitos, donde se une principalmente a la AC-I. La dorzolamida se une moderadamente a las proteínas plasmáticas (33% aproximadamente), y la mayor parte es excretada sin cambio con la orina; el metabolito también es excretado por esta vía.

Después de suspender su administración, la dorzolamida va saliendo de los eritrocitos en proporción no lineal, por lo que hay una rápida disminución inicial de su concentración, seguida de una fase de eliminación más lenta con una semivida de cuatro meses aproximadamente.

Cuando se administró la dorzolamida por vía oral para simular la exposición sistémica máxima tras la administración tópica ocular prolongada, se llegó al estado de equilibrio en 13 semanas. En el estado de equilibrio prácticamente no había en el plasma nada de medicamento libre ni de su metabolito y la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos fue menor que la prevista como necesaria para que haya un efecto farmacológico sobre la función renal o la respiración. Se observaron efectos farmacocinéticos similares tras la administración tópica crónica de clorhidrato de dorzolamida. Sin embargo, algunos pacientes de edad avanzada con deterioro renal (depuración calculada de la creatinina, 30-60 ml/min) tuvieron concentraciones más altas del metabolito en los eritrocitos, pero no hubo ningún cambio significativo en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni efectos colaterales sistémicos de importancia clínica directamente atribuibles a esa diferencia.

Maleato de timolol: En un estudio de las concentraciones plasmáticas del medicamento en seis sujetos, se determinó la exposición sistémica al timolol tras la administración tópica de solución oftálmica de maleato de timolol al 0.5% dos veces al día. El promedio de concentración plasmática máxima fue de 0.46 ng/ml tras la dosis matutina y de 0.35 ng/ml después de la dosis vespertina.

CONTRAINDICACIONES:

La combinación de dorzolamida/Timolol está contraindicado en pacientes con: Asma bronquial, antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica intensa.

Bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado, insuficiencia cardiaca manifiesta, choque cardiogénico.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Empleo durante el embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados con la combinación de dorzolamida, timolol en mujeres embarazadas. La combinación de dorzolamida, timolol sólo se debe usar durante el embarazo si el beneficio que se espera obtener justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes: No se sabe si el clorhidrato de dorzolamida es excretado con la leche humana. El maleato de timolol sí aparece en la leche materna. Debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en el lactante, se debe decidir si se suspende la lactancia o la administración del medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos de la combinación de dorzolamida/Timolol fue generalmente bien tolerada; no se han observado reacciones adversas peculiares de esta combinación. Las reacciones adversas se han limitado a las que ya se habían reportado anteriormente con el clorhidrato de dorzolamida y/o el maleato de timolol. En general, las reacciones adversas fueron leves y no obligaron a suspender el tratamiento.

Durante los estudios clínicos fueron tratados con la combinación de dorzolamida/Timolol 1,035 pacientes. Aproximadamente 2.4% de ellos suspendieron el tratamiento con la combinación de dorzolamida/Timolol a causa de reacciones adversas locales oculares y 1.2% por reacciones adversas locales que sugerían alergia o hipersensibilidad. Los efectos adversos relacionados con los medicamentos reportados con más frecuencia fueron: ardor y sensación de pinchazos en el ojo, alteración del sentido del gusto, erosión corneal, congestión conjuntival, visión borrosa, lagrimeo y prurito ocular. Se reportaron raros casos de litiasis urinaria.

Después de la comercialización se han reportado las siguientes reacciones adversas: disnea, insuficiencia respiratoria, dermatitis de contacto, bradicardia, bloqueo cardiaco, desprendimiento coroideo después de procedimiento de filtración y náuseas.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología animal:

Datos preclínicos sobre la seguridad: El perfil de seguridad ocular y sistémica de los componentes individuales está bien establecido. Además, no se observó ningún efecto adverso ocular en los animales tratados tópicamente con soluciones oftálmicas de clorhidrato de dorzolamida o de maleato de timolol, o con ambas concomitantemente. Por lo tanto, no se prevé ningún riesgo significativo para la seguridad humana con las dosis terapéuticas de la combinación de dorzolamida/Timolol.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han hecho estudios específicos de interacciones farmacológicas con la combinación de dorzolamida/Timolol.

En los estudios clínicos, la combinación de dorzolamida/Timolol fue utilizada al mismo tiempo que los siguientes medicamentos sistémicos, sin ningún indicio de interacciones adversas: inhibidores de la ECA, bloqueadores del canal del calcio, diuréticos, antiinflamatorios no esteroides incluyendo el ácido acetilsalicílico y hormonas (por ejemplo, estrógenos, insulina, tiroxina).

Sin embargo, cuando se emplea solución oftálmica de maleato de timolol al mismo tiempo que un bloqueador de la entrada de calcio, un reductor de las catecolaminas u otro bloqueador beta-adrenérgico, se pueden producir efectos aditivos, hipotensión y/o bradicardia intensa.

Durante el tratamiento combinado con quinidina y timolol se ha reportado potenciación del bloqueo beta sistémico (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardiaca), debido posiblemente a que la quinidina inhibe el metabolismo del timolol por la enzima CYP2D6 del sistema P-450.

El componente dorzolamida es un inhibidor de la anhidrasa carbónica, y aunque se administra tópicamente, es absorbido hacia la circulación sistémica. En los estudios clínicos la solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida no se asoció con trastornos ácido-básicos. Sin embargo, sí han ocurrido estos trastornos con inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral, y en algunos casos han ocasionado interacciones farmacológicas (por ejemplo, toxicidad asociada con dosis altas de salicilatos). Por lo tanto, en los pacientes tratados con la combinación de dorzolamida/Timolol se debe considerar la posibilidad de esas interacciones farmacológicas.

Los bloqueadores orales de los receptores beta-adrenérgicos pueden exacerbar la respuesta hipertensiva que puede seguir a la suspensión de la clonidina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En la combinación de dorzolamida/Timolol no se asoció con trastornos electrolíticos de importancia clínica.

PRECAUCIONES GENERALES:

Reacciones cardiorrespiratorias: Como otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, este medicamento puede ser absorbido hacia la circulación sistémica. El componente timolol es un bloqueador beta. Por lo tanto, la administración tópica puede causar las mismas reacciones adversas que la administración sistémica de un beta-bloqueador.

Debido a su componente maleato de timolol, antes de iniciar el tratamiento con la combinación de dorzolamida, Timolol se debe controlar adecuadamente la insuficiencia cardiaca. En los pacientes con antecedentes de cardiopatía grave se deben vigilar la aparición de signos de insuficiencia cardiaca y la frecuencia del pulso.

Tras la administración de solución oftálmica de maleato de timolol se han reportado reacciones respiratorias y cardiacas, incluso muerte por broncoespasmo en pacientes asmáticos y, raramente, muerte asociada a insuficiencia cardiaca.

Deterioro renal o hepático: La combinación de dorzolamida/Timolol no ha sido estudiado en pacientes con deterioro renal intenso (depuración de la creatinina < 30 ml/min).

Como el clorhidrato de dorzolamida y su metabolito son excretados principalmente por los riñones, no se recomienda usar la combinación de dorzolamida/Timolol en esos pacientes.

La combinación de dorzolamida/Timolol no ha sido estudiado en pacientes con deterioro hepático, por lo que se debe usar con precaución en esos pacientes.

Inmunología e hipersensibilidad: Como otros medicamentos oftálmicos de aplicación tópica, este medicamento puede ser absorbido hacia la circulación sistémica. El componente dorzolamida es una sulfonamida, por lo que después de su administración tópica pueden ocurrir los mismos tipos de reacciones adversas tras la administración sistémica de sulfonamidas. Si ocurren signos de reacciones de hipersensibilidad intensas, suspéndase el uso de este producto.

En los estudios clínicos se reportaron efectos adversos oculares, principalmente conjuntivitis y reacciones palpebrales, con la administración crónica de solución oftálmica de clorhidrato de dorzolamida. Algunas de estas reacciones tuvieron el aspecto y el curso clínicos de una reacción de tipo alérgico, que cesó al suspender la administración del medicamento. Se han reportado reacciones similares con la combinación de dorzolamida/Timolol. Si se observan esas reacciones, se debe considerar la suspensión del tratamiento con la combinación de dorzolamida/Timolol.

Durante la administración de bloqueadores beta, los pacientes con antecedentes de atopia o de reacciones anafilácticas a diversos alérgenos pueden reaccionar más intensamente a la reexposición accidental, diagnóstica o terapéutica a esos alérgenos. Es posible que esos pacientes no respondan a las dosis usuales de epinefrina empleadas para tratar las reacciones anafilácticas.

Tratamientos concomitantes: En los pacientes que reciben al mismo tiempo inhibidores de la anhidrasa carbónica por vía oral y por aplicación tópica puede haber un efecto aditivo sobre los efectos sistémicos conocidos de la inhibición de la anhidrasa carbónica. No se ha estudiado y no se recomienda la administración concomitante de la combinación de dorzolamida/Timolol y un inhibidor de la anhidrasa carbónica por vía oral.

En los pacientes que ya están recibiendo un agente bloqueador beta-adrenérgico por vía sistémica e inician el tratamiento con la combinación de dorzolamida/Timolol se debe vigilar la posible aparición de un efecto aditivo, ya sea sobre la presión intraocular o sobre los efectos sistémicos conocidos del bloqueo beta.

No se recomienda usar dos bloqueadores beta-adrenérgicos tópicos al mismo tiempo.

Otras precauciones: El manejo de los pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado requiere otras intervenciones terapéuticas además de antihipertensivos oculares. La combinación de dorzolamida/Timolol no ha sido estudiado en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Se ha reportado desprendimiento de la coroides con la administración de un tratamiento reductor del humor acuoso (por ejemplo, timolol, acetazolamida, dorzolamida) después de procedimientos de filtración.

Uso con lentes de contacto: La combinación de dorzolamida/Timolol contiene el conservador cloruro de benzalconio, que se puede depositar en las lentes de contacto blandas, por lo que no se debe aplicar la combinación de dorzolamida/Timolol con esas lentes puestas. Esas lentes se deben retirar antes de aplicar las gotas, y no se deben reinsertar hasta que hayan pasado 15 minutos después de la aplicación.

Uso en pacientes de edad avanzada: Del número total de pacientes en los estudios clínicos con la combinación de dorzolamida/Timolol, 49% tenían 65 años o más y 13% tenían 75 años o más. No se observó ninguna diferencia general en la eficacia o la seguridad entre esos pacientes y otros más jóvenes, pero no se puede excluir la posibilidad de que algunos pacientes de mayor edad sean más sensibles al producto.

Efectos sobre la capacidad para conducir automóviles y usar máquinas: Algunos efectos colaterales asociados con la combinación de dorzolamida/Timolol pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir automóviles y/o manejar maquinaria (véase Reacciones secundarias y adversas).

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis es de una gota de la combinación de dorzolamida/Timolol en cada ojo afectado, dos veces al día. Para cambiar de otro agente antiglaucomatoso tópico a la combinación de dorzolamida/Timolol, aplíquese la última dosis de ese agente y al día siguiente iníciese la administración de la combinación de dorzolamida/Timolol.

Si se emplea otro medicamento tópico oftálmico al mismo tiempo que la combinación de dorzolamida/Timolol, se deben administrar con un intervalo de diez minutos por lo menos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay datos disponibles acerca de la sobredosificación en seres humanos por ingestión accidental o deliberada de la combinación de dorzolamida/Timolol.

Ha habido reportes de sobredosificación accidental de solución oftálmica de maleato de timolol, que produjo efectos sistémicos similares a los observados con la sobredosificación de bloqueadores beta-adrenérgicos por vía sistémica, como mareo, cefalea, disnea, bradicardia, broncospasmo y paro cardiaco. Los signos y síntomas más comunes que son de esperarse con la sobredosificación de dorzolamida son desequilibrio electrolítico, acidosis, y posiblemente efectos sobre el sistema nervioso central.

El tratamiento debe ser sintomático y de sostén. Se deben vigilar las concentraciones séricas de electrólitos (particularmente el potasio) y el pH sanguíneo. Los estudios han mostrado que el timolol no es fácilmente dializable.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco gotero con 5 mL e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C. Consérvese el frasco bien cerrado.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No ingerible. Dosis: la que el médico señale. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Una vez abierto el frasco se conserva durante 4 semanas a temperatura ambiente.

Reporte la sospecha de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en India por:

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Plot No. 113-116, Phase IV KIADB Industrial

Area, Bommasandra, Bangalore 560 099, India

Importado y Distribuido por:

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