FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Perindopril terc-butilamina 2 mg y 4 mg
Excipientes cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Hipertensión arterial leve a moderada, hipertensión arterial de origen renovascular, insuficiencia cardiaca, e infarto agudo de miocardio. Prevención de la recurrencia de enfermedad vascular cerebral isquémica o hemorrágica en pacientes con antecedentes de EVC. En pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria, con o sin hipertensión. En pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria estable para prevenir eventos cardiovasculares mayores y alta mortalidad.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacodinámicas: El perindopril es un inhibidor de la enzima que transforma la angiotensina I en angiotensina II (enzima convertidora de la angiotensina [ECA]). La enzima convertidora o cinasa es una exopeptidasa que transforma la angiotensina I en la sustancia vasoconstrictora angiotensina II y descompone, asimismo, la sustancia vasodilatadora bradicinina en su heptapéptido inactivo. La inhibición de la ECA determina un descenso de la angiotensina II plasmática que aumenta la actividad plasmática de la renina (por inhibición del circuito de retroalimentación negativa de liberación de renina) y disminuye la secreción de aldosterona. Como la ECA inactiva la bradicinina, su inhibición también aumenta la actividad de los sistemas circulantes y locales de calicreína-cinina (y, en consecuencia, del sistema de prostaglandinas). Es posible que este mecanismo contribuya al efecto hipotensor de los IECA y responda, en parte, a algunos efectos secundarios (ej. tos). El perindopril actúa a través de su metabolito activo, el perindoprilato. Los otros dos metabolitos no muestran inhibición in vitro de la ECA.

Propiedades Farmacológicas: Perindopril es un inhibidor de la ECA que actúa a través de su metabolito activo perindoprilato.

En la hipertensión arterial leve a moderada, el descenso de la presión arterial se alcanza rápidamente y la normalización se obtiene en el transcurso de un mes de tratamiento. La interrupción del tratamiento no se acompaña de fenómeno de rebote. Con COVERSYL® en el ser humano, la vasodilatación, la normalización de la relación media luz de las arterias de resistencia y el restablecimiento de la elasticidad de los grandes troncos arteriales han sido confirmadas en estudios clínicos, así como una disminución de la hipertrofia ventricular izquierda. La adición de un diurético aumenta el efecto antihipertensivo.

En insuficiencia cardiaca congestiva disminuye el trabajo del corazón (en pre y post carga). Los estudios hemodinámicos realizados en pacientes demostraron: disminución en la presión de llenado de ventrículo derecho e izquierdo y en la resistencia sistémica periférica. Durante el tratamiento se observó una mejoría significativa de los signos clínicos de la insuficiencia cardiaca con aumento de la capacidad al esfuerzo. A las dosis recomendadas no se observaron cambios en la presión arterial después de la primera dosis o a largo plazo.

Eficacia clínica y seguridad:

Hipertensión: Perindopril actúa sobre todos los tipos de hipertensión: leve, moderada y severa; se observa un descenso de las presiones arteriales sistólica y diastólica en decúbito supino y en bipedestación. Reduce las resistencias vasculares periféricas, con lo que disminuye la presión arterial. En consecuencia, el flujo sanguíneo periférico se eleva y no se modifica la frecuencia cardiaca.

El flujo sanguíneo renal aumenta por norma, mientras que la tasa de filtración glomerular (TFG) no suele modificarse.

La máxima actividad antihipertensiva se alcanza de 4 a 6 horas después de administrar una dosis única y se mantiene durante al menos 24 horas: los efectos mínimos se corresponden con el 87-100% de los máximos. La presión arterial desciende con rapidez. Si el paciente responde, la normalización se obtiene antes de un mes y se mantiene sin que aparezca taquifilaxia. La retirada del tratamiento no induce ningún efecto de rebote.

Perindopril reduce la hipertrofia ventricular izquierda, posee efectos vasodilatadores probados para la especie humana; mejora la elasticidad de las grandes arterias y reduce la relación media/luz de las arterias de resistencia.

Cuando se administra tratamiento adyuvante con un diurético tiazídico se obtiene un efecto aditivo de tipo sinérgico. La asociación de un IECA más una tiazida también reduce el riesgo de hipopotasemia inducido por el tratamiento diurético.

Insuficiencia cardiaca: Perindopril reduce el trabajo cardiaco al disminuir la precarga y la postcarga.

Los estudios sobre pacientes con insuficiencia cardiaca han revelado lo siguiente:

– Descenso de las presiones de llenado de ambos ventrículos.

– Disminución de las resistencias vasculares periféricas totales.

– Aumento del gasto cardiaco y mejora del índice cardiaco.

En los estudios comparativos, la administración inicial de 2 mg de perindopril a pacientes con insuficiencia cardiaca leve o moderada no reportó ningún descenso significativo de la presión arterial, en comparación con un placebo.

Pacientes con enfermedad coronaria estable: En un estudio realizado en pacientes con enfermedad arterial coronaria sin insuficiencia cardiaca, el tratamiento con 8 mg de perindopril una vez al día, logró una reducción absoluta significativa de 1.9% (reducción del riesgo relativo de 20%, IC 95% [9.4; 28.6], p<0.001) en el objetivo primario de eficacia compuesto por mortalidad cardiovascular, infarto de miocardio no fatal y/o paro cardiaco con reanimación.

En los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio y/o revascularización, se observó una reducción absoluta de 2.2% en el objetivo primario de eficacia en comparación con el placebo, con una reducción del riesgo relativo de 22.4% (IC 95%) [12.0; 31.6], p < 0.001).

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Después de la administración oral, la absorción de perindopril es rápida y su concentración máxima se alcanza antes de 1 hora. La semivida plasmática de perindopril es de 1 hora. Perindopril es un profármaco. El 27% de la dosis administrada de perindopril alcanza la circulación sanguínea como el metabolito activo perindoprilato. Además, perindopril genera 5 metabolitos, todos inactivos. La concentración plasmática máxima de perindoprilato se alcanza al cabo de 3-4 horas. Dado que la ingestión de alimentos disminuye la conversión a perindoprilato, y por tanto la biodisponibilidad, perindopril debe administrarse por vía oral en una dosis diaria única, por la mañana, antes del desayuno. Se ha demostrado una relación lineal entre las dosis de perindopril y su exposición plasmática.

Distribución: El volumen de distribución del perindoprilato no ligado es de aproximadamente 0.2 l/kg. La unión del perindoprilato a las proteínas plasmáticas es del 20%, fundamentalmente a la enzima convertidora de angiotensina, pero es dependiente de la concentración.

Eliminación: Perindoprilato se excreta en la orina y la semivida eficaz de la fracción no ligada es de aproximadamente 17 horas, alcanzando el estado estacionario antes de 4 días.

Población especial: La eliminación de perindoprilato está disminuida en los adultos mayores y también en pacientes con insuficiencia renal o cardiaca. Conviene ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal, según el grado de alteración (depuración de creatinina).

La depuración del perindoprilato durante la diálisis corresponde a 70 ml/min. (renal con diálisis).

La cinética de perindopril se ve modificada en caso de cirrosis: la depuración hepática de la molécula precursora se reduce a la mitad. No obstante, la cantidad de perindoprilato formado no disminuye y, por tanto, no se precisa ningún ajuste de dosis.

CONTRAINDICACIONES:

COVERSYL® está contraindicado en:

• Pacientes que presenten hipersensibilidad a los componentes de la fórmula o a cualquier otro IECA.

• Antecedentes de angioedema asociado con el tratamiento de IECA.

• Angioedema hereditario o idiopático.

• En el embarazo y lactancia.

• En niños debido a que se desconoce la eficacia y la inocuidad de su uso.

• Uso concomitante con productos que contienen Aliskireno en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2).

• Uso concomitante de sacubitril/valsartán.

• Tratamiento por circulación extracorpórea que resulta en un contacto de la sangre con superficies cargadas negativamente.

• Estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria del único riñón funcional.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se detecta embarazo, los inhibidores de la ECA deben descontinuarse tan rápido como sea posible. Se han observado algunos casos de anuria neonatal, reversible, cuando se ha asociado tratamiento diurético a la madre (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

El uso de IECA no está recomendado durante el primer trimestre del embarazo. El uso de IECA está contraindicado durante el 2o y 3er trimestres del embarazo. Se sabe que la exposición a IECA durante el segundo y tercer trimestre del embarazo inducen fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia). Se recomienda una exploración ecográfica de la función renal y del cráneo si se ha producido una exposición a inhibidores de la ECA desde el segundo trimestre de embarazo. Se debe realizar una observación estrecha en relación a hipotensión en lactantes cuyas madres hayan tomado inhibidores de la ECA.

Lactancia: Debido a que no se dispone de información sobre su uso durante la lactancia, COVERSYL® no está recomendado y son preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en lactantes neonatos y prematuros.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los eventos adversos más frecuentes notificados en los ensayos clínicos y observados con perindopril son: mareos, cefalea, parestesia, vértigo, alteraciones visuales, acúfenos, hipotensión, tos, disnea, dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, disgeusia, dispepsia, náuseas, vómitos, prurito, rash, calambres musculares y astenia.

Las siguientes reacciones adversas observadas durante los ensayos clínicos y/o en el uso postcomercialización con perindopril se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia:

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000), <1/100); raras (≥1/10000, <1/1000); muy raras (<1/10000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

* Frecuencia obtenida en ensayos clínicos de acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea.

Se han notificado casos de síndrome de secreción inapropiada de hormona anti-diurética (SIADH) con otros IECA. SIADH puede ser considerado como una complicación muy rara, aunque posible de un tratamiento por IECA, incluso el perindopril.

Orinas concentradas (de color oscuro), náuseas o vómitos, calambres musculares, confusión y convulsiones pueden ser explicados por una SIADH.

Advertencias:

Se recomienda tomar en consideración las siguientes precauciones: En caso de depleción hidrosalina importante (provocada por dieta hiposódica estricta y/o tratamiento con diurético) o estenosis de las arterias renales (ver Dosis y vía de administración), hay riesgo de hipotensión y/o insuficiencia renal.

En la hipertensión arterial asociada con insuficiencia cardiaca congestiva, donde la función renal puede depender de la actividad del sistema renina angiotensina aldosterona, el tratamiento con inhibidores de la ECA puede causar oliguria y/o progresión de los azoados y raramente insuficiencia renal aguda y/o muerte (ver Dosis y vía de administración).

En la hipertensión arterial, en caso de tratamiento diurético previo, se recomienda suspender la administración del diurético por lo menos 4 días antes de iniciar el tratamiento con COVERSYL®. En caso necesario, se podrá agregar nuevamente el diurético. Cuando no sea posible suspender el diurético, se recomienda iniciar el tratamiento con 2 mg/día.

Hipertensión renovascular: El tratamiento de la hipertensión renovascular es la revascularización quirúrgica, sin embargo, COVERSYL® puede ser útil antes de la intervención quirúrgica o bien cuando ésta no es posible. El tratamiento debe instituirse con precaución (ver Dosis y vía de administración) y deberá vigilarse la función renal.

En los pacientes adultos mayores se deberá vigilar la función renal antes de iniciar el tratamiento. La dosis inicial es de 2 mg/día.

Intervención quirúrgica: En caso de anestesia general y cuando el método anestésico utilizado pueda provocar hipotensión, ésta puede ser corregida por una expansión volémica (perfusión de solución salina isotónica).

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: Estudios en el ratón y en la rata muestran que COVERSYL® está desprovisto de potencial cancerogénico.

Mutagénesis: Las pruebas realizadas han demostrado la ausencia de efecto mutagénico.

Teratología: La evidencia epidemiológica relativa al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre del embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no puede excluirse un pequeño aumento del riesgo. A menos que se considere indispensable la continuación del tratamiento con inhibidores de la ECA, las pacientes que planeen un embarazo deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad establecido para su uso durante el embarazo. Cuando se confirma un embarazo, debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento con inhibidores de la ECA, y, si se considera adecuado, debe iniciarse un tratamiento alternativo.

Fertilidad: No hubo ningún efecto sobre la función reproductora o fertilidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

a) Asociaciones no recomendables: No asociar COVERSYL® con sales de potasio y/o diuréticos ahorradores de potasio por el riesgo de hipercaliemia, especialmente en el caso de insuficiencia renal.

b) Asociaciones que requieren precaución: Se deberá evaluar los riesgos al asociar COVERSYL® con diuréticos (riesgo de hipotensión sintomática), con neurolépticos y antidepresores derivados de la imipramina (mayor riesgo de hipotensión ortostática).

Datos procedentes de ensayos clínicos han demostrado que el bloqueo doble del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) a través del uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskireno está asociado con un aumento en la frecuencia de reacciones adversas, como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluso insuficiencia renal aguda) en comparación al uso de un agente con acción sobre el SRAA solo (ver Contraindicaciones, Precauciones generales y Propiedades farmacodinámicas).

Medicamentos inductores de hiperpotasemia: Algunos medicamentos o clases terapéuticas pueden aumentar la aparición de hiperpotasemia: aliskireno, sales de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II, AINE, heparinas, agentes inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim. La combinación de estos fármacos aumenta el riesgo de hiperpotasemia.

Uso concomitante contraindicado:

Aliskireno: En pacientes diabéticos o con insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Tratamientos por circulación extra-corpórea: Los tratamientos por circulación extra-corpórea que resultan en un contacto con superficies cargadas negativamente, tales como la diálisis o la hemofiltración con ciertas membranas de alta permeabilidad (p. ej. membranas de poliacrilonitrilo) y la aféresis de lipoproteínas de baja densidad con el sulfato de dextrán, son contraindicados debido a un riesgo de reacciones anafilactoides (ver Contraindicaciones). Si este tipo de tratamiento es necesario, el uso de otro tipo de membrana de diálisis o de una clase de agente antihipertensivo diferente debe ser considerado.

Sacubitril/valsartán: El uso concomitante de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicado, ya que la inhibición simultánea de neprilisina y ECA puede aumentar el riesgo de angioedema. El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis del tratamiento con perindopril. El tratamiento con perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones).

Uso concomitante no recomendado:

Aliskireno: En pacientes que no presentan diabetes o insuficiencia renal, riesgo de hiperpotasemia, empeoramiento de la función renal y aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular.

Terapia concomitante con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina: Se ha descrito en la bibliografía que en pacientes con enfermedad ateroesclerótica establecida, insuficiencia cardiaca, o con diabetes con lesión de órganos diana, la terapia concomitante con inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina, está asociada a una mayor frecuencia de hipotensión, síncope, hiperpotasemia y empeoramiento de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un único agente del sistema renina-angiotensina-aldosterona. El doble bloqueo (ej. al combinar un inhibidor de la ECA con un antagonista del receptor de angiotensina II) debe limitarse a casos definidos individualmente con monitorización estrecha de la función renal, niveles de potasio y presión arterial.

Estramustina: Riesgo de aumento de reacciones adversas tales como edema angioneurótico (angioedema).

Diuréticos ahorradores de potasio (ej. triamtereno, amilorida, sales de potasio): Hiperpotasemia (potencialmente letal), particularmente en combinación con insuficiencia renal (efectos aditivos de elevación del potasio sérico). Se desaconseja la combinación de perindopril con los medicamentos citados. No obstante, si estuviera indicado el uso concomitante, se administrarán con prudencia y bajo vigilancia periódica del potasio sérico. Para el uso de espironolactona en insuficiencia cardiaca.

Litio: Se han notificado incrementos reversibles en las concentraciones séricas del litio así como intoxicación durante la administración conjunta de litio más IECA. Se desaconseja el uso de perindopril más litio, pero si hubiera necesidad de administrar esta asociación, se vigilarán cuidadosamente los valores séricos del litio.

Uso concomitante que requiere precaución especial:

Agentes antidiabéticos: (insulinas, agentes hipoglucemiantes orales): Estudios epidemiológicos sugieren que la administración concomitante de inhibidores de la ECA y medicamentos antidiabéticos (insulinas, agentes hipoglucemiantes orales) pueden potenciar el efecto de disminución de la glucosa en sangre con riesgo de hipoglucemia. Este efecto parece ser más probable durante las primeras semanas del tratamiento combinado y en pacientes con insuficiencia renal.

Baclofeno: Efecto antihipertensivo aumentado. Monitorizar la tensión arterial y ajustar la dosis antihipertensiva si fuese necesario.

Diuréticos no ahorradores de potasio: Los pacientes que están tomando diuréticos, y especialmente aquellos que presentan hipovolemia y/o hiponatremia, pueden experimentar una reducción excesiva de la tensión arterial después del inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA. La posibilidad de efectos hipotensores puede reducirse suspendiendo el diurético, aumentando la volemia o el aporte de sales antes de iniciar el tratamiento con dosis bajas y progresivas de perindopril.

En hipertensión arterial: Cuando un tratamiento previo con diuréticos puede haber ocasionado hipovolemia/hiponatremia, se debe interrumpir el diurético antes de iniciar el tratamiento con un inhibidor de la ECA, en cuyo caso, se podrá posteriormente readministrar un diurético no ahorrador de potasio; o se debe iniciar el tratamiento con el inhibidor de la ECA con una dosis baja e ir aumentándola progresivamente.

En insuficiencia cardiaca congestiva tratada con diuréticos: El inhibidor de la ECA debe iniciarse a una dosis muy baja, y si es posible después de reducir la dosis del diurético no ahorrador de potasio asociado.

En todos los casos, la función renal (niveles de creatinina) se debe monitorizar durante las primeras semanas del tratamiento con el inhibidor de la ECA.

Diuréticos ahorradores de potasio (eplerenona, espironolactona): Con eplerenona o espironolactona a dosis entre 12.5 mg a 50 mg por día y con dosis bajas de inhibidores de la ECA:

En el tratamiento de insuficiencia cardiaca de clase II o IV (NYHA) con una fracción de eyección < 40%, y previamente tratada con inhibidores de la ECA y diuréticos del asa, riesgo de hiperpotasemia, potencialmente letal, especialmente en caso de incumplimiento de las recomendaciones de prescripción en esta asociación.

Antes de iniciar la asociación, comprobar la ausencia de hiperpotasemia e insuficiencia renal. Se recomienda una estrecha supervisión de la potasemia y la creatinemia en el primer mes de tratamiento una vez a la semana al principio y después mensualmente.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico en dosis ≥3 g/día: La administración de inhibidores de la ECA de forma simultánea con antiinflamatorios no esteroideos (ej. ácido acetilsalicílico a dosis antiinflamatoria, inhibidores de la COX 2 y AINE no selectivos), puede reducir el efecto antihipertensivo. El uso concomitante de inhibidores de la ECA con AINE puede producir un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo un posible fallo renal, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con una función renal deficiente preexistente. La asociación debe ser administrada con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben ser hidratados adecuadamente y debe considerarse un seguimiento de la función renal al inicio del tratamiento concomitante y después de forma periódica.

Racecadotril: Los inhibidores de la ECA (p. ej. perindopril) son causa conocida de angioedema. Este riesgo puede estar aumentado durante el uso concomitante de racecadotril (un medicamento utilizado para la diarrea aguda).

Inhibidores de mTOR (p. ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Los pacientes en tratamiento concomitante con un inhibidor de mTOR pueden tener un mayor riesgo de angioedema (ver Precauciones generales).

Uso concomitante que requiere algún tipo de precaución:

Antihipertensivos y vasodilatadores: El uso concomitante de estos preparados puede potenciar los efectos hipotensores del perindopril. La administración simultánea de nitroglicerina y de otros nitratos, u otros vasodilatadores, puede reducir todavía más la presión arterial.

Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina): Aumento del riesgo de angioedema, debido al descenso de la actividad de la dipeptidil peptidasa IV (DDP-IV) por la gliptina en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores de la ECA.

Antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y anestésicos: El uso concomitante de ciertos anestésicos, antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos con los IECA puede reducir aún más la presión arterial (ver Precauciones generales).

Simpaticomiméticos: Los simpaticomiméticos pueden disminuir los efectos antihipertensivos de los IECA.

Oro: Raramente se han comunicado reacciones nitritoides (los síntomas incluyen enrojecimiento facial, náuseas, vómitos e hipotensión) en pacientes tratados con oro por vía inyectable (aurotiomalato de sodio) y con tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA incluyendo perindopril.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Puede ser observada una muy discreta disminución de hemoglobina y hematócrito al inicio del tratamiento, así como una discreta elevación del potasio sérico. También puede presentarse elevación de la urea y de la creatinina sérica, que son reversibles con la suspensión del tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Enfermedad arterial coronaria estable: Si durante el primer mes de tratamiento con perindopril aparece un episodio de angina de pecho inestable (grave o no), se procederá a una cuidadosa valoración del beneficio/riesgo antes de continuar con el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No tiene influencia directa para la capacidad para conducir y utilizar máquinas, pero en algunos pacientes pueden aparecer reacciones individuales relacionadas con una menor presión arterial, en particular al inicio del tratamiento o en combinación con otros antihipertensivos, por ello la capacidad para conducir o utilizar maquinaria no se ve alterada.

Hipotensión: Los IECA pueden inducir una caída de la presión arterial. Los pacientes con hipertensión no complicada rara vez sufren hipotensión sintomática; ésta afecta principalmente a los pacientes con disminución de la volemia debida, por ejemplo, al tratamiento diurético, la restricción de sal en la dieta, la diálisis, la diarrea o los vómitos o bien con una hipertensión grave dependiente de la renina. Se ha observado hipotensión sintomática entre los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, con insuficiencia renal asociada y sin ella. Esta complicación se da sobre todo entre los pacientes con los grados más intensos de insuficiencia cardiaca, que se reflejan en la administración de dosis altas de los diuréticos de asa, la hiponatremia o la insuficiencia renal funcional. El inicio del tratamiento y el ajuste posológico se deben vigilar cuidadosamente cuando el paciente corre más riesgo de hipotensión sintomática. Estas mismas consideraciones rigen para los pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular, para quienes el descenso exagerado de la presión arterial podría ocasionar un infarto de miocardio o un evento vascular cerebral.

Si ocurre hipotensión, hay que colocar al paciente en decúbito supino y, si procede, administrar una infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9%). La respuesta hipotensora pasajera no contraindica la administración de nuevas dosis, que de ordinario suelen aplicarse sin problemas, una vez que ha aumentado la presión arterial tras la expansión del volumen.

COVERSYL® puede inducir un descenso adicional de la presión arterial de algunos pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que tienen una presión arterial normal o reducida. Éste es un efecto previsible y no suele motivar la retirada del tratamiento. Si la hipotensión se torna sintomática, puede ser necesario reducir la dosis o suspender COVERSYL®.

Estenosis aórtica y mitral/miocardiopatía hipertrófica: Como ocurre con otros IECA, COVERSYL® debe administrarse con prudencia a los pacientes con estenosis mitral y obstrucción del flujo de salida del ventrículo izquierdo, por ejemplo, estenosis aórtica o miocardiopatía hipertrófica.

Insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal (depuración de creatinina < 60 ml/min) hay que ajustar la dosis inicial de perindopril según la depuración de creatinina del paciente (ver Dosis y vía de administración) y, luego, en función de la respuesta del paciente al tratamiento. La vigilancia sistemática del potasio y de la creatinina forman parte de la práctica médica habitual en estos casos (ver Reacciones secundarias y adversas).

La hipotensión que sigue al comienzo del tratamiento con IECA de los pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática puede mermar aún más la función renal. Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda, casi siempre reversible.

Asimismo, se han comunicado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en el suero que, de ordinario, revierten al retirar el tratamiento entre algunos pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria renal de un riñón, tratados con IECA. Así sucede, sobre todo, entre pacientes con insuficiencia renal. Si hay hipertensión renovascular, el riesgo de hipotensión grave e insuficiencia renal aumenta. El tratamiento de estos pacientes debe iniciarse con una estrecha vigilancia médica; se administrarán dosis bajas y se ajustará cuidadosamente la posología. Como el tratamiento con diuréticos puede agravar las circunstancias anteriores, conviene retirarlo y vigilar la función renal durante las primeras semanas del tratamiento con COVERSYL®.

Algunos pacientes hipertensos sin antecedentes aparentes de enfermedad renal vascular han mostrado elevaciones de la urea en sangre y de la creatinina en suero, generalmente leves y pasajeras, sobre todo después de administrar COVERSYL® junto con un diurético. Este hecho afecta más a los pacientes con insuficiencia renal conocida. A veces, hay que reducir la dosis o suspender el diurético, COVERSYL®, o ambos.

Hemodiálisis: Se han descrito reacciones anafilactoides entre pacientes dializados con membranas de alto flujo y tratados al mismo tiempo con un IECA. En estos casos hay que sopesar el uso de una membrana de diálisis diferente o de un agente antihipertensivo perteneciente a un grupo terapéutico diferente.

Trasplante de riñón: No se dispone de experiencia con respecto a la administración de COVERSYL® a los pacientes con un trasplante renal reciente.

Hipertensión renovascular: Existe un riesgo aumentado de hipotensión e insuficiencia renal en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o estenosis de la arteria del único riñón funcional que son tratados con IECA. El tratamiento con diuréticos puede ser un factor coadyuvante. La pérdida de función renal puede suceder con sólo cambios menores en la creatinina sérica incluso en pacientes con estenosis unilateral de la arteria renal.

Hipersensibilidad y angioedema: Se han notificado casos raros de angioedema de la cara, extremidades, labios, mucosas, lengua, glotis y laringe entre pacientes tratados con IECA, incluido COVERSYL® (ver Reacciones secundarias y adversas). El angioedema puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento. En estas circunstancias, hay que retirar de inmediato COVERSYL® y emprender la vigilancia pertinente, que se mantendrá hasta la remisión completa de los síntomas. Cuando la tumefacción se limite a la cara y a los labios, el problema suele remitir sin tratamiento, aunque los antihistamínicos alivian los síntomas.

El angioedema asociado con edema de laringe puede resultar mortal. Cuando se afectan la lengua, la glotis o la laringe, y cabe el riesgo de obstrucción respiratoria, se aplicará enseguida un tratamiento urgente, que puede consistir en la administración de adrenalina o el mantenimiento de la permeabilidad de la vía respiratoria. El paciente precisa una vigilancia médica estrecha hasta que los síntomas hayan remitido de forma completa y sostenida.

Los pacientes con antecedentes de angioedema no relacionado con el tratamiento con IECA presentan un mayor riesgo de angioedema con los IECA (ver Contraindicaciones).

Se ha notificado raramente angioedema intestinal en pacientes tratados con IECA. Estos pacientes presentaron dolor abdominal (con o sin náuseas o vómitos); en algunos casos no hubo angioedema facial previo y los niveles de esterasa C 1 eran normales. El angioedema se diagnosticó mediante diversos procedimientos incluyendo TAC abdominal, ultrasonidos o cirugía y los síntomas revirtieron tras interrumpir el tratamiento con el IECA. El angioedema intestinal deberá incluirse en el diagnóstico diferencial de los pacientes tratados con IECA que presenten dolor abdominal.

La combinación de perindopril con sacubitril/valsartán está contraindicada debido al aumento de riesgo de angioedema (ver Contraindicaciones). El tratamiento con sacubitril/valsartán no se debe iniciar hasta 36 horas después de tomar la última dosis de perindopril. Si se interrumpe el tratamiento con sacubitril/valsartán, el tratamiento con perindopril no se debe iniciar hasta 36 horas después de la última dosis de sacubitril/valsartán (ver Contraindicaciones e Interacciones medicamentosas y de otro género). El uso concomitante con otros inhibidores de la endopeptidasa neutra (EPN) (por ejemplo, racecadotril) e inhibidores de la ECA también puede aumentar el riesgo de angioedema. Por lo tanto, se necesita una evaluación cuidadosa del beneficio/riesgo antes de iniciar el tratamiento con inhibidores de la EPN (por ejemplo, racecadotril) en pacientes tratados con perindopril.

Uso concomitante de inhibidores de mTOR (ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus): Los pacientes tratados de forma concomitante con inhibidores de mTOR (p. ej. sirolimus, everolimus, temsirolimus) pueden tener un mayor riesgo de angioedema (es decir, edema de las vías respiratorias o lengua, con o sin insuficiencia respiratoria) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Reacciones anafilactoides durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL): Excepcionalmente, pacientes tratados con IECA han presentado reacciones anafilactoides gravísimas durante la aféresis de las lipoproteínas de baja densidad (LDL) con el sulfato de dextrano. Estas reacciones se evitan suspendiendo de forma temporal el tratamiento con IECA antes de cada aféresis.

Reacciones anafilácticas durante la desensibilización: Los pacientes que reciben IECA durante el tratamiento desensibilizante (ej. veneno de himenópteros) pueden sufrir reacciones anafilactoides. Estas reacciones se evitan si se suspenden de forma temporal los IECA, pero reaparecen si se procede a una re exposición inadvertida.

Insuficiencia hepática: En raras ocasiones, los IECA se han asociado con un síndrome de ictericia colestásica, que progresa hacia la necrosis hepática fulminante y (a veces) la muerte. Se ignora el mecanismo de este síndrome. Los pacientes que reciben IECA y presentan ictericia o elevaciones de las enzimas hepáticas deben suspender el IECA y ser sometidos a la vigilancia médica pertinente (ver Reacciones secundarias y adversas).

Neutropenia/agranulocitosis/trombocitopenia/anemia: Entre los pacientes tratados con IECA se han descrito casos de neutropenia o agranulocitosis, trombocitopenia y anemia. La neutropenia rara vez afecta a los pacientes con función renal normal y sin ninguna complicación. El perindopril se debe utilizar con sumo cuidado si el paciente presenta una enfermedad del colágeno vascular, recibe tratamiento con inmunosupresores, alopurinol o procainamida, o reúne una combinación de estos factores, sobre todo si sufre insuficiencia renal. Algunos de estos pacientes han presentado infecciones graves que, en casos aislados, no respondieron al tratamiento antibiótico intensivo. Cuando se administre perindopril a estos pacientes se recomienda vigilar periódicamente el recuento de leucocitos y advertirles para que notifiquen cualquier signo de infección (por ej. dolor de garganta, fiebre).

Raza: Los IECA causan más angioedema entre los pacientes de raza negra que de otras razas. Como sucede con otros IECA, el perindopril podría reducir menos efectivamente la presión arterial de las personas hipertensas negras que la de las de otra raza, posiblemente por su mayor prevalencia de niveles bajos de renina.

Tos: Se ha relacionado la aparición de tos con el uso de los IECA. De forma característica, la tos no suele ser productiva sino pertinaz y remite tras suspender el tratamiento. La tos inducida por los IECA debe integrarse en el diagnóstico diferencial de la tos.

Cirugía y anestesia: Entre los pacientes sometidos a cirugía mayor o anestesia con preparados que inducen hipotensión, COVERSYL® puede bloquear la formación de angiotensina II debido a la liberación compensadora de renina. Hay que interrumpir el tratamiento un día antes de la cirugía. Si ocurre hipotensión y se atribuye a este mecanismo, se puede corregir expandiendo la volemia.

Hiperpotasemia: Se han observado elevaciones del potasio sérico en algunos pacientes tratados con inhibidores de la ECA, incluido perindopril. Los factores de riesgo para desarrollar hiperpotasemia incluyen insuficiencia renal, empeoramiento de la función renal, edad (> 70 años), diabetes mellitus, acontecimientos concurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica y uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio (ej. espironolactona, eplerenona, triamtereno, o amilorida), suplementos de potasio o sucedáneos de la sal que contienen potasio; o aquellos pacientes tratados con otros medicamentos asociados con aumentos del potasio sérico (ej. heparina o cotrimoxazol, también denominado trimetoprima/sulfametoxazol). El uso de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio o sustitutos de la sal que contienen potasio, particularmente en pacientes con insuficiencia renal, puede conducir a un aumento significativo del potasio sérico. La hiperpotasemia puede causar arritmias graves, algunas veces mortales. Si se considera necesario el uso concomitante de alguno de los fármacos antes mencionados, deberá utilizarse con precaución y con una monitorización frecuente del potasio sérico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Pacientes diabéticos: Durante el primer mes de tratamiento con un IECA hay que vigilar de cerca el control glucémico de los pacientes diabéticos tratados con antidiabéticos oral o insulina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Litio: No se recomienda, por lo general, la asociación de litio y perindopril (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sucedáneos de la sal con potasio: En general, no se aconseja combinar perindopril con fármacos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutos de la sal que contengan potasio (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existen pruebas que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y de disminución de la función renal (incluso insuficiencia renal aguda). Por tanto, no se recomienda el bloqueo doble del SRAA mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Si el tratamiento por bloqueo doble se considera como absolutamente esencial, sólo debe ser administrado bajo la supervisión de un especialista y sujeto a una vigilancia estrecha y frecuente de la función renal, los electrólitos y la presión arterial.

Los inhibidores de la ECA y los antagonistas del receptor de la angiotensina II no deben ser utilizados de manera concomitante en pacientes con nefropatía diabética.

Aldosteronismo primario: Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a fármacos anihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina. Por ello, no se recomienda el uso de este medicamento.

Uso combinado con Aliskiren: Se diseñó un estudio para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a un tratamiento estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista del receptor de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas enfermedades. El estudio fue terminado de manera prematura debido a un aumento en el riesgo de eventos. Los fallecimientos de origen cardiovascular y los eventos vasculares cerebrales fueron más frecuentes en el grupo aliskiren que en el grupo de placebo y los eventos adversos y reacciones serias como hiperpotasemia, hipotensión en insuficiencia renal, fueron señalados con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el grupo placebo.

Excipientes: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Vía oral. La dosificación dependerá de las características individuales de cada paciente (ver Precauciones generales).

Hipertensión arterial esencial: Una tableta (4 mg) al día. Si es necesario puede aumentarse a 2 tabletas después de un mes de tratamiento. En pacientes ancianos iniciar con 2 mg; si es necesario, aumentar a 4 mg después de 1 mes de tratamiento. Se recomienda verificar la función renal de estos pacientes antes de iniciar el tratamiento (ver Contraindicaciones, Precauciones generales, Interacciones medicamentosas y de otro género, Propiedades farmacodinámicas).

Insuficiencia renal: La posología se ajustará en función del grado de la misma. La práctica médica normal comprende un control periódico del potasio y de la creatinina.

En la insuficiencia renal, la dosis deberá ajustarse de acuerdo con la severidad del deterioro de la función renal. Dada la buena aceptabilidad de perindopril en la mayoría de los casos de insuficiencia renal, se puede tomar como base la siguiente dosificación, dependiendo de la depuración de creatinina:

* La depuración del perindoprilato durante la diálisis es de 70 ml/min. Los pacientes hemodializados deben ingerir la dosis de la diálisis.

Hipertensión renovascular: El tratamiento de la hipertensión renovascular es la renovascularización, sin embargo, COVERSYL® puede ser útil para el paciente en espera de la intervención correctora o cuando ésta no es posible. Se recomienda iniciar con 2 mg diarios y ajustar la dosis según las necesidades del paciente.

Tratamiento concomitante con diuréticos: En caso de tratamiento diurético previo, es conveniente suspenderlo al menos 4 días antes de administrar COVERSYL®, pero reintroducirlo posteriormente si fuera necesario. Si esto no es posible, comenzar el tratamiento con 2 mg.

Insuficiencia cardiaca: Iniciar con 2 mg/día. La dosis de mantenimiento se sitúa entre 2 y 4 mg/día. En los sujetos con riesgo se recomienda iniciar el tratamiento con una dosis de 1 mg/día.

Infarto agudo de miocardio: Iniciar el tratamiento a partir de las 24 a 48 horas después del inicio del infarto. Se puede comenzar con 1 mg diario y luego mantenerlo en la dosis eficaz entre 2 y 4 mg.

Población menor de 18 años: Se desconoce la seguridad y eficacia de perindopril en niños y adolescentes menores de 18 años.

Los datos actualmente disponibles ya han sido descritos (ver Propiedades farmacodinámicas), pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre la posología.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de datos limitados sobre la sobredosificación humana. Los síntomas asociados con la sobredosificación de IECA consisten en hipotensión, shock circulatorio, alteraciones electrolíticas, insuficiencia renal, hiperventilación, taquicardia, palpitaciones, bradicardia, mareos, ansiedad y tos.

El tratamiento recomendado de la sobredosificación consiste en la infusión intravenosa de una solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9%). Si ocurre hipotensión, se colocará al paciente en posición de shock. Si se dispone de angiotensina II y de catecolaminas se pueden infundir por vía intravenosa. Para eliminar el perindopril de la circulación general se recurre a la hemodiálisis. La bradicardia rebelde al tratamiento exige la colocación de un marcapasos. Hay que vigilar en todo momento las constantes vitales, los electrólitos séricos y las concentraciones de creatinina.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 20 o 30 tabletas de 2 mg o 4 mg.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Lease prospecto anexo. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo ni en mujeres en periodo de lactancia. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

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farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

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