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PLM-Logos
Bandera México
COTELLIC Tabletas recubiertas
Marca

COTELLIC

Sustancias

COBIMETINIB

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas recubiertas

Presentación

Caja, 63 Tabletas recubiertas, 20 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Hemifumarato de Cobimetinib equivalente a 20 mg
Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Cobimetinib está indicado para el uso combinado con Vemurafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico positivo para la mutación BRAF V600.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:
La vía de proteínas cinasas activadas por mitógenos (MAPK)/cinasa regulada por señales extracelulares (MEK) es una vía de señalización clave que regula la proliferación celular, la regulación del ciclo celular, la angiogénesis y la migración celular.

COTELLIC® es un inhibidor alostérico altamente selectivo que se encuentra disponible oralmente y que se dirige a MEK1/2. Ha demostrado una alta potencia inhibitoria en los ensayos bioquímicos y a base de células, así como también una amplia actividad antitumoral in vivo en modelos tumorales de xenoinjertos, incluyendo aquellos que están mutados para BRAF y KRAS.

En estudios bioquímicos y estructurales, COTELLIC® ha demostrado interactuar con MEK en una forma que es menos susceptible a los cambios conformacionales dinámicos observados con el estado de fosforilación de MEK. Como resultado COTELLIC® mantiene una afinidad de unión y una actividad inhibitoria cuando MEK se fosforila. Debido a este distinto mecanismo de acción alostérico, COTELLIC® ha demostrado la actividad más fuerte en las líneas celulares cancerosas y tumores con altos niveles de MEK fosforilada, como se observa frecuentemente en los tumores con mutación de BRAF.

En estudios preclínicos, el tratamiento de células cancerosas y tumores desreguladas por MAPK con COTELLIC® resulta en la inhibición de la fosforilación de ERK1/2, los únicos sustratos conocidos de MEK1/2. La mediación funcional de la vía MAPK es dependiente de la actividad de ERK1/2 que fosforila dianas proteicas en el citoplasma y el núcleo que inducen la progresión del ciclo celular, la proliferación, supervivencia y migración celular. Por lo tanto, COTELLIC® se opone a la actividad promitogénica y oncogénica inducida por la vía MAPK a través de la inhibición del nodo de señalización de MEK1/2.

Al dirigirse simultáneamente a BRAF y MEK, la combinación de Vemurafenib y COTELLIC® inhibe la reactivación de la vía MAPK a través de MEK1/2 lo que resulta en una inhibición de señalización más fuerte, una mayor apoptosis de células tumorales y mejores respuestas tumorales en modelos preclínicos que Vemurafenib solo.

Estudios clínicos/Eficacia

Estudio GO28141

El estudio GO28141 es un estudio de fase III multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo para evaluar la seguridad y eficacia de COTELLIC® en combinación con Vemurafenib en comparación con Vemurafenib más placebo, en pacientes con melanoma localmente avanzado no resecable (etapa IIIc) o melanoma metastásico (etapa IV) positivo para mutación BRAF V600.

Las características basales incluyeron: 58% de los pacientes fueron del sexo masculino, la mediana de edad fue 55 años (rango de 23 a 88 años), 60% tuvieron melanoma metastásico etapa M1c y la proporción de pacientes con lactato deshidrogenasa (LDH) elevada fue 46.3% en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib y 43.0% en el grupo de placebo más Vemurafenib.

Después de la confirmación de una mutación BRAF V600 utilizando la prueba de mutación cobas® 4800 BRAF V600, 495 pacientes con melanoma localmente avanzado no resecable o melanoma metastásico se aleatorizaron para recibir:

• Placebo una vez al día los Días 1-21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días y 960 mg de Vemurafenib dos veces al día los Días 1-28.

• COTELLIC® 60 mg una vez al día los Días 1-21 de cada ciclo de tratamiento de 28 días y 960 mg de Vemurafenib dos veces al día los Días 1-28.

La supervivencia libre de progresión (SLP) evaluada por el investigador (Inv) fue el objetivo primario. Los objetivos secundarios de eficacia incluyeron la supervivencia global (SG), la tasa de respuesta objetiva (ORR, por sus siglas en ingles), la duración de la respuesta y la SLP conforme a la evaluación del Comité de Revisión Independiente (CRI).

Los resultados de eficacia se resumen en la tabla a continuación (Tabla 1).

Tabla 1. Resultados de eficacia del estudio GO28141

COTELLIC® + Vemurafenib

N=247

Placebo + Vemurafenib

N=248

Objetivo primario

SLP (Inv)a

Mediana (estimado mediante Kaplan-Meier - meses) IC del 95%

9.9 (9.0, NE)

6.2 (5.6, 7.4)

Índice de riesgo (IC del 95%)

0.51 (0.39; 0.68) (valor p < 0.0001)

Objetivos secundarios clave

SLP (IRF)b,c

Mediana (estimado mediante Kaplan-Meier - meses) IC del 95%

11.3 (8.5, NE)

6.0 (5.6, 7.5)

Índice de riesgo (IC del 95%)

0.60 (0.45; 0.79) (valor p=0.0003)

SG

Mediana (estimado de KM - meses) IC del 95%

22.3

(20.3, NE)

17.4

(15.0, 19.8)

Índice de riesgo (IC del 95%)c

0.70 (IC del 95%: 0.55, 0.90)

(valor p = 0.0050e)

Tasa de respuesta objetiva (TRO)a

167 (67.6%)

111 (44.8%)

IC del 95% para la tasa de respuesta objetiva

(61.4%, 73.4%)

(38.5%, 51.2%)

Diferencia en TRO %

(IC del 95%)f

22.85 (14.13, 31.58) (valor p< 0.0001)

Mejor respuesta global

Respuesta completa

25 (10.1%)

11 (4.4%)

Respuesta parcial

142 (57.5%)

100 (40.3%)

Enfermedad estable

49 (19.8%)

105 (42.3%)

Duración de la respuesta

Mediana de la duración de la respuesta (meses)

NE

7.3

IC del 95% para la mediana

9.3, NE

5.8, NE

a Evaluada y confirmada por el investigador (Inv) utilizando los criterios RECIST v1.1.

b Evaluada y confirmada por la evaluación del Comité de revisión independiente (CRI) utilizando los criterios RECIST v1.1

c Análisis estratificado por región geográfica y clasificación de metástasis (etapa de la enfermedad).

d Utilizando el método de Clopper-Pearson.

e El valor de p de la SG (0.0050) cruzó el límite previamente especificado (valor p <0.0499).

f Utilizando el método de Hauck-Anderson.

g Consultar el texto para discutir el análisis retrospectivo de SLP

NE = no evaluable.

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de la Supervivencia libre de progresión (Inv) - Población con intención de tratar

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de la Supervivencia global final - Población con intención de tratar

Figura 3: Diagramas de bosque para los índices de riesgo de la supervivencia libre de progresión. Análisis de subgrupo - Población con intención de tratar

Figura 4: Diagrama de bosque para índices de riesgo de análisis del subgrupo de supervivencia general final - Población de intención de tratar

Adicionalmente, en un análisis post hoc, un beneficio de la mediana de SLP de 12.3 meses (IC del 95%: 9.5, 13.4) se observó en el grupo de cobimetinib más vemurafenib en comparación con 7.2 meses (IC del 95%: 5.6, 7.5) en el grupo de placebo más vemurafenib [HR 0.58 (0.46, 0.72)]. La mediana de seguimiento de los pacientes fue de 14.2 meses.

Se midieron el estado de salud global/la calidad de vida relacionada a la salud, la severidad de los síntomas y la interferencia de los síntomas conforme al reporte de los pacientes para cada grupo de tratamiento utilizando el cuestionario EORTC QLQ-C30. Las puntuaciones para todos los dominios de funcionamiento (cognitivo, emocional, social, rol y físico) y la mayoría de los síntomas (pérdida del apetito, estreñimiento, náusea y vómito, disnea, dolor, fatiga) mostraron que la media de cambios desde el punto basal fue similar entre dos brazos de tratamiento y no demostraron un cambio clínicamente importante (incremento o reducción de < 10 puntos desde la situación basal) y fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. Los pacientes en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib reportaron un empeoramiento significativo de la diarrea desde la situación basal sólo en el Día 15 del Ciclo 1 y en el Día 15 del Ciclo 2 conforme a lo medido por el EORTC QLQ-C30; mas no en puntos de tiempo subsecuentes.

Estudio NO25395: La eficacia de COTELLIC® fue evaluada en un estudio de fase 1b, NO25395, que se diseñó para evaluar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de COTELLIC® al añadirse a Vemurafenib para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico positivo para mutación BRAF V600 (de acuerdo a lo detectado por medio de la Prueba de Mutación cobas 4800 BRAF V600).

En el estudio se trató 129 pacientes con COTELLIC® y Vemurafenib: 63 sin tratamiento previo con un inhibidor de BRAF (BRAFi) y 66 pacientes habían progresado previamente con un tratamiento con Vemurafenib. Dentro de la población de pacientes (n = 63), hubo 20 pacientes (32%) que habían recibido un tratamiento sistémico previo.

Los resultados en la población sin tratamiento previo con BRAFi del estudio NO25395 fueron generalmente consistentes con aquellos del estudio GO28141. Los pacientes sin tratamiento previo con BRAFi (n=63) alcanzaron una tasa de respuesta objetivo de 87%, incluyendo una respuesta completa en 16% de los pacientes. La mediana de la duración de la respuesta fue 14.3 meses. La mediana de la SLP para los pacientes sin tratamiento previo con BRAFi fue 13.8 meses, con una mediana de tiempo de seguimiento de 20.6 meses.

Entre los pacientes que habían progresado con Vemurafenib (n=66), la tasa de respuesta objetivo fue 15%. La mediana de la duración de la respuesta fue 6.8 meses. La mediana de la SLP para los pacientes que habían progresado con Vemurafenib fue 2.8 meses.

Propiedades farmacocinéticas:

Farmacocinética:
Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de cobimetinib en pacientes con cáncer y en sujetos sanos en los estudios fase I.

Absorción: Tras la administración oral de 60 mg en pacientes con cáncer, el cobimetinib mostró una tasa de absorción moderada con una mediana de Tmax de 2.4 horas. La media en estado estable de la Cmax y AUC0-24 fueron 273 ng/mL y 4340 ng• h/mL respectivamente. La media del índice de acumulación en estado estable fue aproximadamente 2.4 veces.

Cobimetinib tiene una farmacocinética lineal en el rango de dosificación de ~3.5 mg a 100 mg.

La biodisponibilidad absoluta de cobimetinib fue 45.9% (IC del 90%: 39.7%, 53.1%) en sujetos sanos. Se realizó un estudio de balance de masa en sujetos sanos y demostró que el cobimetinib se metabolizó de forma extensiva y que se eliminó en las heces. La fracción absorbida fue ~88% lo que indica una alta absorción con un metabolismo de primer paso.

La farmacocinética del cobimetinib no se ve alterada cuando se administra después de haber comido (comida alta en grasas) en comparación con el estado en ayunas en sujetos sanos. Debido a que la comida no altera la farmacocinética del cobimetinib, se puede administrar con o sin alimentos.

Distribución: Cobimetinib se une 94.8% a las proteínas plasmáticas humanas in vitro. No se observó una unión preferencial a los eritrocitos humanos (relación sangre a plasma 0.93).

El volumen de distribución fue 1050 L en sujetos sanos que recibieron una dosis intravenosa (IV) de 2 mg. El volumen de distribución aparente fue 806 L en pacientes con cáncer con base en un análisis PK de la población.

Metabolismo: Cobimetinib y sus metabolitos fueron caracterizados en un estudio de balance de masa en sujetos sanos.

En promedio, 94% de la dosis se recuperó en 17 días. El cobimetinib se metabolizó de forma extensiva y se eliminó en las heces; ningún metabolito fue predominante.

La oxidación por CYP3A y la glucuronidación por UGT2B7 parecen ser las principales vías del metabolismo de cobimetinib. Cobimetinib es la porción predominante en plasma. No se observaron metabolitos oxidativos mayores al 10% de la radiactividad total circulante ni metabolitos humanos específicos en el plasma. El fármaco sin cambio en las heces y la orina representó 6.6% y 1.6% de la dosis administrada, lo que indica que cobimetinib se metaboliza principalmente con muy poca eliminación renal.

Eliminación: Después de la administración IV de una dosis de 2 mg de cobimetinib, la media de la depuración plasmática (CL) fue 10.7 L/h [27]. La media de la CL aparente después de la dosificación oral de 60 mg en pacientes con cáncer fue 13.8 L/h.

La media de la vida media de eliminación tras la administración oral de cobimetinib fue 43.6 horas (rango: 23.1 a 69.6 horas).

Farmacocinética en poblaciones especiales: Basándose en un análisis de la farmacocinética de la población, el género, la raza, la etnicidad, el ECOG basal, la insuficiencia renal ligera a moderada no afectó la PK de cobimetinib. La edad basal y el peso corporal basal se identificaron como covariables estadísticamente significativas sobre la depuración y el volumen de distribución de cobimetinib, respectivamente. No obstante, el análisis de sensibilidad indica que ninguna de estas covariables tuvo un impacto clínicamente significativo sobre la exposición en estado estable.

Género: El género no tiene ningún efecto sobre la exposición del cobimetinib, con base en un análisis de la farmacocinética de la población que incluye 210 mujeres y 277 hombres.

Sujetos de la tercera edad: La edad no tiene ningún efecto sobre la exposición de cobimetinib, con base en el análisis de la farmacocinética de la población que incluye 133 pacientes ≥ 65 años de edad.

Insuficiencia renal: Con base en los datos preclínicos y el estudio de balance de masa en humanos, cobimetinib se metaboliza principalmente con eliminación renal mínima. No se ha realizado ningún estudio PK formal en pacientes con insuficiencia renal.

Un análisis de la PK de la población que utilizó datos de 151 pacientes con insuficiencia renal ligera (depuración de creatinina - CRCL 60 a menos de 90 mL/min), 48 pacientes con insuficiencia renal moderada (CRCL 30 a menos de 60 mL/min), y 286 pacientes con una función renal normal (CRCL mayor o igual a 90 mL/min), demostró que la CRCL no tuvo ninguna influencia importante sobre la exposición de cobimetinib.

La insuficiencia renal ligera a moderada no ejerce una influencia sobre la exposición a cobimetinib con base en el análisis de la PK de la población. La necesidad potencial para el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa no puede determinarse debido a los datos limitados.

Insuficiencia hepática: Se evaluó la farmacocinética de cobimetinib en 6 sujetos con disfunción hepática leve (Child Pugh A), 6 sujetos con disfunción hepática moderada (Child Pugh B), 6 sujetos con disfunción hepática grave (Child Pugh C) y 10 sujetos sanos. Las exposiciones sistémicas después de una dosis única de cobimetinib fueron similares en los sujetos con disfunción hepática leve o moderada, en comparación con los sujetos sanos; mientras que los sujetos con disfunción hepática grave tuvieron exposiciones más bajas a cobimetinib (AUC0-∞ índice de la media geométrica de 0.69 en comparación con los sujetos sanos), lo que no se considera como clínicamente importante. Por lo tanto, no se recomienda ningún ajuste de dosis cuando se administra Cotellic a los pacientes con disfunción hepática (consulte instrucciones especiales de dosificación, precauciones, generales y anomalías hepáticas del laboratorio).

CONTRAINDICACIONES: COTELLIC® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cobimetinib o cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se recomienda COTELLIC® durante el embarazo.

No existen datos relativos al uso de COTELLIC® en mujeres embarazadas. Cuando se administró a ratas preñadas, cobimetinib causó embrioletalidad y malformaciones fetales de los grandes vasos y el cráneo con exposiciones clínicamente relevantes (ver la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Utilizar dos formas efectivas de anticoncepción durante el tratamiento con COTELLIC® y por al menos tres meses después de la descontinuación del tratamiento.

Trabajo de parto y parto: No se ha establecido el uso seguro de COTELLIC® durante el trabajo de parto y el parto.

Lactancia: Se desconoce si COTELLIC® se excreta en la leche materna humana. No se puede excluir el riesgo para los recién nacidos/infantes. Se debe tomar una decisión respecto a recomendar la lactancia o administrar el fármaco, considerando la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Estudios clínicos: Se ha evaluado la seguridad de COTELLIC® en combinación con Vemurafenib en 247 pacientes con melanoma avanzado positivo para la mutación BRAF V600 en el estudio GO28141.

La mediana del tiempo para el inicio de los primeros eventos adversos grado ≥ 3 fue 0.6 meses en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs 0.8 meses en el grupo de placebo más Vemurafenib.

También se ha evaluado la seguridad de COTELLIC® en combinación con Vemurafenib en 129 pacientes con melanoma avanzado positivo para la mutación BRAF V600 en el estudio NO25395. El perfil de seguridad de COTELLIC® en NO25395 fue consistente con el observado en el estudio GO28141.

La tabla a continuación resume las EAM que ocurrieron con una incidencia mayor de ≥ 5% (todos los grados) o en una incidencia mayor de ≥ 2% (grados 3-4) de pacientes tratados con COTELLIC® en combinación con Vemurafenib en el estudio de fase III. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1,000 a <1/100), rara (≥1/10,000 a <1/1000), muy rara (<1/10,000).

Tabla 2. Reacciones adversas de todos los grados (incidencia 5% sobre el grupo de control) o grado 3-4 (incidencia 2% sobre el grupo de control)

Estudio de fase III: GO28141

EAM

COTELLIC® + Vemurafenib

(n = 247)

Placebo + Vemurafenib

(n = 246)

Frecuenciaa (todos los grados)

Todos los grados

(%)

Grado 3 - 4

(%)

Todos los grados

(%)

Grado 3 - 4

(%)

Trastornos en sangre y Sistema linfático

Anemia

13

2

8

2

muy común

Trastornos oculares

Coriorretinopatía

13

<1

<1

-

muy común

Visión borrosa

10

-

2

-

muy común

Desprendimiento de retina

9

2

<1

-

común

Trastornos gastrointestinales

Diarrea

60

6

31

1

muy común

Náusea

41

1

25

1

muy común

Vómito

24

1

13

1

muy común

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración

Pirexia

28

2

23

-

muy común

Escalofríos

10

-

5

-

muy común

Investigaciones

Fracción de eyección disminuida

9

2

4

1

común

Trastornos metabólicos y nutricionales

Deshidratación

4

2

1

-

común

Hiponatremia

5

2

1

<1

común

Neoplasia benignas, malignas y no específicas

Carcinoma basocelular

4

4

2

2

común

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo

Fotosensibilidadb

47

4

36

-

muy común

Erupción Máculo papular

15

7

15

5

muy común

Acneiforme Dermatitis

14

2

9

1

muy común

Trastornos vasculares

Hipertensión

15

4

8

2

muy común

a Con base en los eventos adversos de todos los grados del estudio de fase III GO28141.

b La cifra combinada incluye reportes de reacción de fotosensibilidad, quemadura solar, dermatitis solar, elastosis actínica.

Se reportaron las siguientes EAM (todos los grados) con una incidencia mayor de <5% en el grupo de COTELLIC® que en el grupo de control en el estudio GO28141:

Trastornos oculares: Deterioro visual (3% en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs 0% en el grupo de placebo más Vemurafenib) (ver la sección: Precauciones generales).

Trastornos metabólicos y nutricionales: Hiperglucemia (3% en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs 1% en el grupo de placebo más Vemurafenib), hipofosfatemia (4% en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs 1% en el grupo de placebo más Vemurafenib).

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Neumonitis (1% en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs <1% en el grupo de placebo más Vemurafenib).

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Sarpullido (40% en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs 38% en el grupo de placebo más Vemurafenib).

Mayor información sobre reacciones adversas seleccionadas:

Hemorragia:
Se han reportado eventos hemorrágicos con más frecuencia en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib que en el grupo de placebo más Vemurafenib (todos los tipos y grados: 13% vs 7%). Se observaron mayores frecuencias en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib para hemorragia cerebral (1% vs 0%), hemorragia gastrointestinal (GI) (4% vs 1%), hemorragia del sistema reproductivo (2% vs 1%) y hematuria (3% vs 1%).

La mayoría de los eventos fueron grado 1 o 2 y no serios (12% de los pacientes en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs 7% de los pacientes en el grupo de placebo más Vemurafenib). La mayoría de los eventos se resolvieron o se están resolviendo sin ningún cambio en la dosis de COTELLIC®.

Eventos grado 3-5 fueron experimentados por de los pacientes, en cada grupo. (Consulte la sección de Advertencias y precauciones generales).

Fotosensibilidad: Se ha observado fotosensibilidad con una mayor frecuencia en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs el grupo de placebo más Vemurafenib (47% vs 35%). La mayoría de los eventos fueron eventos grado 1 o 2, con eventos grado ≥ 3 que ocurrieron en 4% de los pacientes en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs 0% en el grupo de placebo más Vemurafenib.

No hubo tendencias aparentes en el tiempo del inicio de los eventos grado ≥ 3. Los eventos de fotosensibilidad grado ≥ 3 en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib fueron tratados con medicación tópica primaria en conjunto con interrupciones de la dosis de COTELLIC® y Vemurafenib (ver la sección Dosis y vía de administración, Recomendaciones de modificaciones a la dosis: Tabla 4).

No se observó evidencia de fototoxicidad con cobimetinib como un agente único.

Carcinoma de células escamosas cutáneo, queratoacantoma e hiperqueratosis: Se ha reportado el carcinoma de células escamosas cutáneo con una menor frecuencia en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib en comparación al grupo de placebo más Vemurafenib (todos los grados: 3% vs 13%).

Se ha observado queratoacantoma con una menor frecuencia en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib en comparación con el grupo de placebo más Vemurafenib (todos los grados: 2% vs 9%).

Se ha reportado hiperqueratosis con una menor frecuencia en el grupo de COTELLIC® más Vemurafenib vs el grupo de placebo más Vemurafenib (todos los grados: 11% vs 30%).

Tabla 3. Pruebas de laboratorio para función hepáticas y otras observadas en la fase III del estudio GO28141

Prueba*

COTELLIC® + Vemurafenib

(n = 247)

(%)

Placebo + Vemurafenib

(n = 246)

(%)

Todos los grados

Grados 3-4

Todos los grados

Grados 3-4

Pruebas de función hepática

ALP elevada

69

7

55

3

ALT elevada

67

11

54

5

AST elevada

71

7

43

2

GGT elevada

62

20

59

17

Bilirrubina sanguínea elevada

33

2

43

1

Otras Anormalidades de Laboratorio

CPK sanguínea elevada

70

12

14

<1

* Basado en los datos de laboratorio reportados.

ALP - Fosfatasa alcalina, ALT - alanina aminotransferasa. AST - aspartato aminotransferasa, GGT - gamma-glutamiltransferasa, CPK - creatina fosfocinasa.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No se han realizado estudios para evaluar el potencial carcinogénico con COTELLIC®.

Mutagénesis: Los estudios de genotoxicidad estándar con cobimetinib fueron en su totalidad negativos.

Deterioro de la fertilidad: No se han realizado estudios de fertilidad dedicados en animales con COTELLIC®.

En los estudios de toxicología de dosis repetida, se observaron cambios degenerativos en los tejidos reproductivos incluyendo apoptosis/necrosis elevada del cuerpo lúteo y la vesícula seminal, las células epiteliales epididímicas y vaginales en ratas y las células epiteliales epididímicas en perros. Se desconoce el efecto del cobimetinib sobre la fertilidad humana.

Teratogénesis: Cuando se administró a ratas preñadas, cobimetinib causó embrioletalidad y malformaciones fetales de los grandes vasos y el cráneo en exposiciones sistémicas aproximadamente 0.9 a 1.4 veces la exposición de AUC plasmática clínica en humanos.

Otras:

Prolongación de QT:
No se observa ningún efecto clínico aditivo sobre la prolongación del intervalo QT cuando los pacientes son tratados con COTELLIC® en combinación con Vemurafenib [47]. In vitro, cobimetinib produjo una inhibición del canal iónico hERG moderada (IC50 = 0.5 μM [266 ng/mL]), que es aproximadamente 18 veces mayor que las concentraciones plasmáticas pico (Cmax) en la dosis de 60 mg (Cmax libre = 14 ng/mL [0.03 μM]).

Evaluación General de Toxicidad: Los estudios de toxicidad en ratas y perros identificaron cambios generalmente degenerativos reversibles en la médula ósea, el tracto gastrointestinal, la piel, el timo, la glándula suprarrenal, el hígado, el bazo, los ganglios linfáticos, riñones, corazón, ovario, y la vagina con exposiciones plasmáticas debajo de los niveles clínicamente eficaces.

Los estudios no clínicos revelaron que no existe ningún otro riesgo especial para los humanos con base en los estudios convencionales de la farmacología de seguridad y genotoxicidad.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Inhibidores/inductores de CYP3A: Cobimetinib se metaboliza por CYP3A y el AUC de cobimetinib incrementó aproximadamente 7 veces en presencia de un potente inhibidor de CYP3A (itraconazol) en sujetos sanos. Debido a que cobimetinib es un sustrato sensible de CYP3A, es probable que las exposiciones de cobimetinib sean menores en presencia de inductores de CYP3A. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de potentes inductores e inhibidores de CYP3A. Se debe tener precaución cuando se coadministre cobimetinib con inductores e inhibidores moderados de CYP3A.

Agentes reductores de ácidos: La farmacocinética de cobimetinib no se ve alterada con la coadministración de un inhibidor de la bomba de protones. Cobimetinib se administró en presencia de rabeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) en sujetos sanos para determinar el efecto del pH gástrico elevado. De este modo, las elevaciones del pH gástrico no afectan la absorción de cobimetinib.

Sustratos de CYP: Los datos in vitro indican que el cobimetinib es un inhibidor de CYP3A y CYP2D6. Un estudio de interacción farmacológica (DDI) en pacientes con cáncer demostró que las concentraciones plasmáticas de midazolam (un sustrato sensible de CYP3A) y dextrometorfano (un sustrato sensible de CYP2D6) no resultaron alteradas en presencia de cobimetinib. Por lo tanto, el cobimetinib puede coadministrarse con medicamentos que son sustratos de CYP3A y CYP2D6.

Otros agentes antineoplásicos:

Vemurafenib:
No existe evidencia de ninguna interacción farmacológica clínicamente significativa entre COTELLIC® y Vemurafenib en pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Efectos de cobimetinib sobre los sistemas de transporte del fármaco: Los estudios in vitro muestran que el cobimetinib es un sustrato de la P-glicoproteína (P-gp). Los estudios in vitro también muestran que el cobimetinib no es un sustrato de la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP).

Los estudios in vitro muestran que el cobimetinib no es un sustrato de los transportadores de recaptación hepática OATP1B1, OATP1B3 y OCT1.

Efectos de cobimetinib en transportadores: Los datos in vitro sugieren que cobimetinib es un inhibidor de débil a moderado de BCRP, y un inhibidor débil de OATP1B1, OATP1B3 y OCT1 [4, 14-15]. No se ha investigado la relevancia clínica de estos hallazgos.

Cobimetinib no es un inhibidor de P-gp, OAT1, OAT3 u OCT2. Es poco probable que cobimetinib alterara la captación hepática o la excreción renal de fármacos que son sustratos de estos transportadores.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Post-comercialización.

Tabla 5. Reacciones adversas al medicamento notificadas en el entorno posterior a la comercialización

Clase de órgano sistémico (SOC)

EAM

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

--

Rabdomiólisis [62]

PRECAUCIONES GENERALES:

General: Favor de consultar también la información de prescripción completa para Vemurafenib, que se utiliza en combinación con COTELLIC®.

Retinopatía serosa: Se ha observado retinopatía serosa (acumulación de fluidos dentro de las capas de la retina) en pacientes que han recibido tratamiento con inhibidores de MEK, incluyendo COTELLIC® (ver la sección Reacciones secundarias y adversas). La mayoría de los eventos se reportaron como coriorretinopatía o desprendimiento de retina.

La mediana de tiempo para el primer inicio de los eventos de retinopatía serosa fue de 1 mes (rango 0-9 meses). La mayoría de los eventos observados en los estudios clínicos se resolvieron o mejoraron a grado 1 asintomático, después de la interrupción o reducción de la dosis.

Para los pacientes que reporten trastornos visuales nuevos o el empeoramiento de los mismos, se recomienda un examen oftalmológico. Si se diagnostica retinopatía serosa, debe detenerse el tratamiento de COTELLIC® hasta que se mejoren los síntomas visuales a grado ≤1. La retinopatía serosa puede controlarse con la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o con la descontinuación del tratamiento (ver la sección Dosis y vía de administración, Recomendaciones a las modificaciones a la dosis: Tabla 4).

Disfunción ventricular izquierda: Se ha reportado la reducción en la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) desde la situación basal en pacientes que reciben COTELLIC® (ver la sección Reacciones secundarias y adversas). La mediana del tiempo para el primer inicio de los eventos fue 4 meses (1-13 meses).

Se debe evaluar la LVEF antes de iniciar el tratamiento para establecer los valores basales, posteriormente después del primer mes de tratamiento y al menos cada 3 meses o conforme a la indicación clínica hasta la descontinuación del tratamiento. La reducción en la LVEF desde la situación basal puede controlarse utilizando la interrupción al tratamiento, la reducción a la dosis o con la descontinuación del tratamiento (ver la sección Dosis y vía de administración, Recomendaciones para eventos adversos al medicamento (EAM), Disfunción ventricular izquierda).

Todos los pacientes reinician el tratamiento con una reducción de la dosis de COTELLIC® deben tener mediciones LVEF tomadas después de aproximadamente 2 semanas, 4 semanas, 10 semanas y 16 semanas, y luego indicarla como clínicamente.

No se han estudiado a los pacientes con un valor basal de LVEF ya sea inferior al límite inferior institucional (LLN) o por debajo del 50%.

Anormalidades de laboratorio hepáticas: Anormalidades de laboratorio hepáticas pueden ocurrir cuando COTELLIC se utiliza en combinación con Vemurafenib, y cuando Vemurafenib se utiliza como agente único (por favor, consulte la información de prescripción completa de Vemurafenib).

Las anormalidades de laboratorio hepáticas, aumento específicamente en alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina (ALP), se han observado en pacientes tratados con COTELLIC más Vemurafenib (ver sección estudios clínicos, normalidades en pruebas de laboratorio y Reacciones adversas).

Monitor de anormalidades de valor hepático de las pruebas de laboratorio hepáticas antes de iniciar un tratamiento combinado y mensualmente durante el tratamiento, o con mayor frecuencia como clínicamente indicado.

Administrar anormalidades de laboratorio hepáticas de grado 3 con la interrupción del tratamiento o reducción de la dosis de Vemurafenib. Administrar las anormalidades de laboratorio hepáticas de grado 4 con dosis interrumpidas, reducción o suspensión del tratamiento de ambos COTELLIC y Vemurafenib (ver la sección Dosis y vía de administración, Recomendaciones para modificación de la dosis).

Rabdomiólisis y elevaciones de CPK: Se han notificado casos de rabdomiólisis en pacientes que reciben Cotellic. Interrumpir el tratamiento con Cotellic si se diagnostica rabdomiólisis, y se monitorean niveles de CPK, así como otros síntomas hasta que se resuelva. Dependiendo de la gravedad de la rabdomiólisis, es posible que se solicite una reducción de dosis o la interrupción del tratamiento (ver la sección Dosis y vía de administración, recomendación de modificación de la dosis para determinados eventos adversos al medicamento (EAM), rabdomiólisis y elevaciones de creatina fosfoquinasa (CPK)).

Las elevaciones de CPK de grado 3 y 4, incluyendo las elevaciones asintomáticas por encima del punto basal, también ocurrieron en pacientes que recibieron Cotellic junto con Vemurafenib en los estudios clínicos (ver la sección Contraindicaciones y Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio). La mediana del tiempo hasta la primera aparición de las elevaciones de CPK de grado 3 o 4 fue de 16 días (rango: de 11 días a 10 meses); la mediana del tiempo para completar la resolución fue de 16 días (rango: 2 días a 15 meses). Los niveles de CPK en suero y creatinina deben medirse antes del inicio del tratamiento, con el fin de obtener valores basales, y más tarde, deben monitorearse cada mes durante el tratamiento o como se indique clínicamente. En caso de que los niveles de CPK en suero se encuentren elevados, verifique los signos y síntomas de rabdomiólisis u otras causas. Dependiendo de la gravedad de los síntomas o elevación de CPK, puede solicitarse la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento (ver la sección Dosis y vía de administración, recomendación de modificación de la dosis para determinados eventos adversos al medicamento (EAM), rabdomiólisis y elevaciones de creatina fosfoquinasa (CPK)).

Capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se ha realizado ningún estudio sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Se han reportado trastornos visuales en algunos pacientes tratados con COTELLIC® durante los estudios clínicos (ver la sección Precauciones generales, Retinopatía serosa y Estudios clínicos). Se debe aconsejar a los pacientes no conducir o utilizar maquinaria sin consultar con su médico si su visión está deteriorada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El tratamiento con COTELLIC® debe ser iniciado y supervisado únicamente por un profesional de atención a la salud con experiencia en el tratamiento de pacientes con cáncer.

Los pacientes tratados con COTELLIC® en combinación con Vemurafenib deben tener un estado tumoral de melanoma positivo para la mutación BRAF V600 confirmado por medio de una prueba validada.

Favor de consultar también la información de prescripción para Vemurafenib, que se utiliza en combinación con COTELLIC®.

Posología estándar: La dosis recomendada de COTELLIC® es 60 mg (tres tabletas de 20 mg) una vez al día.

COTELLIC® se toma en un ciclo de 28 días. Cada dosis de COTELLIC® consiste en tres tabletas de 20 mg (60 mg) y se debe tomar una vez al día por 21 días consecutivos (días 1 a 21 - periodo de tratamiento); seguido de un descanso de 7 días en el tratamiento de COTELLIC® (días 22 a 28 - descanso del tratamiento).

Cada dosis de tres tabletas de 20 mg (60 mg) puede tomarse con o sin alimentos (ver la sección Farmacocinética). Las tabletas de COTELLIC® deben tragarse enteras con agua.

Duración del tratamiento: El tratamiento con COTELLIC® debe continuarse hasta que el paciente ya no muestre beneficio o hasta el desarrollo de una toxicidad inaceptable.

Dosis retardadas o perdidas: Si se pierde una dosis, se puede tomar hasta 12 horas antes de la siguiente dosis para mantener el régimen de una vez al día.

Vómito: En caso de vómito después de la administración de COTELLIC®, el paciente no debe tomar una dosis adicional de COTELLIC® en ese día y se debe continuar conforme a lo prescrito al día siguiente.

Recomendaciones de modificación de la dosis:

General:
La modificación de la dosis de COTELLIC® se debe basar en la evaluación del prescriptor de la seguridad o tolerabilidad de los pacientes individualmente.

Si se omiten dosis por toxicidad; no deben reemplazarse las dosis faltantes. Una vez que se haya reducido la dosis, no debe incrementarse en un tiempo posterior.

La modificación de la dosis de COTELLIC® es independiente de la modificación de la dosis de Vemurafenib. La decisión respecto a reducir la dosis o ambos fármacos debe basarse en la evaluación clínica.

La Tabla 4 a continuación proporciona la recomendación de la modificación de la dosis de COTELLIC®.

Tabla 4. Modificaciones recomendadas de la dosis de COTELLIC®

Grado (CTC-AE)*

Dosificación recomendada de COTELLIC®

Grado 1 o Grado 2 (tolerable)

Sin reducción de la dosis.

Grado 2 (intolerable) o Grado 3/4

1a aparición

Interrumpir el tratamiento hasta el grado ≤1, reiniciar el tratamiento en 40 mg una vez al día.

2a aparición

Interrumpir el tratamiento hasta el grado ≤1, reiniciar el tratamiento en 20 mg una vez al día.

3a aparición

Considerar la descontinuación permanente.

* La intensidad de eventos adversos clínicos se clasificó mediante los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos v4.0 (CTC-AE).

Recomendación de modificación de la dosis para las reacciones adversas al fármaco especificadas.

Hemorragia:

Eventos de grado 4 o hemorragia cerebral (todos los grados):
Interrumpir tratamiento con COTELLIC®. Interrumpir COTELLIC® de manera permanente por eventos hemorrágicos atribuidos a COTELLIC®.

Eventos de Grado 3: Interrumpir tratamiento con COTELLIC®. No existe ningún dato sobre la efectividad de la modificación de la dosis de COTELLIC® para eventos hemorrágicos. El juicio clínico debe aplicarse cuando se considere volver a iniciar el tratamiento con COTELLIC®. Se puede continuar con la dosificación de Vemurafenib cuando se interrumpe el tratamiento con COTELLIC®, sí así se indica clínicamente.

Disfunción ventricular izquierda: La descontinuación permanente del tratamiento con COTELLIC® debe considerarse si los síntomas cardiacos se atribuyen a COTELLIC® y no mejoran después interrupción temporal de COTELLIC®.

Tabla 5 Modificaciones recomendadas de la dosis para COTELLIC® en pacientes con reducción en la fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) desde la situación basal.

Paciente

Valor de LVEF

Modificación recomendada de la dosis de COTELLIC®

Valor de LVEF después del descanso del tratamiento

Dosis diaria recomendada de COTELLIC®

Asintomático

≥ 50%

(o reducción absoluta de 40 - 49% y <10% desde la situación basal)

Continuar en la dosis actual

N/A

N/A

< 40%

(o reducción absoluta de 40 - 49% y ≥ 10% desde la situación basal)

Interrumpir el tratamiento por 2 semanas

Reducción absoluta de <10% desde la situación basal

1a ocurrencia: 40 mg

2a ocurrencia: 20 mg

3a ocurrencia: descontinuación permanente

< 40%

(o reducción absoluta de ≥ 10% desde la situación basal)

Descontinuación permanente

Sintomático

No aplicable

Interrumpir el tratamiento por 4 semanas

Asintomático y reducción absoluta de <10% desde la situación basal

1a ocurrencia: 40mg

2a ocurrencia: 20mg

3a ocurrencia: descontinuación permanente

Asintomática y < 40% (o reducción absoluta de ≥ 10% desde la situación basal)

Descontinuación permanente

Sintomático independientemente de LVEF

Descontinuación permanente

El tratamiento con Vemurafenib puede continuarse cuando se modifique (si se indica clínicamente) el tratamiento con COTELLIC®.

Rabdomiólisis y Elevaciones de creatina fosfocinasa (CPK):

Rabdomiólisis o evaluaciones de CPK sintomática:
Interrumpir tratamiento con COTELLIC®. Si la gravedad mejora en al menos un grado dentro de 4 semanas, vuelva a tomar COTELLIC® a una dosis reducida por 20 mg, si así se indica clínicamente. Se puede continuar con la dosificación de Zelboraf cuando se modifica el tratamiento con COTELLIC®, sí así se indica clínicamente.

En caso de que la rabdomiólisis o las elevaciones de CPK sintomáticas no mejoren dentro de 4 semanas, interrumpa el tratamiento de COTELLIC®.

Elevaciones de CPK asintomática:

Grado
3: No es necesario modificar o interrumpir la administración de COTELLIC® para controlar las elevaciones asintomáticas de la creatina fosfocinasa (CPK) (ver la sección Estudios clínicos; Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio y Reacciones secundarias y adversas).

Grado 4: Interrumpir tratamiento con COTELLIC®. Si mejora al grado ≤ 3 dentro de 4 semanas, vuelva a tomar COTELLIC® a una dosis reducida por 20 mg, si así se indica clínicamente. Se puede continuar con la dosificación de Zelboraf cuando se modifica el tratamiento con COTELLIC®, sí así se indica clínicamente. En caso de que las elevaciones de CPK no mejoren al grado ≤ 3 dentro de 4 semanas después de la interrupción de la dosis, interrumpa el tratamiento con COTELLIC® de manera permanente.

Anormalidades de laboratorio hepáticas: Para anormalidades de laboratorio hepáticas de grado ≤2, COTELLIC y Vemurafenib se debe continuar con la dosis prescrita.

Grado 3: Continuar COTELLIC a la dosis prescrita. La dosis de Vemurafenib puede reducirse según el criterio clínico. Por favor, consulte la información de prescripción completa de Vemurafenib.

Grado 4: Interrumpir el tratamiento de COTELLIC y tratamiento de Vemurafenib. Si las anormalidades de laboratorio hepáticas mejoran al grado ≤1 dentro de 4 semanas, reinicie COTELLIC a una dosis reducida de 20 mg y Vemurafenib a una dosis clínicamente apropiada; por favor, consulte la información de prescripción completa de Vemurafenib.

Si las anormalidades de laboratorio hepáticas no resuelven al grado ≤1 dentro de 4 semanas o si las anormalidades de laboratorio hepáticas de grado 4 se repiten, suspender el tratamiento con COTELLIC y tratamiento con Vemurafenib.

Fotosensibilidad: La fotosensibilidad de grado ≤ 2 (tolerable) debe controlarse con cuidado de soporte.

Fotosensibilidad de grado 2 (intolerable) o grado ≥ 3: COTELLIC® y Vemurafenib deben interrumpirse hasta la resolución al grado ≤ 1. Se puede reiniciar el tratamiento sin ningún cambio a la dosis de COTELLIC®. La dosificación de Vemurafenib debe reducirse, favor de consultar la información de prescripción completa para Vemurafenib.

Sarpullido: Pueden ocurrir eventos de sarpullido con el tratamiento de COTELLIC® o Vemurafenib. La dosis de COTELLIC® y/o Vemurafenib puede interrumpirse y/o reducirse conforme a la indicación clínica.

Adicionalmente para: Sarpullido de grado ≤ 2 (tolerable) debe controlarse con cuidado de soporte.

Grado 2 (intolerable) o Grado 3 (erupción): Sarpullido acneiforme: seguir las recomendaciones de la tabla de modificación general a la dosis en la Tabla 1 para COTELLIC®. Puede continuarse la dosificación de Vemurafenib cuando se modifique el tratamiento con COTELLIC® (si está indicado clínicamente).

Sarpullido no acneiforme o maculopapular: se puede continuar la dosificación de COTELLIC® sin modificaciones (si se encuentra indicado clínicamente). La dosificación de Vemurafenib puede interrumpirse temporalmente y/o reducirse; favor de consultar la información de prescripción completa de Vemurafenib.

Instrucciones de dosificación especiales:

Sujetos de la tercera edad:
No se requiere ningún ajuste a la dosis de COTELLIC® en los pacientes ≥ 65 años de edad.

Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de COTELLIC® en niños y adolescentes (<18 años).

Insuficiencia renal: No se recomienda ningún ajuste a la dosis en pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada con base en el análisis de la farmacocinética de la población. No se han establecido la seguridad y eficacia de COTELLIC® en pacientes con insuficiencia renal severa (ver la sección Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: No se recomienda ningún ajuste de la dosis en pacientes con disfunción hepática (ver la sección de Farmacocinética en poblaciones especiales). Pueden ocurrir anomalías hepáticas de laboratorio cuando COTELLIC® se utiliza en combinación con Zelboraf (ver Precauciones generales).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Sobredosificación: No existe experiencia con la sobredosis en estudios clínicos en humanos. En caso de sospecha de sobredosis, debe detenerse COTELLIC® e instituirse cuidado de soporte. No existe ningún antídoto específico para la sobredosis con COTELLIC®.

PRESENTACIÓN: Caja con 63 tabletas recubiertas de 20 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese o manténganse a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se use en el embarazo y/o lactancia. Consérvese la caja bien cerrada.

Para información adicional sobre este medicamento comuníquese a nuestro Centro de Información Médica, Tels. (01) (55) 52585099 y 01-800-8218887, o

mexico.info@roche.com

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Fax: [55] 52585475

Correo: mexico.info@roche.com

Representante legal:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9

Col. Lomas de Bezares, Del. Miguel Hidalgo, C.P. 11910

México, Ciudad de México

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