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PLM-Logos
Bandera México
Marca

COPEGUS

Sustancias

RIBAVIRINA

Forma Famacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

1 Caja,1 Frasco(s),168 Comprimidos,200 mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Ribavirina 200 mg

Excipiente cbp 1 comprimido

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antiviral.

Vía de administración: Oral.

COPEGUS® está indicado, en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a para el tratamiento de la hepatitis C crónica en pacientes adultos, con presencia de ARN del VHC, sin tratamiento previo incluyendo a los pacientes con cirrosis compensada.

COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a también está indicado en el tratamiento de pacientes en los que ha fallado el tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado), solo o en tratamiento combinado con ribavirina. Demostró eficacia incluyendo pacientes con VHC coinfectados con VIH clínicamente estable.

Para más información, consúltese la información para prescribir autorizada con peginterferón alfa-2a (40 KD).

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La ribavirina es un análogo nucleósido sintético, que presenta actividad in vitro contra ciertos virus ARN y ADN. No se conoce el mecanismo por el cual la ribavirina en asociación con peginterferón alfa-2a (40 KD), actúa contra el virus de la hepatitis C (VHC).

En varios ensayos clínicos se han estudiado formulaciones orales de ribavirina como monoterapia contra la hepatitis crónica C (HCC). Los resultados de estos estudios pusieron de manifiesto que la ribavirina como monoterapia no tenía ningún efecto sobre la eliminación del virus (ARN del VHC) ni mejoraba los datos histológicos de la hepatopatía a los 6 meses de seguimiento después de 6 o 12 meses de tratamiento.

Eficacia y Seguridad: COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a (40 KD).

Hepatitis C Crónica:

Pacientes con Hepatitis C Crónica sin respuesta al tratamiento previo: En el Estudio MV17150, los pacientes que no habían tenido respuesta previa al tratamiento con interferón alpha-2b pegilado más ribavirina fueron aleatorizados a cuatro tratamientos diferentes: peginterferón alfa-2a 360 mcg/semana durante 12 semanas, seguido de 180 mcg/semana por 60 semanas más; peginterferón alfa-2a 360 mcg/semana durante 12 semanas, seguido de 180 mcg/semana por 36 semanas más; peginterferón alfa-2a 180 mcg/semana durante 72 semanas; o peginterferón alfa-2a 180 mcg/semana durante 48 semanas. Todos los pacientes recibieron ribavirina (1,000 o 1,200 mg/día) en combinación con peginterferón alfa-2a. Todos los tratamientos tuvieron un seguimiento de 24 semanas libre de tratamiento. Las respuestas virológicas sostenidas de un análisis combinado que comparó la duración del tratamiento o la inducción de dosis de peginterferón alfa-2a se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1. Respuesta Virológica Sostenida en Pacientes sin Respuesta Previa al tratamiento con PEG-IFN alfa-2b/Ribavirina: Comparación del Tratamiento Combinado

MV17150

Grupos de 72 semanas

N = 473

Grupos de 48 semanas N = 469

Grupos de 360 mcg

N = 473

Grupos de 180 mcg

N = 469

RVS

16%*

8%*

13%

10%

* Intervalo de confianza (IC) de 95% (de 1.40 a 3.52) y un valor de p de 0.00061.

La tasa de la respuesta virológica sostenida después de 72 semanas de tratamiento fue superior a la de después de 48 semanas.

Las diferencias en la respuesta virológica sostenida basada en la duración del tratamiento y la demografía encontradas en el estudio MV17150 se despliegan en la Tabla 2.

Tabla 2. Respuesta Virológica Sostenida después del tratamiento de combinación con COPEGUS® y Peginterferón alfa-2a en pacientes sin respuesta previa al Tratamiento con Peginterferón alfa-2b/ribavirina

Sin Respuesta al Peginterferón alfa-2b/ribavirina retratados durante 48 semanas % (N)

Sin Respuesta al Peginterferón alfa-2b/ribavirina retratados durante 72 semanas % (N)

Sin Respuesta en General

8% (38/469)

16% (74/473)

Genotipo 1/4

7% (33/450)

15% (68/457)

Genotipo 2/3

25% (4/16)

33% (5/15)

Genotipo

1

7% (31/426)

14% (60/430)

2

0 (0/4)

33% (1/3)

3

33% (4/12)

33% (4/12)

4

8% (2/24)

30% (8/27)

Carga Viral Basal

CVA (mayor de 800,000 UI/mL)

7% (25/363)

12% (46/372)

CVB (menor que o igual a 800,000 UI/mL)

13% (11/84)

31% (27/86)

En el Estudio HALT-C los pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis o cirrosis avanzada que no habían respondido al tratamiento previo con interferón alfa o interferón alfa pegilado en monoterapia, o tratamiento de combinación con ribavirina, fueron tratados con peginterferón alfa-2a 180 mcg/semana y COPEGUS 1000/1200 mg al día. Los pacientes que alcanzaron niveles indetectables de ARN de VHC después de 20 semanas de tratamiento continuaron con el tratamiento de combinación de peginterferón alfa-2a más COPEGUS por un total de 48 semanas y tuvieron un seguimiento por 24 semanas después del final del tratamiento. La respuesta virológica sostenida varió dependiendo del régimen de tratamiento previo. El resultado del tratamiento fue menor entre los pacientes que no habían tenido respuesta al interferón pegilado en combinación con ribavirina, identificando como los más difíciles de tratar a la sub-población de pacientes sin respuesta, y comparable a la tasa de respuesta virológica sostenida observada en los grupos de tratamiento de 48 semanas de MV17150. A pesar de haber una respuesta virológica mayor en los pacientes sin respuesta al tratamiento de monoterapia con interferón o interferón pegilado, la eficacia en estos pacientes sin respuesta, menos difíciles de tratar, sigue siendo substancialmente menor a la que se alcanza en los pacientes sin tratamiento previo (v. Tabla 3).

Tabla 3. Tasas de RVS por Duración del Tratamiento y Población sin Respuesta Previa

Duración del Tratamiento

Interferón

Interferón Pegilado

Interferón más Ribavirina

Interferón pegilado más Ribavirina

48 semanas

27% (70/255)*

34% (13/38)*

13% (90/692)*

11% (7/61)*

8% (38/469)**

72 semanas

16% (74/473)**

* Datos del HALT-C [59].

** Datos del MV17150 [56].

Pacientes con Hepatitis C Crónica tratados previamente con recidiva: En un estudio en pacientes con hepatitis C crónica de genotipo 1 predominante que habían tenido recidiva después de 48 semanas de tratamiento de combinación con interferón alfa-2 pegilado más ribavirina, los pacientes fueron tratados durante 72 semanas, ya fuera con una combinación de peginterferón alfa-2a 180 mcg/semana más COPEGUS con base en el peso diariamente, o con interferón de consenso (9 mcg) más COPEGUS con base en el peso diariamente. La respuesta virológica sostenida fue del 42% para los pacientes tratados con tratamiento de combinación de peginterferón alfa-2a y ribavirina durante 72 semanas.

En un estudio de etiqueta abierta en pacientes con hepatitis C crónica de genotipos 2 y 3 que habían tenido una recidiva después del tratamiento durante 24 semanas con tratamiento de combinación de peginterferón alfa-2a y COPEGUS, los pacientes fueron tratados con un tratamiento de combinación de peginterferón alfa-2a 180 mcg/semana y COPEGUS 1000 o 1200 mg (por peso) al día durante 48 semanas seguido de un periodo libre de tratamiento durante 24 semanas. La respuesta virológica sostenida fue del 64%.

Resultados de los estudios en pacientes naïve: La eficacia y seguridad de la combinación de COPEGUS® y peginterferón alfa-2a fueron demostradas en dos estudios clínicos pivote (NV15801 + NV15942), que incluyeron un total de 2405 pacientes. La población de los estudios incluyó pacientes con HCC confirmada con niveles detectables en sangre del RNA del virus, que no habían sido tratados previamente con interferón, con niveles elevados de transaminasas y con una biopsia de hígado consistente con hepatitis crónica por virus C.

El estudio NV15801 (con 1 121 pacientes tratados) comparó la eficacia de 48 semanas de tratamiento con peginterferón alfa-2a (180 µg una vez por semana) y COPEGUS® (1 000/1 200 mg diarios) contra peginterferón alfa-2a en monoterapia o con la terapia combinada de interferón alfa-2b y ribavirina. La combinación de peginterferón alfa-2a y COPEGUS® fue significativamente más eficaz que la combinación de interferón alfa-2a y ribavirina o peginterferón alfa-2b en monoterapia (v. Tabla 4).

El estudio NV15942 (que incluyó 1 284 pacientes tratados) comparó la eficacia de dos periodos de tratamiento (24 y 48 semanas) y dos dosis de COPEGUS® (800 mg/día contra 1 000/1 200 mg/día).

En pacientes infectados con genotipo 1, la respuesta virológica sostenida fue mayor después de 48 semanas de tratamiento que después de 24 semanas (p = 0.001) y con dosis más altas de COPEGUS® (p = 0.005). Sin embargo, para los pacientes infectados con genotipos 2 y 3, no se encontró diferencia significativa entre ambos grupos, ya sea con 48 ó 24 semanas y con dosis mayores y menores de COPEGUS® (v. Tabla 5). Estos patrones de respuesta no se ven influenciados por la carga viral o la presencia o ausencia de cirrosis, por consiguiente las recomendaciones en el tratamiento son independientes de estas características basales. La respuesta virológica fue definida como niveles indetectables de RNA del virus de HCC determinado por la prueba de Cobas AmplicorTM HCV, en versión 2.0 (límite de detección de 100 copias/mL que es equivalente a 50 UI/mL) después de 6 meses de haber concluido el periodo de tratamiento.

Tabla 4. Respuesta virológica de toda la población, incluyendo pacientes cirróticos y no cirróticos

Estudio NV15942

Estudio NV15801

COPEGUS® 1 000/1 200 mg y peginterferón alfa-2a (40 KD)

(N = 436)

48 semanas

COPEGUS® 1 000/1 200 mg y peginterferón alfa-2a (40 KD)

(N = 453)

48 semanas

Ribavirina 1 000/1 200 mg e interferón alfa-2b 3 MUI

(N = 444)

48 semanas

Respuesta al final del tratamiento

68%

69%

52%

Respuesta virológica sostenida

63%

54%

45%*

* IC = 95% para diferencia: 3 a 16% del valor p (estratificado mediante la prueba Cochran-Mantel-Haenszel) = 0.003.

Tabla 5. Respuesta virológica sostenida basada en el genotipo y la carga viral después de la terapia combinada de COPEGUS® y Pegasys®

Estudio NV15942

Estudio NV15801

COPEGUS® 800 mg y PEG-IFN alfa-2a (40 KD) 180 µg 24 semanas

COPEGUS® 1 000/1 200 mg y PEG-IFN alfa-2a (40 KD) 180 µg

24 semanas

COPEGUS® 800 mg y PEG-IFN alfa-2a (40 KD) 180 µg

48 semanas

COPEGUS® 1 000/1 200 mg y PEG-IFN alfa-2a (40 KD) 180 µg

48 semanas

COPEGUS® 1 000/1 200 mg y PEG-IFN alfa-2a (40 KD) 180 µg

48 semanas

Ribavirina 1 000/1 200 mg e interferón alfa-2b 3 MUI

48 semanas

Genotipo 1

29% (29/101)

42% (49/118)°

41% (102/250)

52% (142/271)*°

45% (134/298)

36% (103/285)

Carga viral baja

41% (21/51)

52% (37/71)

55% (33/60)

65% (55/85)

53% (61/115)

44% (41/94)

Carga viral alta

16% (8/50)

26% (12/47)

36% (69/190)

47% (87/186)

40% (73/182)

33% (62/189)

Genotipo 2/3

84% (81/96)

81% (117/144)

79% (78/99)

80% (123/153)

71% (100/140)

61% (88/145)

Carga viral baja

85% (29/34)

83% (39/47)

88% (29/33)

77% (37/48)

76% (28/37)

65% (34/52)

Carga viral alta

84% (52/62)

80% (78/97)

74% (49/66)

82% (86/105)

70% (72/103)

58% (54/93)

Genotipo 4

0% (0/5)

67% (8/12)

63% (5/8)

82% (9/11)

77% (10/13)

45% (5/11)

* 1 000/1 200 mg de COPEGUS® + 180 µg de peginterferón alfa-2a (40 KD), durante 48 semanas, versus 800 mg de COPEGUS® + 180 µg de peginterferón alfa-2a (40 KD): Proporción Odds (IC 95%) = 1.52 (1.07 a 2.17) valor P (estratificado con la prueba Cochran-Mantel-Haenszel) = 0.020.

° 1 000/1 200 mg de COPEGUS® + 180 µg de peginterferón alfa-2a (40 KD) durante 48 semanas versus 1000/1200 mg de COPEGUS® + 180 µg de peginterferón alfa-2a (40 KD) durante 24 semanas: Proporción Odds (IC 95%) = 2.12 (1.30 a 3.46) valor P (estratificado con la prueba Cochran-Mantel-Haenszel) = 0.002.

La posibilidad de considerar un tratamiento más corto de 24 semanas en los pacientes con genotipos 1 y 4 se examinó a partir de una respuesta virológica rápida y sostenida observada en pacientes con respuesta virológica rápida en la semana 4 de los estudios NV15492 (v. Tabla 6).

Tabla 6. Respuesta virológica sostenida basada en una respuesta viral rápida en la semana 4 para pacientes VHC con genotipos 1 y 4, después de una terapia combinada de Pegasys® con ribavirina

Estudio NV15942

Pegasys® 180 µg y Ribavirina 1 000/1 200 mg 24 semanas

Pegasys® 180 µg y Ribavirina 1 000/1 200 mg 48 semanas

Genotipo 1 RVR

90% (28/31)

92% (47/51)

Baja carga viral

93% (25/27)

96% (26/27)

Alta carga viral

75% (3/4)

88% (21/24)

Genotipo 1 no RVR

24% (21/87)

43% (95/220)

Baja carga viral

27% (12/44)

50% (31/62)

Alta carga viral

21% (9/43)

41% (64/158)

Genotipo 4 RVR

(5/6)

(5/5)

Genotipo 4 no RVR

(3/6)

(4/6)

Baja carga viral = ≤ 800 000 UI/mL. Alta carga viral = > 800 000 UI/ mL.

RVR = Respuesta Viral Rápida (ARN de HCV no detectable) a la semana 4 y RNA de ACV no detectable a la semana 24.

Se examinó la posibilidad de acortar la duración del tratamiento a 16 semanas para pacientes con genotipo 2 ó 3 con base en la respuesta virológica sostenida rápida observada en pacientes con respuesta virológica rápida a la semana 4 en el estudio NV17317.

En el estudio NV17317 en pacientes infectados con genotipo viral 2 ó 3, todos los pacientes recibieron peginterferón alfa-2a 180 µg sc qw y una dosis de COPEGUS® de 800 mg y se aleatorizaron al tratamiento para 16 ó 24 semanas. El tratamiento general para las 16 semanas no fue equivalente al tratamiento para 24 semanas (v. Tabla 7). El tratamiento de 16 semanas arrojó como resultado una respuesta viral sostenida menor (65%) que el tratamiento de 24 semanas (75%). Sin embargo un análisis retrospectivo de los pacientes que fueron ARN de VHC negativos en la semana 4 y tuvieron una LVL (carga viral baja, por sus siglas en inglés) al inicio mostraron que la respuesta viral sostenida lograda con 16 semanas de tratamiento fue comparable a lo logrado con el tratamiento de 24 semanas (89% y 94% respectivamente) (v. Tabla 7).

Tabla 7. Respuesta Virológica Sostenida basada en la Rápida Respuesta Viral a la semana 4 para el Genotipo 2 y 3 después de la terapia combinada de Pegasys® con ribavirina en pacientes VHC

Estudio NV17317

Pegasys® 180 mcg y Ribavirina 800 mg 16 semanas

Pegasys® 180 mcg y Ribavirina 800 mg 24 semanas

Genotipo 2 ó 3

65% (443/679)

76% (478/630)

Genotipo 2 ó 3 RVR

82% (378/461)

90% (370/630)

Baja carga viral

89% (147/166)

94% (141/150)

Alta carga viral

78% (231/295)

88% (229/260)

Genotipo 2 ó 3 no RVR

30% (65/218)

49% (108/220)

Baja carga viral

44% (22/50)

50% (25/50)

Alta carga viral

26% (43/168)

49% (837/170)

Carga viral baja = ≤ 800,000 UI/mL a nivel basal; Alta carga viral = > 800,000 UI/mL a nivel basal.

RVR = respuesta viral rápida (ARN de VHC negativo) a la semana 4.

HIV-HCV Co-infección: En el estudio NR15961 se distribuyeron al azar 860 pacientes co-infectados de VIH-VHC para tratarlos con 180 µg/semana de peginterferón alfa-2a y con placebo, con 180 µg/semana de peginterferón alfa-2a y 800 mg/día de ribavirina, o con 3 MUI de interferón alfa-2a, tres veces por semana, y 800 mg/día de ribavirina durante 48 semanas, seguido por un periodo de observación sin medicación de 24 semanas. Las respuestas virológicas sostenidas de los tres grupos de tratamiento se resumen para todos los pacientes y por genotipo en la Tabla 8.

Tabla 8. Respuesta virológica sostenida en pacientes co-infectados con VIH y VHC

Pegasys® 180 mcg + Placebo

48 semanas

Pegasys® 180 mcg + COPEGUS® 800 mg

48 semanas

Interferón alfa-2a 3 MUI + COPEGUS® 800 mg

48 semanas

Todos los pacientes

20% (58/286)*

40% (116/289)*

12% (33/285)*

Genotipo 1

14% (24/175)

29% (51/176)

7% (12/171)

Genotipos 2 y 3

36% (32/90)

62% (59/95)

20% (18/89)

* Pegasys® 180 µg, COPEGUS® 800 mg vs. Interferón alfa-2a 3 MUI COPEGUS® 800 mg: Tasa de probabilidad (95% CI) = 5.40 (3.42 a 8.54), valor de p (Prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenzel) = < 0.0001.

* Pegasys® 180 µg, COPEGUS® 800 mg vs. Pegasys® 180 µg: Tasa de probabilidad (95% CI) = 2.89 (1.93 a 4.32), valor de p (Prueba estratificada de Cochran-Mantel-Haenzel) = < 0.0001.

Ribavirina en combinación con interferón alfa-2a: La eficacia terapéutica del interferón alfa-2a como monoterapia o en combinación con ribavirina por vía oral, fue comparado en estudios clínicos en pacientes que no habían sido tratados previamente y que tuvieron recaída, quienes tenían hepatitis crónica C virológica, bioquímica e histológicamente documentada. Seis meses después de finalizado el tratamiento, se observó una respuesta bioquímica y virológica sostenida, así como mejoramiento histológico.

Un incremento estadísticamente significativo de 10 (de 4% a 43%; p < 0.01) en la respuesta virológica y bioquímica sostenida se observó en pacientes con recaída (M23136; N = 99). Este favorable perfil de la terapia combinada se refleja además en las velocidades de respuesta relativas al genotipo del HCC o de la carga viral basal. En los brazos de combinación y en el de interferón en monoterapia, respectivamente, la velocidad de respuesta sostenida en pacientes con HCC genotipo 1, fue de 28% versus 0% y con genotipo no 1 fue de 58% versus 8%. Adicionalmente, la mejoría histológica se favoreció por la terapia combinada. Los resultados de soporte favorables (monoterapia versus combinación; 6% vs 48%, p < 0.04) de un pequeño estudio publicado en pacientes que no habían recibido tratamiento previo (N = 40) indica que se utilice interferón alfa-2a (3 MUI 3 veces a la semana) con ribavirina.

Farmacocinética:

Absorción: La ribavirina se absorbe rápidamente tras la administración oral de una dosis única de COPEGUS® (Tmax medio = 1-2 horas). La fase terminal promedio de la vida media de la ribavirina después de una dosis única de COPEGUS® oscila en el rango de 140 a 160 horas. Los datos de la literatura de la ribavirina demuestran que la absorción es extensa en un 10%, aproximadamente, de la dosis radiomarcada que se excreta por las heces. Sin embargo, la biodisponibilidad absoluta es de aproximadamente del 45 al 65%, la cual aparentemente se debe al metabolismo del primer paso. Existe una relación lineal entre la dosis y el ABCtf seguida de dosis de 200-1200 mg de ribavirina. La depuración renal promedio después de una dosis de 600 mg de COPEGUS® por vía oral, oscila en el rango de 22 a 29 litros/hora. El volumen de distribución es de aproximadamente 4500 litros, tras la administración de COPEGUS®. La ribavirina no se une a proteínas plasmáticas.

Efecto de los alimentos: La biodisponibilidad de una sola dosis oral de 600 mg de COPEGUS® se incrementó al coadministrarla con una comida alta en grasas. Los parámetros de exposición de AUC (0-192 h) y Cmáx de la ribavirina aumentaron en 42% y 66%, respectivamente si se tomaba el COPEGUS® con un desayuno alto en grasas, comparándolo con tomarlo en estado de ayuno. La relevancia clínica de estos resultados a partir de una dosis única, es desconocida. La exposición a la ribavirina después de la toma de dosis múltiples acompañadas por comida fue comparable en pacientes que recibían peginterferón alfa-2a, y COPEGUS e interferón alfa-2a y ribavirina. Para obtener las concentraciones óptimas de ribavirina en plasma, se recomienda tomar la ribavirina con alimentos.

Distribución: La ribavirina ha mostrado producir una alta variabilidad farmacocinética inter e intra-persona tras una dosis oral única de COPEGUS® (la variabilidad intra-persona ≤ 25%, tanto para el ABC como para Cmáx), la cual puede deberse al metabolismo del primer paso y la transferencia hacia y dentro del compartimiento sanguíneo.

El transporte de la ribavirina a través de los compartimientos no plasmáticos, ha sido estudiado extensamente sobre todo en los glóbulos rojos, y se ha identificado que la vía principal es un transportador nucleosídico de equilibrio tipo es. Este tipo de transportador se encuentra presente en todos los tipos celulares y puede contar para el gran volumen de distribución de la ribavirina. El índice de toda la sangre: la concentración plasmática de ribavirina es de aproximadamente 60 litros; el exceso de ribavirina en toda la sangre existe como nucléotidos de ribavirina secuestrados en los eritrocitos.

Metabolismo: La ribavirina tiene dos vías de metabolismo: 1) una vía de fosforilación reversible, y 2) una vía de degradación que involucra una deribosilación y una hidrólisis de amida para generar como metabolito al ácido triazol-carboxílico. La ribavirina y sus dos metabolitos triazol-carboxamida y ácido triazol-carboxílico se excretan por vía renal.

Tras dosis múltiples, la ribavirina se acumula extensamente en el plasma con una ABC12h seis veces mayor que la generada por dosis únicas, en base a los datos reportados en la literatura. Tras dosis orales de 600 mg dos veces al día, se alcanza el estado estacionario en aproximadamente 4 semanas, con una concentración plasmática promedio en el estado estacionario de próximamente 2 200 ng/mL.

Eliminación: Tras la suspensión de la dosificación, la vida media fue de aproximadamente 300 horas, lo que probablemente refleja la lenta eliminación de los compartimientos no plasmáticos.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de ribavirina se altera en pacientes con disfunción renal debido a la aparente depuración en estos pacientes. Se recomienda que se evalúe la función renal en todos los pacientes antes de iniciar COPEGUS® y de preferencia estimando la depuración de creatinina del paciente. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa (depuración de creatinina ≤ 50 mL/min) sin hemodiálisis crónica no toleraron las dosis diarias de 600 mg y 400 mg de COPEGUS® respectivamente y mostraron una mayor exposición plasmática de ribavirina en comparación con pacientes con función renal normal (depuración de creatinina > 80 mL/min) quienes reciben una dosis estándar de COPEGUS®.

La aparente depuración de ribavirina es reducida en pacientes con depuración de creatinina ≤ 50 mL/min, incluyendo pacientes con ESRD (enfermedad renal en etapa final, por sus siglas en inglés) con hemodiálisis crónica, exhibiendo aproximadamente 30% del valor encontrado en pacientes con función renal normal. Pacientes con insuficiencia renal moderada o severa sin hemodiálisis (depuración de creatinina ≤ 50 mL/min) no toleraron las dosis diarias de 600 mg y 400 mg de COPEGUS® respectivamente. Sin importar la dosificación reducida de COPEGUS®, en estos pacientes la exposición plasmática a ribavirina (ABC) fue mayor comparado con los pacientes con función renal normal (depuración de creatinina > 80 mL/min) recibiendo la dosis estándar de COPEGUS®. Los pacientes con ESRD en hemodiálisis crónica toleraron 200 mg diarios de COPEGUS® con una exposición media de ribavirina (ABC) aproximadamente de 80% del valor encontrado en pacientes con función renal normal. La ribavirina en el plasma de se remueve por hemodiálisis con una relación de extracción de aproximadamente 50%.

En un estudio con pacientes con ESRD en hemodiálisis crónica, la mayoría de los cuales recibieron factores de crecimiento hematopoyéticos, COPEGUS se administró de manera segura a dosis diarias de 200 mg. En este estudio los pacientes con ESRD en hemodiálisis crónica con una dosis diaria de 200 mg mostraron exposiciones plasmáticas de ribavirina que fueron aproximadamente 20% menor comparada con los pacientes con función renal normal recibiendo la dosis diaria estándar de COPEGUS de 1000/1200 mg.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave, la farmacocinética de la ribavirina en dosis únicas es similar a la observada en los sujetos control sanos.

No parece haber interacción farmacocinética entre ribavirina y la función hepática. Por lo tanto no se necesita un ajuste de dosis de COPEGUS en pacientes con insuficiencia renal. El uso de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Pacientes ancianos ( 65 años): No se han realizado estudios específicos de farmacocinética en personas ancianas. Sin embargo, en un estudio poblacional de farmacocinética, la edad no constituyó un factor clave de la cinética de la ribavirina, el factor determinante es la función renal.

No parece existir un efecto significativo relacionado con la edad sobre la farmacocinética de ribavirina. Sin embargo en pacientes jóvenes, se debe determinar la función renal antes de la administración de COPEGUS®.

Pacientes menores de 18 años: No se ha realizado una evaluación exhaustiva por medio de estudios específicos de farmacocinética en pacientes menores de 18 años. COPEGUS® en asociación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de la HCC únicamente en pacientes de 18 o más años de edad.

Raza: Un estudio farmacocinético en 42 sujetos ha demostrado que no hay una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de la ribavirina entre sujetos Afroamericanos (n=14), Hispanos (n=13) y Caucásicos (n=15).

CONTRAINDICACIONES: COPEGUS® está contraindicado en pacientes con alergia a la ribavirina o a cualquiera de los excipientes.

COPEGUS® no debe ser administrado ni a mujeres embarazadas ni a sus parejas.

COPEGUS® está contraindicado en pacientes con hemoglobinopatías (ej. Talasemia, anemia falciforme).

La terapia combinada de Pegasys® y COPEGUS® está contraindicada en pacientes con descompensación hepática.

Está contraindicado el inicio de tratamiento en pacientes VIH-VHC con cirrosis, y con una calificación Child-Pugh ≥ 6 excepto si solamente se debe a una hiperbilirrubinemia indirecta causada por medicamentos como atazanavir e indinavir. (Se puede consultar la información para prescribir de Pegasys® para la valoración Child-Pugh.)

Para más información consúltese la información para prescribir autorizada de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Ni las mujeres embarazadas ni sus parejas deben tomar COPEGUS®.

Los estudios con animales pusieron de manifiesto la toxicidad en la reproducción. En todas las especies animales en las que se han realizado estudios adecuados de toxicología, se ha demostrado un potencial teratógeno y embriocida significativo de la ribavirina en dosis netamente por debajo de la recomendada para el ser humano. Se observaron malformaciones del cráneo, el paladar, los ojos, la mandíbula, las extremidades, el esqueleto y el tubo digestivo. La incidencia y la gravedad de los efectos teratógenos crecían a medida que aumentaba la dosis de ribavirina. La supervivencia de los fetos y las crías disminuía.

Es necesario adoptar un cuidado extremo para evitar el embarazo de las pacientes. No se empezará la administración de COPEGUS® hasta haberse obtenido la notificación de una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de iniciarse el tratamiento.

Cualquier método anticonceptivo puede fallar. Por ello es absolutamente importante que las mujeres con capacidad para procrear y sus parejas utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces simultáneamente durante todo el tratamiento y los 6 meses siguientes a su conclusión; durante este periodo han de efectuarse pruebas de embarazo cada mes.

Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento o el semestre siguiente después de concluido, se le informará y aconsejará acerca del riesgo importante de efectos teratógenos de la ribavirina para el feto.

Pacientes del sexo masculino y sus parejas: Es necesario adoptar un cuidado extremo para evitar el embarazo de las parejas de los pacientes tratados con COPEGUS®. La ribavirina se acumula en el interior celular y su eliminación fuera del cuerpo es muy lenta. En los estudios animales, la ribavirina produjo cambios espermáticos en dosis inferiores a la dosis clínica. No se sabe si la ribavirina contenida en el esperma ejerce sus conocidos efectos teratógenos tras la fertilización del óvulo, por consiguiente, se requerirá a los varones para que utilicen un preservativo (condón) a fin de reducir al mínimo la transferencia de ribavirina a sus parejas. A los pacientes de sexo masculino y a sus parejas en edad de procrear se les aconsejará que utilicen 2 métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con COPEGUS® y los 6 primeros meses tras su terminación. Las mujeres deberán tener una prueba de embarazo negativa inmediatamente antes de iniciarse el tratamiento.

Se desconoce si la ribavirina se excreta en la leche materna. Debido al potencial de las reacciones adversas en lactantes, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o no iniciar la terapia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El tipo y la frecuencia de los efectos adversos registrados con la terapia combinada concuerdan con el perfil toxicológico conocido del interferón alfa-2a o peginterferón alfa-2a y las reacciones adversas asociadas con la ribavirina.

Hepatitis C crónica: La reducción de la duración del tratamiento a 24 semanas y la dosis de COPEGUS® a 800 mg resultó en la reducción de los eventos adversos serios (11% frente 3%), los retiros prematuros por razones de seguridad (13% frente 5%), y la necesidad de la modificación de la dosis de COPEGUS® (39% frente 19%) en comparación con el tratamiento de 48 semanas con COPEGUS® 1 000/1 200 mg y peginterferón alfa-2a 180 µg.

Pacientes con Hepatitis C Crónica sin respuesta previa: En un estudio clínico que incluyó tratamientos de 72 y 48 semanas en pacientes sin respuesta previa al interferón alfa-2b pegilado/ribavirina, la frecuencia de retiro del tratamiento con peginterferón alfa-2a fue del 12%, y del tratamiento con COPEGUS® fue del 13% debido a eventos adversos o alteraciones en pruebas de laboratorio, para los pacientes en los grupos de tratamiento de 72 semanas. En comparación, en los grupos de tratamiento de 48 semanas, el 6% se retiró del tratamiento con peginterferón alfa-2a, y el 7% se retiró del tratamiento con COPEGUS®. De manera similar, en los pacientes con cirrosis, la tasa de retiro de los tratamientos con peginterferón alfa-2a y COPEGUS® fue mayor en los grupos de tratamiento de 72 semanas, (13% y 15%) en comparación con los grupos de tratamiento de 48 semanas en que fueron de (6% y 6%). Los pacientes que se retiraron del tratamiento previo debido a toxicidad hematológica fueron excluidos del enrolamiento para este estudio.

En otro estudio clínico, los pacientes con fibrosis o cirrosis avanzada (puntuación Ishak de 3 a 6) que no habían respondido al tratamiento previo fueron enrolados con conteos iniciales de plaquetas tan bajos como 50,000/mm3 y fueron tratados durante 48 semanas. Debido a la alta prevalencia de un estado avanzado de cirrosis/fibrosis y los bajos conteos de plaquetas entre los pacientes de este estudio, la frecuencia de alteraciones hematológicas en pruebas de laboratorio en las primeras 20 semanas del tratamiento fueron las siguientes: hemoglobina < 10 g/dL, 26.3%; ANC < 750/mm3, 30%; y plaquetas < 50,000/mm3, 13% (ver sección Advertencias y Precauciones)[60].

Coinfección con VIH-VHC: En pacientes coinfectados de VIH-VHC, los eventos clínicos adversos reportados sobre el peginterferón alfa-2a, solo o en combinación con COPEGUS®, fueron similares a los observados en pacientes monoinfectados con VHC. Hay disponible información limitada sobre seguridad (N=51) en pacientes coinfectados con cuentas absolutas de CD4+ > 200/µL. En el estudio NR 15961, las bajas causadas por eventos clínicos adversos, anormalidades de laboratorio o eventos definidores de SIDA, fueron 16% para la monoterapia con peginterferón, y de 15% para los pacientes en interferón alfa-2a en combinación con COPEGUS® 800 mg diarios, administrado durante 48 semanas. Respectivamente, 4% ó 3% de los pacientes requirieron la descontinuación del tratamiento con peginterferón alfa-2a o peginterferón alfa-2a/COPEGUS® por anormalidades de laboratorio. En terapias de combinación, las modificaciones de dosis de peginterferón alfa-2a ocurrieron en 39% de los casos, y la modificación de la dosis de COPEGUS® ocurrió en 37% de los pacientes coinfectados. En 21% de los casos que recibían monoterapia con peginterferón alfa-2a y en 17% de los casos en monoterapia de peginterferón alfa-2a, se reportaron eventos adversos serios. Los tratamientos que contienen peginterferón alfa-2a han sido asociados con reducciones de la cuenta absoluta de células CD4+, sin una reducción del porcentaje de las mismas. Los índices de las células CD4+ volvieron al punto de partida durante el periodo de seguimiento del estudio. Los tratamientos con contenido de peginterferón alfa-2a no tuvieron un impacto negativo aparente en el control de la viremia de VIH durante el periodo de seguimiento.

La Tabla 9 muestra las reacciones adversas que ocurren con frecuencia, ≥ 10% de los pacientes de VHC, así como en pacientes coinfectados de VIH-VHC, que habían recibido diferentes regímenes de COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a. Los eventos adversos reportados en pacientes recibiendo COPEGUS® en combinación con interferón alfa son esencialmente los mismos a los reportados para COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a.

Tabla 9. Reacciones adversas (con una incidencia 10%)

VHC

VIH-VHC

VHC Sin respuesta al Peginterferón alfa-2b

COPEGUS® 800 mg + Peginterferón alfa-2a 180 mcg (NV15492)

24 semanas

N=207

COPEGUS® 1000 ó 1200 mg + Peginterferón alfa-2a 180 mcg (NV15801 + NV15942)

48 semanas

N=887

COPEGUS® 800 mg + Peginterferón alfa-2a 180 mcg (NR15961)

48 semanas

N=288

COPEGUS® 1 000 o 1 200 mg + Peginterferón alfa-2a 180 mcg (MV17150)

72 semanas

N=156

Sistema Corporal

%

%

%

%

Metabolismo y trastornos nutricionales

Anorexia

20%

27%

23%

15%

Pérdida de peso

2%

7%

16%

9%

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

30%

32%

19%

29%

Irritabilidad

28%

24%

15%

17%

Depresión

17%

21%

22%

16%

Disminución de la concentración

8%

10%

2%

5%

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

48%

47%

35%

32%

Mareo

13%

15%

7%

10%

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea

11%

13%

7%

11%

Tos

8%

13%

3%

17%

Trastornos gastrointestinales

Náusea

29%

28%

24%

24%

Diarrea

15%

14%

16%

13%

Dolor abdominal

9%

10%

7%

9%

Trastornos de piel y tejido subcutáneo

Alopecia

25%

24%

10%

18%

Prurito

25%

21%

5%

22%

Dermatitis

15%

16%

1%

1%

Piel seca

13%

12%

4%

17%

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y de los huesos

Mialgia

42%

38%

32%

22%

Artralgia

20%

22%

16%

15%

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Fatiga

45%

49%

40%

36%

Pirexia

37%

39%

41%

20%

Escalofríos

30%

25%

16%

12%

Reacción en el sitio de inyección

28%

21%

10%

12%

Astenia

18%

15%

26%

30%

Dolor

9%

10%

6%

6%

Reacciones secundarias reportadas en ≥ 1% pero < 10% en la combinación Pegasys®/COPEGUS® o la monoterapia con Pegasys® fueron:

Infecciones e infestaciones: Herpes simple, infecciones en vías aéreas superiores, bronquitis y candidiasis oral.

Desórdenes en sangre y en el sistema linfático: Linfadenopatía, anemia y trombocitopenia.

Desórdenes endocrinos: Hipotiroidismo e hipertiroidismo.

Neuropsiquiátricos: Alteraciones de la memoria, alteraciones en el gusto, parestesia, hipoestesia, temblor, debilidad, desórdenes emocionales, alteraciones en el humor, nerviosismo, agresión, decremento del libido, migraña, somnolencia, hiperestesia, pesadillas, síncope y ansiedad.

Desórdenes en los ojos: Visión borrosa, xeroftalmia, inflamación de ojos y dolor de ojos.

Dolor y desórdenes en el aparato vestibular: Vértigo y dolor de oído.

Desórdenes cardiacos: Palpitaciones, edema periférico y taquicardia.

Desórdenes vasculares: Bochorno.

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales: Dolor de garganta, rinitis, nasofaringitis, sinusitis, disnea con esfuerzo y epistaxis.

Desórdenes gastrointestinales: Vómito, disnea, flatulencia, boca seca, ulceración de la boca, sangrado gingival, estomatitis, disfagia e inflamación de la lengua.

Desórdenes en la piel y tejido subcutáneo: Desórdenes de piel, rash, eccema, soriasis, urticaria, reacción de fotosensibilidad, incremento del sudor y sudoración nocturna.

Desórdenes musculoesqueléticos, del tejido conectivo y del hueso: Dolor de huesos, dolor de espalda, dolor de cuello, calambres musculares, debilidad muscular, dolor musculoesquelético y artritis.

Sistema reproductivo: Impotencia.

Desórdenes generales y condiciones en el lugar de la administración: Enfermedad parecida a la influenza, malestar general, letargo, bochornos, dolor del pecho y sed.

Otras reacciones adversas reportadas en ≥ 1% a ≤ 2% de pacientes con VIH-VHC que recibían la combinación Pegasys®/COPEGUS® incluyeron: hiperlactadicemia/acidosis láctica, influenza, neumonía, deterioro de los afectos, apatía, tinnitus, dolor faringolaringeo, quelitis, lipodistrofia adquirida y cromaturia.

Como con otras terapias con interferón alfa, casos poco comunes o raros de los siguientes eventos adversos serios han sido reportados durante los estudios clínicos en pacientes que recibieron la combinación de Pegasys®/COPEGUS® o monoterapia con Pegasys®: infecciones en el tracto respiratorio bajo, infecciones de la piel, otitis externa, endocarditis, suicidio, sobredosis con el medicamento, disfunción hepática, hígado graso, colangitis, neoplasia maligna hepática, úlcera péptica, sangrado gastrointestinal, reacción pancreática reversible (i.e aumento de valores de amilasa/lipasa con o sin dolor abdominal), arritmia, fibrilación auricular, pericarditis, fenómenos autoinmune (PTI, tiroiditis, soriasis, artritis reumatoide, LES), miositis, neuropatía periférica, sarcoidosis, neumonitis intersticial con desenlace fatal, embolia pulmonar, úlcera corneal, coma y hemorragia cerebral, desórdenes psicóticos y alucinaciones.

En muy raros casos, alfa interferón incluyendo Pegasys®, utilizado solo o en combinación con ribavirina pueden estar asociados con pancitopenia incluyendo anemia aplástica.

En la terapia combinada de Pegasys® y ribavirina en postcomercialización, se han reportado en raras ocasiones, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, aplasia células rojas (PRCA) e ideas homicidas.

Rara vez se ha reportado deshidratración en la terapia combinada de COPEGUS® e interferones alfa.

Como con otros interferones alfa, se ha reportado desprendimiento seroso de la retina en el uso de la terapia combinada de Pegasys® y COPEGUS®.

Como con otros interferones alfa, se ha reportado rechazo de injerto renal y de hígado con Pegasys® ya sea solo o en combinación con COPEGUS®.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: En un estudio p53 (±) de carcinogenicidad en ratones y en otro de carcinogenicidad en ratones a 2 años con dosis máximas toleradas de 100 mg/kg/día y 60 mg/kg/día, respectivamente, se encontró que la ribavirina no es oncogénica. Basados en área de superficie corporal, esas dosis son aproximadamente 0.5 y 0.6 veces las dosis máximas de ribavirina recomendadas para humanos en 24 horas.

Fertilidad: En estudios de dosis múltiples en ratones para conocer los efectos de la ribavirina en los testículos y el esperma, se observaron anomalías espermáticas con dosis sensiblemente inferiores a las terapéuticas. Tras la suspensión de la administración, los animales se recuperaron prácticamente por completo de la toxicidad testicular en el espacio de uno o dos ciclos espermatógenos.

Otros: En los estudios en animales se observó que los eritrocitos son un blanco primario de la toxicidad de la ribavirina. La anemia aparece pronto después de la administración del medicamento, pero es rápidamente reversible al cesar el tratamiento.

Los estudios de genotoxicidad han demostrado que la ribavirina ejerce cierta actividad genotóxica. La ribavirina fue activa en un ensayo in vitro de transformación celular. En la prueba del micronúcleo en el ratón in vivo se registró actividad genotóxica. La prueba letal dominante en la rata fue negativa, lo cual indicaba que, de haber mutaciones en las ratas, su transmisión no se producía a través de los gametos masculinos. No se puede excluir el riesgo de carcinogénesis en el ser humano.

La administración simultánea de ribavirina y peginterferón alfa-2a no produjo ningún efecto tóxico inesperado en el mono. El cambio principal relacionado con el tratamiento consistió en anemia leve o moderada reversible, cuya gravedad fue mayor que la originada por uno u otro principio activo por sí solo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se han efectuado estudios de interacciones con ribavirina, en combinación con peginterferón alfa-2a, interferón alfa-2b y antiácidos. De igual modo, las concentraciones de ribavirina son similares cuando se administra como monoterapia o en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2b.

Toda posible interacción puede persistir hasta 2 meses (5 veces la vida media de la ribavirina) tras la eliminación del tratamiento con COPEGUS® a causa de su larga vida media.

Los resultados de los estudios in vitro con preparaciones microsomales de hígado humano y de rata no revelaban ningún signo de metabolismo mediado por las enzimas del citocromo P450. La ribavirina no inhibe las enzimas del citocromo P450. Los estudios de toxicidad no arrojan ningún dato de inducción enzimática por la ribavirina. Por tanto, es mínimo el potencial de interacciones debidas al sistema enzimático del citocromo P450.

Antiácidos: La biodisponibilidad de una dosis de 600 mg de ribavirina disminuyó tras la coadministración con antiácidos a base de magnesio, aluminio y meticona; la reducción del ABCtf fue del 14%. Es posible que la menor biodisponibilidad observada en este estudio se debiera al tránsito retardado de la ribavirina o a una variación del pH. Esta interacción no se consideró clínicamente importante.

Análogos nucleósidos: Se ha demostrado in vitro que la ribavirina inhibe la fosforilación de la zidovudina y estavudina, pero se desconoce su importancia clínica. No obstante, estos resultados in vitro plantean la posibilidad de que el uso simultáneo de COPEGUS® y zidovudina o estavudina pudiera incrementar el número de VIH en la sangre. Por consiguiente, se recomienda vigilar estrechamente la concentración plasmática de ARN del VIH en los pacientes tratados a la vez con COPEGUS® y alguno de los fármacos antedichos. Si se elevan las cifras de ARN del VIH, deberá reevaluarse el uso concomitante de COPEGUS® e inhibidores de la transcriptasa inversa.

En un sub-estudio farmacocinético de 12 semanas realizado para observar los efectos de la ribavirina en la fosforilación de algunos inhibidores nucléosidos de la transcriptasa reversa (lamivudina, zivudina y estavudina), no se encontraron pruebas de la interacción medicamentosa observada en 47 pacientes coinfectados de VIH-VHC. La exposición del plasma a la ribavirina parece no ser afectado por la administración concomitante de inhibidores nucleósidos de la trascriptasa reversa (NRTIs).

Didanosina (ddI): La ribavirina potencia el efecto antirretroviral de didanosina (ddI) in vitro y en animales mediante el incremento de la formación del anabolito activo de la trifosfatasa (ddATP). Esta observación también incrementa la posibilidad de que la administración concomitante de ribavirina y ddI pueden incrementar el riesgo de reacciones adversas relacionadas a ddI (tales como neuropatía periférica, pancreatitis y esteatosis hepática con acidosis láctica). Mientras la significancia clínica de estos hallazgos es desconocida, un estudio de ribavirina concomitante y ddI en pacientes enfermos con VIH no resultó en reducciones adicionales en la viremia o un incremento en los eventos adversos. La farmacocinética plasmática de ddI no fue significativamente afectado por la ribavirina concomitante, aunque la ddATP intracelular no fue medida.

No se recomienda la administración simultánea de ribavirina y de didanosina. La exposición a la didanosina o a su metabolito activo (dideoxiadenoasina 5’-trifosfato) aumenta cuando la didanosina es coadministrada con la ribavirina. Se han reportado casos de falla hepática terminal, así como neuropatía periférica, pancreatitis y hiperlactemia sintomática/acidosis láctica a causa del uso de ribavirina.

Azatioprina: La ribavirina por tener un efecto inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, puede interferir con el metabolismo de azatioprina, posiblemente por la acumulación de 6-metiltioinosinamonofosfato (6-MTIMP), la cual ha sido asociada con mielotoxicidad en pacientes en tratamiento con azatioprina.

En casos individuales, donde el beneficio de administrar concomitantemente ribavirina con azatioprina justifique el riesgo potencial, es recomendable que se realice un monitoreo hematológico de cerca, durante el uso concomitante con azatioprina para identificar signos de mielotoxicidad y el tiempo en el que el tratamiento con estos fármacos debe ser interrumpido.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos de COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a (40 KD), la mayoría de los casos de valores analíticos alterados fueron manejados con modificaciones de la dosis (v. Instrucciones especiales de dosificación).

La hemólisis es el factor que define la toxicidad de la terapia con ribavirina. Un decremento en los niveles de hemoglobina a < 10 g/dL fue observado en hasta 15% de los pacientes tratados durante 48 semanas con COPEGUS® 1 000/1 200 mg en combinación con peginterferón alfa-2a (40 KD) y hasta de 19% de pacientes en combinación con interferón alfa-2a. Cuando COPEGUS® 800 mg fue combinado con peginterferón alfa-2a (40 KD) durante 24 semanas, 3% de los pacientes tuvieron un decremento en los niveles de hemoglobina hasta < 10 g/dL. No se espera que los pacientes necesiten descontinuar la terapia debido sólo al decremento en los niveles de hemoglobina. En la mayoría de los casos el decremento de la hemoglobina ocurre al inicio del periodo de tratamiento y se estabiliza simultáneamente con un incremento compensado en los reticulocitos.

Valores de laboratorio en pacientes co-infectados de VIH-VHC: Aunque casos de toxicidad hematológicas como neutropenia, trombocitopenia y anemia ocurrieron con mayor frecuencia entre pacientes de VIH-VHC, a la mayoría se le pudo controlar con modificaciones de dosis y con el uso de factores de crecimiento, así que será poco frecuente que se tenga que descontinuar el tratamiento prematuramente. La disminución de niveles ANC por debajo de 500 células/mm3 se observó en 13% y 11% respectivamente de los pacientes que recibieron monoterapia con peginterferón alfa-2a y terapia combinada. La disminución de plaquetas por debajo de 50 000/mm3 se observó en 10% y 8% respectivamente de los pacientes recibiendo monoterapia con peginterferón alfa-2a y terapia combinada. Se reportó anemia (hemoglobina por debajo de 10 g/dL) en 7% y 14% respectivamente de los pacientes recibiendo monoterapia con peginterferón alfa-2a y terapia combinada.

Para más información, consúltese la información para prescribir autorizada de peginterferón alfa-2a (40 KD).

PRECAUCIONES GENERALES: De acuerdo con los resultados de los estudios clínicos, la ribavirina como monoterapia no es eficaz, por lo que COPEGUS® no debe administrarse solo.

COPEGUS® en terapia combinada debe administrarse bajo la supervisión de un médico especialista. Es posible que provoque reacciones adversas que obliguen a reducir la dosis, suspender temporalmente el tratamiento o eliminarlo de forma definitiva.

Riesgo teratogénico: Antes de iniciar el tratamiento con COPEGUS®, el médico debe informar al paciente del riesgo teratogénico de la ribavirina, y debe hacer conciencia de la necesidad del uso de un método anticonceptivo efectivo y continuo. Además debe informar de la posibilidad de que el método anticonceptivo falle y de las consecuencias que pudieran ocurrir en el embarazo debido al tratamiento con la ribavirina.

Hipersensibilidad aguda: Si se presenta una reacción alérgica aguda (por ejemplo: urticaria, angioedema, broncoconstricción, anafilaxis), COPEGUS® debe ser suspendido inmediatamente e instaurar las medidas terapéuticas adecuadas. La aparición de exantemas transitorios no requiere la interrupción del tratamiento.

Hemólisis y Sistema Cardiovascular: Si existe algún tipo de deterioro o niveles anormales de la concentración de hemoglobina en la sangre, el tratamiento con COPEGUS® debe ser suspendido (v. Instrucciones especiales de dosificación). Aunque la ribavirina no tiene un efecto cardiovascular directo, la anemia asociada con COPEGUS® puede causar un deterioro de la función cardiaca o la exacerbación de los síntomas de enfermedad coronaria o ambos, por lo que COPEGUS® debe administrarse con especial precaución a los pacientes con enfermedad cardiaca preexistente clínicamente importante o inestable. El estado cardiaco del paciente debe ser examinado antes de iniciar el tratamiento y monitorear clínicamente su evolución durante el mismo. Si el estado cardiovascular empeora, se suspenderá la administración de ribavirina (v. Dosis y vía de administración).

Se recomienda realizar un electrocardiograma a los pacientes cardiópatas antes de comenzar y durante el curso del tratamiento con COPEGUS®.

El uso de COPEGUS® en tratamiento de combinación con peginterferón alfa-2a en los pacientes con hepatitis C crónica en los que ha fallado el tratamiento previo, no ha sido adecuadamente estudiado en los pacientes que descontinuaron el tratamiento previo debido a eventos adversos hematológicos. Los médicos que consideren el tratamiento en estos pacientes deberán sopesar cuidadosamente los riesgos contra los beneficios del re-tratamiento.

La literatura ha reportado pancitopenia (decremento marcado de conteo de células rojas, neutrófilos y plaquetas) y supresión de la médula ósea. En el lapso de 3 a 7 semanas después de la administración concomitante de ribavirina y azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible en el lapso de 4 a 6 semanas después del retiro de la terapia antiviral concomitante de VHC y azatioprina y no se repitió en la reintroducción del tratamiento solo.

Receptores de transplante de órganos: La seguridad y eficacia de Pegasys® y COPEGUS® no se han establecido en pacientes con transplante de hígado u otros. Como con otros interferones alfa, se han reportado rechazos de injertos de hígado y renales con el uso Pegasys® solo o en combinación con COPEGUS®.

Se han reportado en la literatura la presencia de Pancitopenia (marcada como una disminución en RBCs, neutrófilos y plaquetas) y supresión de la médula ósea en las 3 a 7 semanas después de la administración concomitante de ribavirina y azatioprina. Esta mielotoxicidad fue reversible dentro de las 4 a 6 semanas de la suspensión de la terapia antiviral VHC y la terapia concomitante con azatioprina y no recurrió con el reinicio de cualquiera de los dos tratamientos por si solos.

Función hepática: En pacientes en los que hay evidencia de desarrollo de descompensación hepática durante el tratamiento, COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a debe ser suspendido.

Insuficiencia Renal: La terapia con COPEGUS® no debe ser iniciada en los pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina ≤ 50 mL/min), que no se encuentren en hemodiálisis, a menos de que se considere esencial. COPEGUS® se debe administrar con mucha precaución. Comparado con pacientes con función renal normal que reciben la dosis diaria estándar de COPEGUS® de 1000/1200 mg, la exposición plasmática de ribavirina es mayor en pacientes con insuficiencia renal moderada después de recibir una dosis diaria de COPEGUS® de 600 mg, y en pacientes con insuficiencia renal severa con una dosis de apenas 400 mg diarios de COPEGUS®.

No se deberá continuar con la terapia de COPEGUS® en pacientes que desarrollen insuficiencia renal (y no están en hemodiálisis) durante el curso del tratamiento estándar de COPEGUS® en combinación con Pegasys®.

Se puede iniciar la terapia de COPEGUS® en pacientes en etapa final de enfermedad renal (ESRD) en hemodiálisis. En estos pacientes, quienes la mayoría recibieron factores de crecimiento hematopoyéticos, COPEGUS® puede ser administrado de manera segura a una dosis diaria de 200 mg. Los pacientes de ESRD que reciben hemodiálisis y una dosis diaria de 200 mg mostraron una exposición plasmática de ribavirina aproximadamente 20% menor en comparación con pacientes con función renal normal que reciben la dosis diaria estándar de COPEGUS® de 1000/1200 mg.

Es recomendable que la función renal sea evaluada en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con COPEGUS®, de preferencia mediante la estimación de la depuración de creatinina del paciente. Los pacientes en hemodiálisis que reciban COPEGUS® deben ser monitoreados cuidadosamente.

Uso pediátrico: Aún no se ha evaluado la seguridad y eficacia de ribavirina en combinación con peginterferón alfa-2a e interferón alfa-2a en estos pacientes. No se recomienda el tratamiento con COPEGUS® en niños o adolescentes menores de 18 años.

Pruebas de laboratorio: Antes de iniciar la terapia con COPEGUS®, a todos los pacientes se les deben realizar las pruebas estándar de hematología y bioquímica de la sangre (determinación del hemograma completo y diferencial, recuento plaquetario, electrólitos, creatinina sérica, función hepática, ácido úrico). Después de comenzada la administración de COPEGUS®, las pruebas de laboratorio deben repetirse en las semanas 2a y 4a de tratamiento y periódicamente como actividad clínica apropiada. Los siguientes valores basales deben considerarse como una guía, previa a la iniciación con COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a:

Hemoglobina: ≥ 12 g/dL (mujeres); 13 g/dL (hombres).

Plaquetas: ≥ 90 000/mm3.

Cuenta de neutrófilos: ≥ 1 500/mm3.

En pacientes co-infectados de VIH-VHC: CD4+ ≥ 200/µL ó CD4+ ≥ 100 µL - > 200 µL y usando la prueba Monitor v 1.5 con Amplicor VIH-1 VIH-1 RNA < 5000 copias/mL.

Para mujeres en edad fértil: Los pacientes de sexo femenino deben realizarse un examen de embarazo rutinario una vez por mes durante el tratamiento y durante los 6 meses posteriores a la finalización del mismo. Las parejas de los pacientes de sexo masculino también deben realizarse este examen de rutina con la misma periodicidad.

Para más información, consúltese la información para prescribir autorizada de peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: Los efectos de COPEGUS® a este respecto son intangibles o incluso nulos en la habilidad para conducir o manejar maquinaria; ahora bien, el peginterferón alfa-2a o interferón alfa-2a utilizado en la terapia combinada sí pueden tener algún efecto. Por ello, a los pacientes que presenten fatiga, somnolencia o confusión durante el tratamiento se les debe advertir que eviten la conducción de vehículos o el uso de máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: COPEGUS® se emplea en combinación con peginterferón alfa-2a (40 KD). La dosis exacta y la duración del tratamiento dependen del interferón empleado.

Para más información, consúltese la información para prescribir autorizada de los productos con peginterferón alfa-2a (40 KD).

En combinación con Pegasys® (peginterferón alfa-2a): La dosis diaria y la duración de COPEGUS® en combinación con Pegasys® debe ser personalizada basada en el genotipo viral del paciente y el peso corporal (v. Tabla 10). La dosis diaria de COPEGUS® se administra oralmente en dos dosis divididas (mañana y noche) con comida.

Hepatitis C crónica: La duración de la terapia combinada con ribavirina para la hepatitis C crónica depende del genotipo viral involucrado. Los pacientes infectados con VHC genotipo 1 que tengan ARN VHC detectable en la semana 4, independientemente de la carga viral pre-tratamiento, deberán recibir 48 semanas de terapia. Los tratamientos de 24 semanas se deben considerar para pacientes infectados con genotipo 1 y baja carga viral al inicio (LVL ≤ 800 000 UI/mL), o los que con genotipo 4 se vuelven ARN VHC negativos a la semana 4 y continúan ARN VHC negativos a la semana 24. Sin embargo, en general, un tratamiento de 24 semanas se debe considerar con un mayor riesgo de recaída que uno de 48 semanas. En estos pacientes se debe tener en cuenta la tolerancia a la terapia de combinación, así como otros factores de prognosis como el grado de fibrosis, para determinar la duración del tratamiento. Se debe considerar con más cautela aún el uso del tratamiento corto en pacientes infectados con genotipo 1 y una alta carga viral al inicio (HVL > 800 000 UI/mL) que se vuelven ARN VHC negativos en la semana 4 y que permanecen negativos en la semana 24, pues la escasa información que se tiene sugiere que estos factores impactan en forma negativa y significante, la respuesta virológica sostenida (v. Tabla 11).

Los pacientes infectados con VHC de genotipo 2 ó 3 que tienen ARN VHC detectable en la semana 4, independiente del tratamiento previo de la carga viral deberán recibir 24 semanas de tratamiento. El tratamiento durante 16 semanas puede ser considerado en pacientes seleccionados infectados con el genotipo 2 ó 3 con LVL al inicio del estudio que se convierten en VHC negativo en la semana 4 de tratamiento. En general el tratamiento de 16 semanas puede estar asociado con un mayor riesgo de recaída que uno 24 semanas. En estos pacientes, tolerancia a la terapia de combinación y la presencia de otros factores clínicos para el paciente como el grado de fibrosis deben tomarse en cuenta al considerar las desviaciones del tratamiento de duración estándar. Acortar la duración del tratamiento en pacientes infectados con genotipo 2 ó 3 con HVL basal que se convierten en VHC negativo a cuatro semanas debe ser considerado con más cautela, ya que esto puede significar el impacto negativo de la respuesta virológica sostenida.

La información disponible sobre pacientes con genotipos 5 ó 6 es limitada; por lo tanto se recomienda el tratamiento combinado con 1 000/1 200 mg de ribavirina durante 48 semanas.

Tabla 10. Recomendaciones de dosificación para COPEGUS® en combinación con peginterferón alfa-2a para pacientes de VHC

Genotipo

Dosis diaria de COPEGUS®

Duración del tratamiento

Cantidad de tabletas de 200 mg

Genotipo 1 LVL con RVR*

< 75 kg = 1 000 mg

24 semanas o 48 semanas

5 (2 en la mañana; 3 en la noche)

•75 kg = 1 200 mg

6 (3 en la mañana; 3 en la noche)

Genotipo 1 HVL con RVR*

< 75 kg = 1 000 mg

48 semanas

5 (2 en la mañana; 3 en la noche)

≥ 75 kg = 1 200 mg

6 (3 en la mañana; 3 en la noche)

Genotipo 4 con RVR*

< 75 kg = 1 000 mg

24 semanas o 48 semanas

5 (2 en la mañana; 3 en la noche)

≥ 75 kg = 1 200 mg

6 (3 en la mañana; 3 en la noche)

Genotipo 1 ó 4 sin RVR*

< 75 kg = 1 000 mg

48 semanas

5 (2 en la mañana; 3 en la noche)

≥ 75 kg = 1 200 mg

6 (3 en la mañana; 3 en la noche)

Genotipo 2 ó 3 HVL con RVR**

800 mg (sin importar el peso)

16 o 24 semanas

4 (2 en la mañana; 2 en la noche)

Genotipo 2 ó 3 HVL con RVR**

800 mg (sin importar el peso)

24 semanas

4 (2 en la mañana; 2 en la noche)

Genotipo 2 ó 3 sin RVR**

800 mg (sin importar el peso)

24 semanas

4 (2 en la mañana; 2 en la noche)

* En general, a los pacientes infectados con genotipo 4 se les considera de difícil tratamiento y los datos limitados existentes (N=49) indican que son compatibles con la posología para el genotipo 1.

* RVR = respuesta viral rápida (ARN VHC no detectable) a la semana 4 y ARN VHC no detectable a la semana 24.

LVL = ≤ 800 000 UI/mL; HVL = > 800 000 UI/mL.

Fracasos en tratamientos previos de Hepatitis C Crónica: La dosis recomendada de COPEGUS®, en combinación con 180 mcg de peginterferón alfa-2a, es de 1 000 mg ó 1 200 mg para pacientes < 75 kg y ≥ 75 kg respectivamente, independientemente del genotipo. COPEGUS® debe administrarse junto con las comidas. La duración recomendada del tratamiento es de 72 semanas para el genotipo 1 ó 4 pacientes, y de 48 semanas para el genotipo 2 ó 3 pacientes.

En co-infección VIH-VHC: La dosificación recomendada para COPEGUS® en combinación con 180 µg de peginterferón alfa-2a es de 800 mg diarios durante 48 semanas, sin importar el genotipo. La seguridad y la eficacia de la terapia combinada con COPEGUS® en dosis mayores a los 800 mg o con duraciones menores a las 48 semanas no han sido estudiadas.

Previsibilidad de la respuesta y la no respuesta en pacientes naïve: La respuesta virológica temprana en la semana 12, definida como un decremento de la carga viral de 2 log o niveles no detectables de ARN del VHC, se ha mostrado como un factor predictor de la respuesta sostenida (v. Tabla 11).

Tabla 11. Valor predictivo de la semana 12, de la respuesta viral al esquema de dosificación recomendado mientras se encuentra bajo terapia combinada con COPEGUS® y Pegasys®

Genotipo

Negativo

Positivo

No hay respuesta para la semana 12

No hay respuesta sostenida

Valor predictivo

Respuesta para la semana 12

Respuesta sostenida

Valor predictivo

Genotipo 1 (N = 569)

102

97

95% (97/102)

467

271

58% (271/467)

Genotipo 2 y 3 (N = 96)

3

3

100% (3/3)

93

81

87% (81/93)

Un valor predictivo negativo similar ha sido observado en paciente co-infectados de VIH-VHC tratados con monoterapia de peginterferón alfa-2a o en combinación con COPEGUS® (100% (130/130) o 98% (83/85), respectivamente. En pacientes co-infectados de VIH-VHC con genotipo 1 y genotipo 2/3 recibiendo terapia combinada se observaron valores predictivos positivos de 45% (50/110) y 70% (59/84), respectivamente.

Previsibilidad de la respuesta y la falta de respuesta en pacientes sin respuesta previa: En los pacientes sin respuesta previa que han sido tratados durante 72 semanas, el mejor predictor de respuesta dentro del tratamiento es la supresión viral a la semana 12 (ARN VHC no detectable definido como < 50 UI/mL de ARN VHC). El valor predictivo negativo de la supresión viral a la semana 12 es del 96% (324/339), y el valor predictivo positivo es del 57% (57/100).

Instrucciones especiales de dosificación: Para más información, consúltese la información para prescribir autorizada de peginterferón alfa-2a (40 KD) para ajuste de la dosis o descontinuación del tratamiento.

Si hay reacciones adversas severas o anormalidades de laboratorio desarrolladas durante la terapia con COPEGUS® y peginterferón alfa-2a (40 KD), modifique la dosificación del producto hasta que las reacciones adversas se abatan. Si la intolerancia persiste después del ajuste de la dosis de COPEGUS®, la suspensión del medicamento puede ser necesaria.

Para el manejo de la anemia resultante del tratamiento se desarrollaron las siguientes guías en los estudios clínicos (v. tabla 12).

Tabla 12. Modificación de la dosificación de COPEGUS®, guías para el manejo de la anemia debida al tratamiento

Valores de laboratorio

Reducir a 600 mg/día* de COPEGUS® si:

Retirar COPEGUS® si:**

Hemoglobina

< 10 g/dL

< 8.5 g/dL

Hemoglobina: pacientes con historia de cardiopatía estable

Disminuye > 2 g/dL durante un periodo cualquiera de 4 semanas durante el tratamiento (reducción permanente de la dosis)

< 12 g/dL después de 4 semanas de reducción de la dosis

* Los pacientes cuya dosis de COPEGUS® es reducida a 600 mg diarios reciben una tableta de 200 mg en la mañana y dos tabletas de 200 mg en la noche.

** Si la anormalidad se corrigiera, se puede reiniciar el COPEGUS® con 600 mg diarios y aumentarlo más adelante a 800 mg diarios a discreción del médico tratante. Sin embargo no se recomienda el regreso a las dosis más altas.

Modificación de la dosis para los pacientes que reciben hemodiálisis crónica: En pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis, COPEGUS® se puede administrar con seguridad en dosis de 200 mg al día.

Pacientes con insuficiencia renal: La farmacocinética de dosis únicas de ribavirina se altera (aumento de ABCtf y Cmáx) en pacientes con disfunción renal, en comparación con los sujetos control, en los que la depuración renal de creatinina es superior a 90 mL/min. La depuración renal de la ribavirina administrada por vía oral disminuye sustancialmente en los pacientes con valores de creatinina sérica > 2 mg/dL o de depuración de creatinina < 50 mL/min de creatinina. No existen datos suficientes acerca de la seguridad y eficacia de la ribavirina en este tipo de pacientes, sin embargo, COPEGUS® debe ser administrado con precaución e incluir medidas correctivas que incluyan suspensión del tratamiento si se presentan eventos adversos (v. Reacciones secundarias). La hemodiálisis no influye en las concentraciones plasmáticas de la ribavirina.

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con disfunción hepática leve, moderada o grave, la farmacocinética de la ribavirina en dosis únicas es similar a la observada en los sujetos control sanos.

Pacientes ancianos (65 años): No se han realizado estudios específicos de farmacocinética en personas ancianas. Sin embargo, en un estudio poblacional de farmacocinética, la edad no constituyó un factor clave de la cinética de la ribavirina; el factor determinante es la función renal.

Pacientes menores de 18 años: No se ha realizado una evaluación exhaustiva por medio de estudios específicos de farmacocinética en pacientes menores de 18 años. COPEGUS® en asociación con peginterferón alfa-2a (40 KD) está indicado para el tratamiento de la HCC únicamente en pacientes de 18 o más años de edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se ha notificado ningún caso de sobredosificación de COPEGUS® en los estudios clínicos. Se ha observado hipocalcemia e hipomagnesemia en personas a quienes se les han administrado dosis superiores a cuatro veces las dosis máximas recomendadas. En muchos de estos casos la ribavirina fue administrada de manera intravenosa. La ribavirina no es removida efectivamente por hemodiálisis.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 168 comprimidos de 200 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. Literatura exclusiva para médicos.

Disposición de medicamentos sin uso/caducos: Se debe minimizar el desecho de los medicamentos al ambiente. Los medicamentos no se deben desechar por medio del drenaje y se debe evitar el desecho por medio de la basura doméstica. Se deben usar los sistemas de recolección adecuados en caso de tenerse disponibles.

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Vía I. Fabela Nte. No. 1536-B

Col. Parque Industrial

C.P. 50030, Toluca, México

Reg. Núm. 153M2004, SSA IV

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