Esta página emplea tanto cookies propias como de terceros para recopilar información estadística de su navegación por internet y mostrarle publicidad y/o información relacionada con sus gustos. Al navegar por este sitio web usted comprende que accede al empleo de estas cookies.

PLM-Logos
Bandera México
Marca

COLIZACTIVE

Sustancias

IRINOTECÁN

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 2 ml, 40 Miligramos

1 Caja, 1 Frasco(s) ámpula, 5 ml, 100 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula de solución contiene:
Clorhidrato de lrinotecan trihidratado 40 mg
Vehículo cbp 2 mL
Clorhidrato de lrinotecan trihidratado 100 mg
Vehículo cbp 5 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: lrinotecan está indicado como agente citostático de primera línea en combinación con 5- Fluorouracilo y Leucovorina para pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. Este medicamento también está indicado para pacientes cuya enfermedad ha recurrido o progresado después de la terapia inicial con 5-Fluouracilo.

lrinotecan también está indicado en cáncer pulmonar de célula pequeña, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de mama, carcinoma de células escamosas de la piel, melonoma maligno, linfoma maligno, cáncer de páncreas y glioma.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: El clorhidrato de lrinotecan es un derivado semi-sintético de camptotecina, un alcaloide extraído del árbol Camptotheca acuminata.

Las camptotecinas interactúan específicamente con la enzima topoisomerasa I, la cual aligera la cadena torsional en el ADN por inducción reversible de la interrupción de la cadena simple. lrinotecan y su metabolito activo, el SN-38, se unen al complejo topoisomerasa I-ADN y previenen la religadura de las interrupciones de la cadena simple. Investigaciones recientes sugieren que la citotoxicidad de lrinotecan se debe al daño de la cadena doble de ADN producido durante la síntesis de ADN cuando las enzimas de replicación interactúan con los complejos ternarios formados por la topoisomerasa I, ADN, e irinotecan o SN-38. Las células de mamífero no pueden reparar eficientemente estas rupturas de la doble hélice.

El lrinotecan sirve como un precursor soluble en agua del metabolito lipofílico SN-38. El SN-38 se forma a partir de la ruptura del enlace carbamato entre la camptotecina y la cadena lateral de dipiperidino mediado por la carboxilesterasa. El SN-38 es mil veces más potente que el lrinotecan como inhibidor de la topoisomerasa I purificada de células humanas y de roedor. Los ensayos de citotoxicidad in vitro muestran que la potencia de SN-38 en relación a lrinotecan varía de 2 a 2 000 veces. Sin embargo, el área bajo la curva (ABC) de concentración plasmática versus tiempo de SN-38, es de 2% a 8% para lrinotecan y el SN-38 se encuentra unido en 95% a las proteínas plasmáticas mientras que la unión del irinotecan a las mismas es de aproximadamente el 50%. La contribución precisa de SN-38 a la actividad de lrinotecan se considera desconocida. Tanto el lrinotecan como el SN-38 existen en una forma de lactona activa y en una forma de anión de hidroxiácido inactivo. Existe un equilibrio dependiente del pH entre estas dos formas, así el pH ácido promueve la formación de lactona, mientras que el pH más básico promueve la forma de anión hidroxiácido.

La administración de lrinotecan ha dado como resultado una actividad antitumoral en diferentes tipos de células de roedor y en xenoinjertos humanos de varios tipos histológicos.

Farmacocinética:

Unión a proteínas:
El lrinotecan muestra una unión moderada a las proteínas plasmáticas (30% a 68%). La unión a proteínas plasmáticas humanas del SN-38 es muy alta, siendo aproximadamente del 95%. Tanto el lrinotecan como el SN-38 se unen principalmente a la albúmina.

Vida media y concentración plasmática: Después de la administración intravenosa de lrinotecan en humanos, la concentración plasmática de lrinotecan disminuye de una manera multiexponencial, con una vida media de eliminación terminal de alrededor de 6 horas. La vida media de eliminación terminal del metabolito activo SN-38 es de 10 a 17 horas. Las vidas medias de las formas activas (lactonas) de lrinotecan y SN-38 son similares a las de lrinotecan y SN-38 total, ya que las formas lactona e hidroxiácido están en equilibrio.

Sobre el rango de dosis de 50 a 350 mg/m2, el ABC de lrinotecan se incrementa linealmente con la dosis; el ABC de SN-38 se incrementa proporcionalmente menos con la dosis. La concentración máxima del metabolito activo SN-38 generalmente se alcanza en la hora 1 después de la finalización de una infusión de 90 minutos de lrinotecan.

Metabolismo y eliminación: La conversión metabólica de lrinotecan al metabolito activo SN-38 está mediada por la enzima carboxilesterasa y se produce principalmente en el hígado. Posteriormente el SN-38 forma un metabolito glucurónido por conjugación. En ensayos de citotoxicidad in vitro usando dos líneas de células, el glucurónido del SN-38 demostró de 1/50 a 1/100 de la actividad de SN-38. La disposición de lrinotecan no ha sido completamente dilucidada en humanos.

La excreción urinaria de lrinotecan es de 11% a 20%; la de SN-38 es menor a 1%, y la del glucurónido del SN-38 es de 3%. La excreción urinaria y biliar acumulada de lrinotecan y sus metabolitos (SN-38 y glucurónido del SN-38) en un periodo de 48 horas después de la administración en dos pacientes osciló de un 25% (100 mg/m2) a 50% (300 mg/m2).

Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos medios (desviación estándar) de lrinotecan y de SN-38 en pacientes con carcinoma metastásico de colon y recto

Dosis

(mg/m2)

lrinotecan

SN-38

Cmáx (ng/ml)

ABC0-24

(ng.hr/ml)

T½ (h)

Vz (L/h/m2)

CL (L/h/m2)

Cmáx (ng/ml)

ABC 0-24 (nghr/ml)

T½ (h)

125

1,660

10,200

5.8

110

13.3

26.3

229

10.4

N:64

797

3,270

0.7

48.5

6.01

11.9

108

3.1

Cmáx: Concentración plasmática máxima.

ABC 0-24: Área bajo la curva tiempo-concentración plasmática de 0-24 horas después de la terminación de la infusión a 90 minutos.

T½: Vida media de eliminación terminal.

Vz: Volumen de distribución de la fase de eliminación terminal.

CL: Aclaramiento sistémico total.

CONTRAINDICACIONES: lrinotecan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o excipientes empleados en la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El lrinotecan puede causar daño fetal si es administrado en mujeres embarazadas.

La radiactividad relacionada con 14C-lrinotecan cruza la placenta de las ratas tras la administración endovenosa de 10 mg/kg (lo que en estudios separados produjo una concentración máxima de lrinotecan y un ABC de alrededor de 3 y 0.5 veces los valores correspondientes en pacientes a los que se les administró 125 mg/m2). La administración intravenosa de 6 mg/kg/día de lrinotecan a ratas (lo que en estudios separados produjo una concentración máxima de lrinotecan y un ABC de alrededor de 2 y 0.2 veces los valores correspondientes en pacientes a los que se les administró 125 mg/m2) y en conejos (cerca de la mitad de la dosis recomendada en humanos sobre una base de mg/m2) durante el periodo de organogénesis, mostró ser embriotóxica por un incremento de pérdida post-implantación y una disminución en el número de fetos vivos. En ratas lrinotecan fue teratogénico a dosis más altas de 1.2 mg/kg/día (que en estudios separados produjo una concentración máxima de lrinotecan y el ABC alrededor de 2/3 y 1/40 de los valores correspondientes en pacientes a los que se les administraron 125 mg/m2) y en conejos en 6.0 mg/kg/día (aproximadamente la mitad de la dosis semanal recomendada en humanos sobre la base de mg/m2). Los efectos teratogénicos incluyeron una variedad de anormalidades viscerales y esqueléticas. Irinotecan se administró a ratas por un periodo después de la organogénesis y durante el destete a dosis de 6 mg/kg/día y causó disminución en la habilidad de aprendizaje y en el peso corporal de las crías hembras. No hubo estudios de lrinotecan adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si esta droga es usada durante el embarazo o si la paciente llega a embarazarse durante el tratamiento, la paciente deberá ser advertida acerca del riesgo potencial para el feto.

Fertilidad: No se observaron efectos adversos significativos sobre la fertilidad en ratas y conejos ni en el rendimiento reproductivo general después de la administración intravenosa de lrinotecan a dosis superiores a 6 mg/kg/día. Sin embargo, se observó atrofia de órganos reproductores masculinos en roedores después de múltiples dosis diarias de lrinotecan 20 mg/kg (que en estudios separados produjo una concentración máxima y un ABC de aproximadamente 5 y 1 veces más alta respectivamente, los valores correspondientes de pacientes a los que se les administró 125 mg/m2) y perros a 0.4 mg/kg (que en estudios por separado produjo una concentración máxima de lrinotecan y un ABC de aproximadamente la mitad y 1/5, respectivamente, de los valores correspondientes de los pacientes a los que se les administraron 125 mg/m2).

Lactancia: Apareció radiactividad en la leche de las ratas en los primeros 5 minutos de la administración endovenosa de lrinotecan radio-marcado y se concentró hasta 65 veces, con relación a la concentración plasmática, tras 4 horas después de la administración. Dado que muchas drogas son excretadas en la leche humana y tienen un alto potencial de causar reacciones adversas serias en niños lactantes, es recomendable descontinuar la lactancia durante la terapia con lrinotecan.

Pacientes pediátricos: La farmacocinética de lrinotecan no ha sido estudiada en la población pediátrica. No ha sido establecida la seguridad y eficacia de lrinotecan en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos: La vida media de lrinotecan fue de 6 horas en pacientes de 65 años de edad o mayores y 5.5 horas en pacientes menores de esta edad. La dosis normalizada del ABC 0-24 para SN-38 en pacientes de al menos 65 años de edad fue 11% más alta que en pacientes menores de esta edad. No se recomiendan cambios en la dosificación o administración en pacientes geriátricos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En tres estudios clínicos, 304 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto que había recurrido o progresado después de la terapia con 5-Fluoruracilo fueron tratados con lrinotecan, diecisiete de estos pacientes murieron dentro de los primeros treinta días de la administración de lrinotecan; Cinco (1.6%, 5/304) muertes fueron potencialmente relacionadas con la droga. Estos cinco pacientes experimentaron una serie de reacciones adversas conocidas del lrinotecan. Uno de estos pacientes murió por sepsis neutropénica sin fiebre. La fiebre neutropénica, definida como neutropenia grado 4 y fiebre grado 2 o mayor, se presentó en nueve (3.0%) de estos pacientes, quienes se recuperaron con tratamiento de soporte. 119 (39.1%) de los 304 pacientes fueron hospitalizados, un total de 156 veces debido a las reacciones adversas; 81 (26.6%) fueron hospitalizados debido a eventos relacionados con la administración de lrinotecan. Las razones principales de hospitalización relacionada con la droga fueron diarrea con o sin náusea y/o vómito (18.4%); neutropenia/leucopenia con o sin diarrea y/o fiebre (8.2%); y náusea y vómito (4.9%). Se hicieron ajustes en la dosis de lrinotecan durante el tratamiento y en los ciclos subsiguientes basados en la tolerabilidad individual del paciente. La primera dosis de al menos un ciclo de lrinotecan fue disminuida en el 67% de los pacientes quienes empezaron los estudios con dosis iniciales de 125 mg/m2. En el 32% de los ciclos comenzados a un nivel de dosis de 125 mg/m2, fueron requeridas reducciones de la dosis dentro del ciclo. Las reducciones de dosis fueron más frecuentes debido a diarrea tardía, neutropenia y leucopenia; 13 (4.3%) pacientes suspendieron el tratamiento con lrinotecan a causa de estos efectos adversos.

Tabla 2: Reacciones adversas de los 304 pacientes reclutados en tres estudios clínicos.

Efectos adversos que ocurrieron en más del 10% de los 304 pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto previamente tratados.

% de pacientes

Clasificación NCI

Eventos

NCI Grado 1-2

NCI Grado 3-4

Gastrointestinal

Diarrea tardía*

87.8

30.6

7-9 heces/día (grado 3)

-----

(16.4)

≥ 10 heces/día (grado 4)

-----

(14.1)

Náusea

86.2

16.8

Vómito

66.8

12.5

Anorexia

54.9

5.9

Diarrea temprana*

50.7

7.9

Constipación

29.9

2.0

Flatulencia

12.2

0.0

Estomatitis

11.8

0.7

Dispepsia

10.5

0.0

Hematológicas

Leucopenia

63.2

28.0

Anemia

60.5

6.9

Neutropenia

53.9

26.3

500 a < 1000/mm3 (grado 3)

-----

(14.8)

< 500/mm3 (grado 4)

-----

(11.5)

Síntomas generales

Astenia

75.7

12.2

Calambres abdominales/dolor

56.9

16.4

Fiebre

45.4

0.7

Dolor

23.7

2.3

Dolor de cabeza

16.8

0.7

Dolor de espalda

14.5

1.6

Escalofríos

13.8

0.3

Infección menor***

14.5

0.0

Edema

10.2

1.3

Distensión abdominal

10.2

0.3

Metabólico y nutricional

Pérdida de peso corporal

30.3

0.7

Deshidratación

14.8

4.3

Incremento de la fosfatasa alcalina

13.2

3.9

Incremento SGOT

10.5

1.3

Dermatológicas

Alopecia

60.5

NA****

Sudoración

16.4

0.0

Erupción

12.8

0.7

Respiratorio

Disnea

22.0

3.6

Tos

17.4

0.3

Rinitis

15.5

0.0

Neurológico

Insomnio

19.4

0.0

Vértigo

14.8

0.0

Cardiovascular

Vasodilatación

11.2

0.0

* Ocurriendo más de 24 horas después de la administración de lrinotecan.

** Ocurriendo ≤ 24 horas después de la administración de lrinotecan.

*** Principalmente infecciones de vías respiratorias superiores.

**** No aplicable, pérdida de cabello total: NCI grado 2.

Gastrointestinal: Diarrea, náusea y vómito fueron los efectos adversos comunes después del tratamiento con lrinotecan y pudiendo ser severos. Estos efectos se presentaron tempranamente (durante o dentro de las primeras 24 horas de la administración de lrinotecan). El tiempo medio de inicio de la diarrea tardía fue de 11 días después de la administración de lrinotecan. En el grupo de pacientes que comenzaron el tratamiento con una dosis de 125 mg/m2, la duración media de cualquier tipo de diarrea fue de tres días. Entre estos pacientes tratados con dosis de 125 mg/m2 aquellos que experimentaron diarrea grado 3 y 4, la duración media del episodio de diarrea fue de 7 días. La frecuencia de diarrea tardía grado 3 ó 4 fue algo más frecuente en pacientes que iniciaron el tratamiento con 125 mg/m2 que en los pacientes a los que se les administró una dosis inicial determinada de 100 mg/m2 (34% vs. 24%).

La frecuencia de la diarrea grado 4 fue significativamente superior en los pacientes de más de 65 años de edad que en los pacientes por debajo de esta edad (39.8% vs. 23.4%). En el estudio 2, la frecuencia de la diarrea tardía grado 3 y 4 fue significativamente superior en los pacientes masculinos que en los femeninos (43.1% vs. 15.6%). Sin embargo, no hubo diferencia de género en la frecuencia de la diarrea tardía grado 3 ó 4 en los otros dos estudios.

Hematológico: El lrinotecan comúnmente causa neutropenia, leucopenia (incluyendo linfocitopenia) y anemia. La trombocitopenia fue poco común. Se presentó fiebre neutropénica en 3.0% de los pacientes; 5.6% de los pacientes recibieron factores estimulantes de colonias para el tratamiento de la neutropenia. Se observó anemia grado NCI 3 ó 4 en 6.9% de los pacientes. Se administraron transfusiones sanguíneas a 9.9% de los pacientes. La frecuencia de la neutropenia grado 3 y 4 fue significativamente más alta en pacientes que recibieron irradiación pélvica/abdominal previa que en aquellos que no (48.1% vs. 24.1%). No hubo diferencias significativas en la frecuencia de la neutropenia grado 3 y 4 por edad y género.

Síntomas generales: Astenia, fiebre y dolor abdominal.

Hepáticos: Alteraciones enzimáticas grado 3 ó 4 en menos del 10% de los pacientes. Estos efectos ocurrieron típicamente en pacientes con metástasis hepática conocida.

Dermatológicas: Alopecia, también se reportaron erupciones, pero no fue necesaria la interrupción del tratamiento.

Respiratorio: Los efectos pulmonares severos fueron infrecuentes. Disnea grado 3 ó 4 fue reportada en 3.6% de los pacientes. Más de la mitad de los pacientes con disnea tenía metástasis pulmonar. Se desconoce el grado en que la afectación pulmonar o cualquier otra enfermedad pulmonar preexistente pueden haber contribuido a la disnea.

Neurológicos: Insomnio y vértigo, aunque se consideró que no era directamente relacionado con irinotecán. Algunas veces puede haber vértigo por hipotensión ortostática en pacientes deshidratados.

Cardiovascular: Vasodilatación durante la administración de lrinotecan, pero no ha sido necesario tratarla.

Información para el paciente: Los pacientes deben ser informados de los efectos tóxicos de lrinotecan durante el tratamiento, particularmente de sus complicaciones gastrointestinales como náusea, vómito, y diarrea. Cada paciente debe ser instruido para que tenga disponible Loperamida e inicie el tratamiento para la diarrea tardía (que ocurra 24 horas después de la administración de lrinotecan) en el primer episodio de deposiciones sueltas o en el inicio de movimientos intestinales más frecuentes que los normalmente esperados por el paciente. El régimen de dosificación recomendado para Loperamida usado en estudios clínicos consistió en lo siguiente (Nota: este régimen de dosis excede la dosis usual recomendada de Loperamida): 4 mg al inicio de la diarrea tardía y posteriormente 2 mg cada dos horas hasta que cese la diarrea durante al menos 12 horas. Durante la noche, el paciente puede tomar 4 mg de Loperamida cada 4 horas. También se le debe advertir al paciente que es esencial decirle al doctor si tiene diarrea. No se recomienda la premedicación con Loperamida.

El uso de medicamentos con propiedades laxantes debe ser evitado debido al potencial para exacerbar la diarrea. Los pacientes deberán consultar a sus doctores para discutir el uso de cualquier laxante.

Los pacientes deberán de informar a su médico tratante acerca de cualquiera de los siguientes eventos que se presenten después de la administración de lrinotecan: vómito, fiebre o evidencia de infección, síntomas de deshidratación como debilidad o vértigo.

Se deberá informar a los pacientes acerca de la posibilidad de alopecia.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han efectuado estudios de carcinogénesis a largo plazo con lrinotecan. Sin embargo, se administraron dosis intravenosas de 2 mg/kg o 25 mg/kg de lrinotecan una vez a la semana por 13 semanas a ratas (en estudios separados, la dosis de 25 mg/kg produjo una concentración máxima de lrinotecan y un ABC de alrededor de 7.0 y 1.3 veces los valores respectivos en pacientes a los que se les administraron 125 mg/kg) y se les observó durante 91 semanas. Ni lrinotecan ni el SN-38 fueron mutagénicos en la prueba de Ames. lrinotecan fue clastogénico tanto in vitro (aberraciones cromosómicas en células ováricas de hamsters chinos) como in vivo (pruebas en micronúcleos en ratones).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No han sido investigadas interacciones farmacocinéticas posibles de lrinotecan con otras drogas usadas concomitantemente.

Los efectos adversos de lrinotecan, como la mielosupresión y diarrea, cabe esperar que sean exacerbados por otros agentes antineoplásicos con efectos adversos similares.

Los pacientes que han recibido irradiación pélvica o abdominal tienen mayor riesgo de mielosupresión severa después de la administración de lrinotecan. La administración concomitante de lrinotecan con irradiación no ha sido adecuadamente estudiada y no se recomienda.

Se ha reportado linfocitopenia en pacientes recibiendo lrinotecan y Dexametasona como profilaxis antiemética que pueda haber incrementado la probabilidad de este efecto. Se ha reportado hiperglicemia en pacientes recibiendo lrinotecan. Usualmente, se ha observado en pacientes con historia de diabetes mellitus o evidencia de intolerancia a la glucosa antes de la administración de lrinotecan. Es probable que la administración de Dexametasona como profilaxis antiemética contribuya a la hiperglicemia en algunos pacientes. La incidencia de acatisia en estudios clínicos fue más grande (8.5% en 4/47 pacientes) cuando se administró Proclorperazina en el mismo día que el lrinotecan, que cuando estas drogas fueron administradas en días separados (1.3%, 1/80 pacientes). La incidencia de 8.5% de acatisia; sin embargo, está dentro del rango reportado cuando se administra Proclorperazina como premedicación para otras quimioterapias. Se espera que el uso de laxantes durante la terapia con lrinotecan empeore la incidencia o severidad de la diarrea. Es deseable que el médico suspenda los diuréticos durante la terapia con lrinotecan y, ciertamente, durante los periodos de vómito y diarrea activos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay alteraciones conocidas en pruebas de laboratorio. Se recomienda realizar el recuento de leucocitos, hemoglobina y plaquetas antes de cada sesión con lrinotecán.

PRECAUCIONES GENERALES:

Monitoreo del paciente: Antes de cada dosis de lrinotecan, se recomienda un monitoreo cuidadoso y la cuenta total y diferencial de leucocitos, hemoglobina y plaquetas.

Diarrea: El lrinotecan puede inducir diarrea temprana y tardía siendo mediadas por diferentes mecanismos. La diarrea temprana, ocurre durante o en las primeras 24 horas después de la administración de lrinotecan, y es de naturaleza colinérgica. Puede ser severa y generalmente transitoria. Se suele acompañar de sudoración de manos y pies, lagrimeo, incremento de la salivación y calambres abdominales. La administración de atropina puede mejorar o eliminar los síntomas.

La diarrea tardía ocurre 24 horas después de la administración de lrinotecan pudiendo ser prolongada, causar deshidratación y desequilibrio electrolítico y poner en riesgo la vida del paciente. Se debe tratar inmediatamente con dosis altas de loperamida (2 mg cada 2 horas hasta que el paciente esté sin diarrea por lo menos 12 horas). Los pacientes con diarrea severa deben ser monitoreados y se les debe administrar líquidos y electrólitos en caso de deshidratación.

La diarrea grado NCI 3 se define como un aumento de 7 a 9 heces diarias o incontinencia, o calambres severos; y diarrea grado NCI 4 se define como un incremento de ≥ 10 heces diarias o heces con sangre o necesidad de soporte parenteral.

En caso de diarrea grado NCI 3 ó 4, la administración de lrinotecan deberá ser demorada hasta que el paciente se recupere y las dosis subsecuentes deberán ser disminuidas.

Mielosupresión: El lrinotecan causa comúnmente neutropenia, leucopenia y anemia. Se han reportado muertes debidas a sepsis tras mielosupresión severa en pacientes tratados con Irinotecan. En caso de presentarse fiebre neutropénica o si el recuento absoluto de neufrófilos cae por debajo de 500/mm3, se debe suspender temporalmente la terapia con irinotecán. La dosis deberá ser reducida si hay una disminución clínicamente significativa en el recuento total de leucocitos (< 2000/mm3), recuento de neutrófilos (< 1,000/mm3), hemoglobina (< 8 g/dl), o recuento de plaquetas (< 100,000/mm3). La administración rutinaria del factor estimulante de colonias (CSF) puede no ser necesaria, pero el médico tratante puede considerar su uso en pacientes que experimenten una neutropenia significativa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Infusión intravenosa.

Posología parenteral: La dosis inicial recomendada de lrinotecan es de 125 mg/m2. Todas las dosis deben ser administradas como infusión intravenosa en 90 minutos. El régimen recomendado, ciclo de tratamiento, es de 125 mg/m2 una vez a la semana por 4 semanas, seguido por un periodo de descanso de 2 semanas. Así, la terapéutica puede ser repetida cada 6 semanas. Debe ajustarse la dosis de acuerdo a la toxicidad. Se pueden considerar dosis mayores (150 mg/m2) o menores (50 mg/m2) en disminuciones de 25 a 50 mg/m2 dependiendo de la tolerabilidad individual del paciente al tratamiento. Se debe considerar que durante los 2 ó 3 primeros ciclos del tratamiento con lrinotecan la enfermedad puede permanecer estable y empezar a responder en los ciclos subsecuentes.

Los pacientes deben de ser cuidadosamente monitoreados por la toxicidad.

Tabla 3: modificaciones de la dosis recomendada durante un ciclo de terapia y en el inicio de cada CICLO subsecuente

Grado de toxicidad (valor)

Durante un ciclo de terapia

En el inicio de los siguientes ciclos de terapia (después de recuperación adecuada), comparada a la dosis inicial en el ciclo previo (semanalmente)

No toxicidad

Mantener el nivel de dosis

Incrementar 25 m2 hasta un máximo de dosis de 150 mg/m2

Neutropenia

1 (1500 a 1900/mm2)

Mantener el nivel de dosis

Mantener el nivel de dosis

2 (1000 a 1400/mm2)

Disminuir 25 mg/m2

Mantener el nivel de dosis

3 (500 a 900/mm2)

Omitir la dosis, entonces disminuir

25 mg/m2 cuando se remita a ≤ 2

Disminuir 25 mg/m2

4 (< a 500/mm2)

Omitir dosis, entonces disminuir

50 mg/m2 cuando se remita a ≤ 2

Disminuir 50 mg/m2

Fiebre neutropénica

(neutropenia grado 4 y fiebre grado 2 o mayor

Omitir dosis, entonces disminuir a

50 mg/m2 cuando se remita a grado ≤ 2

Disminuir a 50 mg/m2

Otras toxicidades hematológicas

Modificaciones por leucopenia, trombocitopenia y anemia durante un curso de terapia y al principio de los cursos subsecuentes de la terapia también se basan en la toxicidad NCI y son las mismas que las recomendadas para neutropenia.

Diarrea

1 (2-3 heces/día)

Mantener el nivel de dosis

Mantener nivel de dosis

2 (4-6 heces/día)

Disminuir 25 mg/m2

Mantener solamente si la toxicidad es grado 2

3 (7-9 heces/día)

Omitir la dosis, entonces disminuir 25 mg/m2 cuando remita a grado ≤ 2

Disminuir 25 mg/m2 solamente si la toxicidad es grado 3

4 (≥ a 10 heces/día

Omitir dosis, entonces disminuir 50 mg/m2 cuando remita a grado ≤ 2

Disminuir 50 mg/m2

Otras toxicidades no hematológicas

1

Mantener nivel de dosis

Mantener nivel de dosis

2

Disminuir 25 mg/m2

Disminuir 25 mg/m2

3

Omitir dosis, entonces disminuir 25 mg/m2 cuando remita a grado ≤ 2

Disminuir 50 mg/m2

4

Omitir dosis, entonces disminuir 50 mg/m2 cuando remita a grado ≤ 2

Disminuir 50 mg/m2

Estas recomendaciones están basadas en las toxicidades comúnmente observadas con la administración de lrinotecan. La terapia con lrinotecan se debe descontinuar cuando hay diarrea grado 3 o 4 o cuando se observan otras toxicidades intolerables. Las modificaciones a la dosis por toxicidad hematológica que no sean neutropenia (ej. Leucopenia, anemia, o trombocitopenia) durante un ciclo de terapia y al inicio de ciclos subsecuentes de la terapia son las mismas recomendadas para neutropenia. Las modificaciones a la dosis para toxicidades no hematológicas como náusea, vómito, etc., durante un ciclo de terapia son las mismas que las recomendadas para diarrea. Al inicio de un ciclo de terapia subsecuente, se deberá disminuir en 25 mg/m2, comparado con la dosis inicial del curso previo, para otras toxicidades no hematológicas grado 2, o por 50 mg/m2 para otras toxicidades no hematológicas grado 3 ó 4. Todas las modificaciones a la dosis deberán estar basadas en la peor toxicidad precedente. No deberá ser iniciado un ciclo nuevo de terapia hasta que el recuento de granulocitos se haya recuperado a ≥ 1500/mm3, el recuento plaquetario se haya recuperado a ≥ 100,000/mm3, y la diarrea relacionada con el tratamiento haya sido completamente resuelta. El tratamiento puede ser demorado de 1 a 2 semanas para permitir la recuperación de la toxicidad-relacionada con el tratamiento. Si el paciente no se ha recuperado después de 2 semanas, se debe considerar la discontinuación de la terapia. Se recomienda que los pacientes reciban premedicación con agentes antieméticos.

INFORMACIÓN GENERAL DE DOSIFICACIÓN:

- lrinotecan es administrado por infusión intravenosa. Se debe tener cuidado de evitar la extravasación, y el sitio de infusión deberá ser vigilado para detectar signos de inflamación. Si se presenta extravasación, se recomienda enjuagar el sitio con agua estéril y la aplicación de hielo.

- lrinotecan es emetogénico. Es recomendable que los pacientes reciban premedicación con agentes antieméticos. En estudios clínicos, la mayoría de los pacientes recibieron 10 mg de dexametasona junto con otro tipo de agentes antieméticos como un bloqueador 5-HT3 (Ondansetron o Granisetron). Los agentes antieméticos deben ser administrados en el día del tratamiento, empezando al menos 30 minutos antes de la infusión de lrinotecan.

- Tratamiento del síndrome colinérgico con diarrea temprana: se debe considerar la administración de 0.25 a 1 mg de atropina intravenosa (a menos que esté clínicamente contraindicada) en pacientes con diaforesis, calambres abdominales o diarrea temprana.

- Los médicos deberán ser particularmente cuidadosos en el monitoreo de efectos colaterales de lrinotecan en pacientes mayores de 65 años y en aquellos que han recibido irradiación pélvica/abdominal.

- No ha sido establecido el uso de lrinotecan en pacientes con insuficiencia hepática significativa, pero de cualquier manera las dosis de estos pacientes deberá ser más baja e incrementarse gradualmente en base a la tolerabilidad de los pacientes y valores enzimáticos. En estudios clínicos, lrinotecan no se administró a pacientes con bilirrubina sérica > 2.0 mg/dl, o transaminasas > a tres veces el límite superior normal sin metástasis hepática, transaminasas > cinco veces el límite normal con metástasis hepática.

Modificaciones recomendadas de dosis: No se debe comenzar un nuevo curso de terapia hasta que la cuenta de granulocitos se haya recuperado a ≥ 1500/mm3, la cuenta plaquetaria se haya recuperado a ≥ 100,000/mm3, y la diarrea relacionada al tratamiento haya sido resuelta completamente. El tratamiento puede ser demorado de 1 a 2 semanas para permitir la recuperación de las toxicidades relacionadas al tratamiento. Si el paciente no se ha recuperado después de 2 semanas de descanso, se deberá considerar la descontinuación de la terapia.

Modo de administración:

Preparación de la solución de la infusión:
Examinar el contenido del vial para detectar partículas y repetir el examen cuando el producto es retirado del vial dentro de la jeringa. La solución de lrinotecan se debe diluir antes de la infusión. lrinotecan se debe diluir en dextrosa al 5.0% inyectable (preferentemente) o cloruro de sodio 0.9% inyectable, para lograr una concentración final de aproximadamente 0.12 a 1.1 mg/ml. En la mayoría de los estudios clínicos lrinotecan se administró en 500 ml de dextrosa 5% inyectable. La solución es físicamente y químicamente estable durante 24 horas a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC) y con luz fluorescente. Las soluciones diluidas en dextrosa 5% inyectable y mantenidas en refrigeración (aproximadamente de 2ºC a 8ºC), y protegidas de la luz son físicamente y químicamente estables durante 48 horas. La refrigeración de las mezclas usando cloruro de sodio 0.9% inyectable no se recomienda debido la incidencia baja y esporádica de partículas visibles. La congelación de lrinotecan y de las mezclas de lrinotecan puede resultar en precipitación de la droga y debe ser evitada. Debido a la probable contaminación microbiológica durante la dilución, es recomendable usar la mezcla preparada con dextrosa 5% inyectable en las primeras 24 horas si está refrigerada (entre 2ºC y 8ºC). En el caso de mezclas preparadas con dextrosa 5% inyectable o cloruro de sodio 0.9% inyectable, las soluciones deberán ser usadas dentro de las primeras 4 horas si se guarda a temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).

No deberán ser agregadas otras drogas a la solución. Los medicamentos parenterales deberán ser inspeccionados visualmente antes de su administración para detectar partículas y decoloración siempre y cuando la solución y su contenedor lo permitan.

Consideraciones de seguridad y manejo: Hay evidencia limitada pero en aumento, acerca del riesgo del personal involucrado en la preparación y administración de un antineoplásico parenteral ya que están expuestos debido al potencial mutagénico, teratogénico, y/o carcinogénico de estos agentes; sin embargo, el riesgo actual es desconocido.

Las precauciones sugeridas incluyen las siguientes:

- Uso de cabina de seguridad biológica durante la reconstitución y dilución de drogas parenterales, así como también usar máscaras y guantes quirúrgicos desechables.

- Usar técnicas apropiadas para prevenir la contaminación del medicamento, lugar de trabajo, y al operador cuando la droga se mueve de un contenedor a otro (incluyendo entrenamiento apropiado del personal sobre dichas técnicas).

- Precaución y disposición adecuada de agujas, jeringas, viales, ampolletas, y otros medicamentos que no se utilizan.

- Si la solución de lrinotecan entra en contacto con la piel, lavar inmediatamente y exhaustivamente con agua y jabón. Si la solución de lrinotecan entra en contacto con las membranas mucosas, lavarlas exhaustivamente con agua.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: En un estudio fase I, una dosis única de hasta 345 mg/m2 de lrinotecan Inyectable fue administrada a un paciente con un tumor refractario a varias terapias previas. Dosis única de 750 mg/m2 de lrinotecan han sido administradas en otros estudios fase I no Americanos. Los efectos adversos en estos pacientes fueron similares a aquellos reportados con dosis recomendadas y regímenes. No hay un antídoto conocido para la sobredosificación con lrinotecan. Cuidados de soporte máximo deberán ser instituidos para evitar la deshidratación debida a la diarrea y tratar cualquier complicación infecciosa.

Se observó letalidad después de la administración de una dosis única de lrinotecan intravenoso de aproximadamente 111 mg/kg en ratones y 73 mg/kg en ratas (aproximadamente 2.6 y 3.4 veces la dosis humana recomendada de 125 mg/m2, respectivamente); la muerte fue precedida por cianosis, temblores, insuficiencia respiratoria y convulsiones.

En caso de sobredosificación, ir al hospital más cercano o contactar a los centros de toxicología.

PRESENTACIONES:

Caja con un frasco ámpula con 40 mg/2 mL.

Caja con un frasco ámpula con 100 mg/5 mL.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC.

No se congele. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y lactancia. Léase instructivo anexo. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Argentina por:

Glenmark Generics S.A.

Calle 9 lng. Meyers Oks No. 593, Parque Industrial

Pilar, Fracción IV, Parcela 7D (B1629MX) Pilar

Buenos Aires, Argentina

Representante Legal e Importador:

Glenmark Pharmaceuticals México, S.A. de C.V.

Insurgentes Sur No. 1685, Piso 9, Desp. 903

Col. Guadalupe lnn, Deleg. Álvaro Obregón, C.P. 01020

Ciudad de México, México

Distribuidor en México:

GLENMARK PHARMACEUTICALS MÉXICO, S.A. de C.V.

Gustavo Baz No.109, Puerta 54

Col. San Pedro Barrientos, C.P. 54010

Tlalnepantla, México

Reg. Núm. 198M2016, SSA IV