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CILAPENALIS

Sustancias

CILASTATINA, IMIPENEM

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula contiene:

Imipenem monohidratado equivalente a 500.0 mg
de imipenem

Cilastatina sódica equivalente a 500.0 mg
de cilastatina

Excipiente, c.b.p.

Imipenem: Las tienamicinas se distinguen por novedosas características estructurales, la más importante de las cuales es la sustitución del átomo de azufre del anillo central de la mayor parte de los antibióticos ß-lactámicos por un grupo metileno (-CH2). Esta sustitución aumenta la reactividad del imipenem con las proteínas de la pared celular de las bacterias y por lo tanto, le confiere un efecto bactericida más potente.

Otra diferencia con las penicilinas y las cefalosporinas es que la cadena lateral hidroxietílica del imipenem está unida al anillo ß-lactámico en posición trans, y esta singular configuración lo hace excepcionalmente estable ante las ß-lactamasas bacterianas.

El nombre químico del imipenem es monohidratado del ácido [5R-[5a,6a,(R*)]]-6-(1-hidroxietil)-3-[[2-[(iminometil) amino]etil]tio]-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]-hepta-2-en-2-carboxílico.

Su fórmula empírica es C12H17N3O4S•H2O, y tiene un peso molecular de 317.37.

Es un compuesto cristalino de color canela claro a blanco, no higroscópico, sensible a la luz ultravioleta, escasamente soluble en agua y ligeramente soluble en metanol.

El imipenem, que también recibe el nombre de monohidratado de N-formimidoil-tienamicina, es un derivado semisintético de la tienamicina, el compuesto original producido por la bacteria filamentosa Streptomyces cattleya.

La fórmula estructural del imipenem es:

Cilapenalis 1.jpg

Cilastatina sódica: La cilastatina sódica es un inhibidor competitivo específico, de efecto reversible, de la dehidropeptidasa I, que es la enzima renal que metaboliza e inactiva al imipenem.

Carece de actividad antibacteriana intrínseca y no afecta la actividad del imipenem.

El nombre químico de la cilastatina sódica es sal monosódica del ácido [R-[R*, S*-(Z)]]-7-[(2-amino-2-carboxietil)tio]-2-[[(2,2-dimetilciclopropil) carbonil] amino]-2-heptenoico. Su fórmula empírica es C16H25N2NaO5S, y tiene un peso molecular de 380.44. Es un compuesto amorfo de color blanquecino a blanco amarillento, higroscópico, muy soluble en agua y en metanol.

La fórmula estructural de la cilastatina sódica es:

Cilapenalis 2.jpg

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento: La actividad de CILAPENALIS contra un espectro excepcionalmente amplio de bacterias patógenas lo hace particularmente útil en el tratamiento de infecciones polimicrobianas y de infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, y como tratamiento inicial antes de identificar los gérmenes causantes:

CILAPENALIS está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones por gérmenes sensibles a su acción:

• Infecciones intraabdominales.

• Infecciones de las vías respiratorias inferiores.

• Infecciones ginecológicas.

• Septicemia.*

• Infecciones del aparato genitourinario.

• Infecciones de huesos y articulaciones.

• Infecciones de la piel y de los tejidos blandos.

• Endocarditis.*

* En estos casos no está indicada la formulación intramuscular.

CILAPENALIS está indicado en el tratamiento de infecciones mixtas por cepas sensibles de bacterias aerobias y anaerobias. La mayor parte de esas infecciones mixtas son debidas a contaminación con flora fecal o proveniente de la vagina, la piel o la boca.

El anaerobio patógeno que se encuentra con más frecuencia en esas infecciones es Bacteroides fragilis, que suele ser resistente a los aminoglucósidos, las cefalosporinas y las penicilinas, pero que generalmente es sensible a CILAPENALIS.

CILAPENALIS ha demostrado su eficacia contra muchas infecciones causadas por bacterias aerobias y anaerobias, grampositivas y gramnegativas, resistentes a las cefalosporinas como cefazolina, cefoperazona, cefalotina, cefoxitina, cefotaxima, moxalactam, cefamandol, ceftacidima y ceftriaxona. También respondieron al tratamiento con CILAPENALIS muchas infecciones causadas por gérmenes resistentes a aminoglucósidos (gentamicina, amikacina, tobramicina) y/o a penicilinas (ampicilina, carbenicilina, penicilina G, ticarcilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina).

CILAPENALIS no está indicado en el tratamiento de la meningitis.

Profilaxis: CILAPENALIS también está indicado para prevenir ciertas infecciones postoperatorias cuando hay o puede haber contaminación durante el procedimiento quirúrgico o cuando una infección posoperatoria podría ser especialmente grave.

CILAPENALIS (imipenem y cilastatina sódica, MSD) es un antibiótico ß-lactámico de amplio espectro que se presenta en dos formulaciones distintas, una sólo para administración por goteo intravenoso y la otra sólo para inyección intramuscular.

CILAPENALIS está constituido por dos componentes: 1) Imipenem, el primero de una nueva clase de antibióticos ß-lactámicos, las tienamicinas y 2) cilastatina sódica, un inhibidor enzimático específico que bloquea el metabolismo del imipenem en el riñón y aumenta así considerablemente la concentración de imipenem intacto en el aparato urinario.

La relación ponderal de imipenem y cilastatina sódica en CILAPENALIS es de 1:1.

Las tienamicinas, clase de antibióticos a la que pertenece el imipenem, se caracterizan por un espectro de potente actividad bactericida más amplio que el de cualquier otro antibiótico estudiado.

Microbiología: CILAPENALIS es un potente inhibidor de la síntesis de la pared celular de las bacterias, y es bactericida contra una amplia variedad de gérmenes patógenos grampositivos y gramnegativos, aerobios y anaerobios.

Como las nuevas cefalosporinas y penicilinas, CILAPENALIS tiene un amplio espectro de actividad contra especies gramnegativas, pero tiene la característica exclusiva de que conserva la elevado potencia contra especies grampositivas que antes sólo tenían los antibióticos ß-lactámicos de espectro reducido.

El espectro de actividad de CILAPENALIS incluye Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis y Bacteroides fragilis, grupo heterogéneo de gérmenes patógenos que causan problemas comúnmente son resistentes a otros antibióticos.

CILAPENALIS es resistente a la degradación por las ß-lactamasas bacterianas, por lo que es activo contra un gran porcentaje de microorganismos como Pseudomonas aeruginosa, Serratia sp y Enterobacter sp, que tienen resistencia natural contra la mayor parte de los antibióticos ß-lactámicos.

El espectro antibacteriano de CILAPENALIS es más amplio que el de cualquier otro antibiótico estudiado, e incluye prácticamente todos los gérmenes patógenos de importancia clínica.

CILAPENALIS suele ser activo in vitro contra los siguientes microorganismos:

Aerobios gramnegativos:

Achromobacter sp

Acinetobacter sp (antes Mima-Herellea)

Aeromonas hydrophila

Alcaligenes sp

Bordetella bronchicanis

Bordetella bronchiseptica

Bordetella pertussis

Brucella melitensis

Campylobacter sp

Capnocytophaga sp

Capnocytophaga sp

Citrobacter sp

Citrobacter diversus

Citrobacter freundii

Eikenella corrodens

Enterobacter sp

Enterobacter aerogenes

Enterobacter agglomerans

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Gardnerella vaginalis

Haemophilus ducreyi

Haemophilus influenzae (incluyendo las cepas productoras de ß-lactamasa)

Haemophilus parainfluenzae

Hafnia alvei

Klebsiella sp

Klebsiella oxytoca

Klebsiella ozaenae

Klebsiella pneumoniae

Moraxella sp

Morganella morganii (antes Proteus morganii)

Neisseria gonorrhoeae (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa)

Neisseria meningitidis

Pasteurella sp

Pasteurella multocida

Plesiomonas shigelloides

Proteus sp

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Providencia sp

Providencia alcalifaciens

Providencia rettgeri (antes Proteus rettgeri)

Providencia stuartii

Pseudomonas sp (Xanthomonas maltophilia, antes Pseudomonas maltophilia y algunas cepas de Pseudomonas cepacia generalmente no son sensibles a CILAPENALIS)

Pseudomonas aeruginosa

Pseudomonas fluorescens

Pseudomonas pseudomallei

Pseudomonas putida

Pseudomonas stutzeri

Salmonella sp

Salmonella typhi

Serratia sp

Serratia proteamaculans (antes Serratia liquefaciens)

Serratia marcescens

Shigella sp

Yersinia sp (antes Pasteurella)

Yersinia enterocolitica

Yersinia pseudotuberculosis

Aerobios grampositivos:

Bacillus sp

Enterococcus faecalis

Erysipelothrix rhusiopathiae

Listeria monocytogenes

Nocardia sp

Pediococcus sp

Staphylococcus aureus (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa)

Staphylococcus epidermidis (incluyendo las cepas productoras de penicilinasa)

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus agalactiae

Streptococcus grupo C

Streptococcus grupo G

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Estreptococos del grupo viridans (incluyendo las cepas a-y g-hemolíticas)

Enterococcus faecium y algunos estafilococos resistentes a la meticilina no son sensibles a CILAPENALIS.

Anaerobias gramnegativos:

Bacteroides sp

Bacteroides distasonis

Bacteroides fragilis

Bacteroides ovatus

Bacteroides thetaiotaomicron

Bacteroides uniformis

Bacteroides vulgatus

Bilophila wadsworthia

Fusobacterium sp

Fusobacterium necrophorum

Fusobacterium nucleatum

Porphyromonas asaccharolytica (antes Bacteroides asaccharolyticus)

Prevotella bivia (antes Bacteroides bivius)

Prevotella disiens (antes Bacteroides disiens)

Prevotella intermedia (antes Bacteroides intermedius)

Prevotella melaninogenica (antes Bacteroides melaninogenicus)

Veillonella sp

Anaerobias grampositivos:

Actinomyces sp

Bifidobacterium sp

Clostridium sp

Clostridium perfringens

Estreptococos microaerófilos

Eubacterium sp

Lactobacillus sp

Mobiluncus sp

Peptococcus sp

Peptostreptococcus sp

Propionibacterium sp (incluyendo P. acnes)

Otros:

Mycobacterium fortuitum

Mycobacterium smegmatis

Las pruebas in vitro muestran que el imipenem actúa sinérgicamente con los antibióticos aminoglucósidos contra algunas cepas de Pseudomonas aeruginosa.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Administración intravenosa:

Imipenem: En voluntarios sanos, la administración intravenosa de CILAPENALIS en el transcurso de 20 minutos produjo concentraciones plasmáticas máximas de imipenem de 12 a 20 (promedio, 17) µg/ml con la dosis de 250 mg, de 21 a 58 (promedio, 39) µg/ml con la dosis de 500 mg, y de 41 a 83 (promedio, 66) µg/ml con la dosis de 1,000 mg.

Con esas dosis, las concentraciones plasmáticas de imipenem disminuyeron hasta menos de 1 µg/ml en cuatro a seis horas.

La semivida plasmática del imipenem fue de una hora. Aproximadamente 70% del antibiótico administrado fue recuperado intacto de la orina en el transcurso de diez horas, y no se detectó ninguna excreción urinaria adicional. Las concentraciones urinarias de imipenem fueron mayores de 10 µg/ml hasta ocho horas después de administrar una dosis de 500 mg de CILAPENALIS.

El resto de la dosis administrada fue recuperado de la orina en forma de metabolitos sin actividad antibacteriana, y la eliminación fecal de imipenem fue prácticamente nula.

En pacientes con función renal normal no se ha observado ninguna acumulación del imipenem en el plasma o la orina tras la administración de CILAPENALIS tan frecuentemente como cada seis horas.

La administración concomitante de CILAPENALIS y probenecid ocasionó aumentos mínimos de las concentraciones y de la semivida plasmática del imipenem, y la recuperación urinaria de imipenem activo (no metabolizado) disminuyó a 60% aproximadamente de la dosis administrada.

Cuando se administra solo, el imipenem es metabolizado en los riñones por la dehidropeptidasa 1.

Los porcentajes individuales de recuperación de la orina en varios estudios variaron entre 5 y 40% con un promedio de 15 a 20%.

El grado de unión del imipenem con las proteínas plasmáticas humanas es de 20% aproximadamente.

Concentraciones de imipenem en tejidos y líquidos corporales después de una dosis de 1 g de CILAPENALIS I.V.

Tejido o líquido

mg/ml o mg/g

Tiempo transcurrido (h)

Cuerpo vítreo

3.4

3.5

Humor acuoso

2.99

2.0

Tejido pulmonar

5.6

1.0

Esputo

2.1

1.0

Pleural

22.0

1.0

Peritoneal

23.9

2.0

Bilis

5.3

2.25

Líquido cefalorraquídeo

sin meningitis

1.0

4.0

con meningitis

2.6

2.0

Secreción prostática

0.2

1.0-1.5

Tejido prostático

5.3

1.0-2.75

Trompas de falopio

13.6

1.0

Endometrio

11.1

1.0

Miometrio

5.0

1.0

Hueso

2.6

1.0

Líquido intersticial

16.4

1.0

Piel

4.4

1.0

Fascia

4.4

1.0

Cilastatina: La cilastatina es un inhibidor específico de la enzima dehidropeptidasa 1 bloquea eficazmente el metabolismo del imipenem, por lo que la administración simultánea de imipenem y cilastatina hace posible alcanzar concentraciones antibacterianas terapéuticas de imipenem tanto en la orina como en el plasma.

Tras la administración de CILAPENALIS por vía intravenosa en el transcurso de 20 minutos, las concentraciones plasmáticas máximas de cilastatina variaron entre 21 y 26 (promedio, 22) mg/ml con la dosis de 250 mg, entre 21 y 55 (promedio, 42) mg/ml con la dosis de 500 mg, y entre 56 y 88 (promedio, 72) mg/ml con la dosis de 1,000 mg.

La semivida plasmática de la cilastatina es de una hora aproximadamente. En el transcurso de las diez horas siguientes a la administración de CILAPENALIS se recuperó de la orina como cilastatina no modificada aproximadamente 70-80% de la dosis administrada, y después ya no apareció más cilastatina en la orina.

Se encontró aproximadamente 10% de la dosis en forma de metabolito N-acetilado, que tiene una actividad inhibidora de la dehidropeptidasa semejantes a la del compuesto original. La actividad de la dehidropeptidasa 1 en el riñón vuelve a sus valores normales poco después de la eliminación de la cilastatina de la sangre.

La administración concomitante de CILAPENALIS y probenecid duplicó la concentración y la semivida plasmáticas de la cilastatina, pero no tuvo ningún efecto sobre su recuperación de la orina.

El grado de unión de cilastatina con las proteínas plasmáticas humanas es de 40% aproximadamente.

Administración intramuscular:

Imipenem: Tras la administración intramuscular de 500 mg de CILAPENALIS con lidocaína (1%), el imipenem alcanzó en dos horas promedios de concentración plasmática máxima de 10 y de 12 mg/ml, biodisponibilidad del imipenem fue de 75% aproximadamente.

La absorción del imipenem inyectado por vía I.M. continuó durante seis a ocho horas y produjo concentraciones plasmáticas que se mantuvieron por arriba de 2 mg/ml por lo menos durante seis horas con la dosis de 500 mg (véase la tabla 6).

Estas concentraciones son mayores que las CIM90 contra bacterias patógenas clínicamente importantes, incluyendo bacilos gramnegativos aerobios y anaerobios como Serratia sp, Acinetobacter sp y Bacteroides fragilis, y cocos grampositivos con excepción del enterococo. La administración intramuscular de 500 o 750 mg de CILAPENALIS cada 12 horas ocasionó una ligera acumulación del imipenem.

Las concentraciones urinarias de imipenem fueron mayores de 10 µg/ml durante 12 horas tras la administración de 500 mg por vía I.M. La excreción urinaria total de imipenem fue, en promedio, de 50% de la dosis administrada.

Tabla 6. Concentraciones plasmáticas de imipenem tras la administración intravenosa o intramuscular (µg/ml)

Tiempo

500 mg

I.V.

I.M.

25 minutos

45.1

6.0

1 hora

21.6

9.4

2 horas

10.0

9.9

4 horas

2.6

5.6

6 horas

0.6

2.5

12 horas

ND*

0.5

* ND = No detectable (< 0.3 mg/ml).

Cilastatina: La administración intramuscular de 500 mg de CILAPENALIS con lidocaína (1%) produjo en una hora promedios de concentración plasmática máxima de cilastatina de 24 y de 33 µg/ml, respectivamente.

En comparación con la administración de CILAPENALIS por vía I.V., la biodisponibilidad de la cilastatina fue de 95% aproximadamente. La absorción de la cilastatina inyectada por vía intramuscular fue prácticamente completa al cabo de cuatro horas.

No se apreció ninguna acumulación de la cilastatina tras la inyección intramuscular de 500 mg de CILAPENALIS dos veces al día. La recuperación total de cilastatina de la orina fue en promedio de 75% de la dosis administrada por vía I.M. como CILAPENALIS.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. Debido a que su diluente contiene clorhidrato de lidocaína, CILAPENALIS I.M. está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los anestésicos locales de tipo amida, en estado de choque intenso o con bloqueo cardiaco (consúltese la información para prescribir del clorhidrato de lidocaína).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Empleo durante el embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados con CILAPENALIS en mujeres embarazadas. Sólo se debe usar CILAPENALIS durante el embarazo si el posible beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

Madres lactantes: Se ha detectado el imipenem en la leche humana. Si se considera indispensable administrar CILAPENALIS a una madre lactante, la paciente debe dejar de amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: CILAPENALIS es generalmente bien tolerado. En estudios clínicos controlados fue tan bien tolerado como la cefazolina, cefalotina y la cefotaxima.

Los efectos colaterales rara vez hacen necesario suspender el tratamiento, y generalmente son leves y pasajeros; los efectos colaterales graves son raros.

Los efectos adversos más comunes han sido las reacciones locales.

Reacciones locales: Eritema, dolor e induración, tromboflebitis.

Reacciones alérgicas y cutáneas: Erupción cutánea, prurito, urticaria, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, edema angioneurótico, necrólisis epidérmica tóxica (rara), dermatitis exfoliativa (rara), candidiasis, fiebre incluyendo fiebre atribuida al medicamento, reacciones anafilácticas.

Reacciones gastrointestinales: Náuseas, vómito, diarrea, manchas en los dientes y/o la lengua. Como con prácticamente todos los demás antibióticos de amplio espectro, ha habido casos de colitis seudomembranosa.

Hematológicas: Ha habido casos de eosinofilia, leucopenia, neutropenia (incluyendo agranulocitosis), trombocitopenia, trombocitosis, disminución de la hemoglobina y prolongación del tiempo de protrombina.

Algunos pacientes pueden presentar una prueba de Coombs directa positiva.

Función hepática: Aumentos en las transaminasas, la bilirrubina y/o la fosfatasa alcalina en el suero; hepatitis (rara).

Función renal: Oliguria, anuria, poliuria, raros casos de insuficiencia renal aguda.

Es difícil determinar el papel de CILAPENALIS en las alteraciones de la función renal, debido a que generalmente esos pacientes han tenido factores predisponentes a la hiperazoemia prerrenal o al deterioro de la función renal.

Se han observado aumentos de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico en la sangre. Cambio de color de la orina, que es inofensivo y no se debe confundir con hematuria.

Neurológicas/psíquicas: Como con otros antibióticos ß-lactámicos, con la formulación intravenosa se han observado efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, como actividad mioclónica, trastornos psíquicos incluyendo alucinaciones, estados de confusión o convulsiones. Parestesias.

Órganos de los sentidos: Disminución de la agudeza auditiva, disgeusia.

Pacientes con granulocitopenia: Las náuseas y/o el vómito relacionados con el medicamento ocurren con más frecuencia en los pacientes con granulocitopenia tratados con CILAPENALIS I.V. que en los que no tienen granulocitopenia. Si se va a usar CILAPENALIS I.M., consúltese también la información para prescribir del clorhidrato de lidocaína.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad en animales: Los estudios realizados en animales mostraron que la toxicidad del imipenem sólo se limita al riñón. Se observó nefrotoxicidad (caracterizada por necrosis tubular proximal) en conejos y monos que recibieron dosis altas de imipenem. El conejo es más sensible que el mono a ese efecto nefrotóxico. No se observaron efectos adversos después de administrar durante seis meses hasta 180 mg/kg/día a ratas y hasta 120 mg/kg/día a monos.

No se apreció ningún efecto adverso después de administrar cilastatina por vía I.V. a dosificaciones de hasta 500 mg/kg/día durante 14 semanas a ratas y durante cinco semanas a monos.

Los estudios sobre la administración aguda apoyaron la conclusión de que la cilastatina es relativamente atóxica. En ratas que recibieron 1,250 mg/kg/día o más por vía subcutánea se observó degeneración tubular proximal muy leve o leve.

Después de administrar esas dosis durante cinco semanas, no se encontró necrosis tubular ni cambios en ningún otro tejido. La función renal se mantuvo normal. La coadministración de cilastatina e imipenem en proporción de 1:1 evitó los efectos nefrotóxicos del imipenem en conejos y monos, aun a dosificaciones de 360 mg/kg/día y de 180 mg/kg/día, respectivamente (que sí tienen efectos nefrotóxicos cuando se administran sin cilastatina). Este efecto protector de cilastatina persistió en los monos durante seis meses de coadministración.

Los conejos que recibieron 14C-imipenem a dosis que causan degeneración tubular proximal mostraron acumulación de dos metabolitos radiactivos del imipenem en la corteza renal, equivalentes a 8% de la dosis administrada. La mayor parte de la radiactividad se encontró en forma de imipenem hidrolizado, producto del metabolismo mediado por la DHP-I. Un segundo metabolito, que se acumuló en el riñón, pero no se detectó en el plasma ni en la orina, ha sido identificado como un conjugado del imipenem con cisteína, generado por una vía independiente de la DHP-I. Las concentraciones de imipenem libre en la corteza renal fueron mucho más bajas que las de uno u otro metabolito. La coadministración de una dosis protectora de cilastatina disminuye considerablemente la cantidad de imipenem hidrolizado acumulado, pero no la del conjugado con cisteína. Ninguno de los dos metabolitos causó daños renales cuando fueron administrados a dosis altas por vía intravenosa a conejos.

Los datos disponibles sugieren que la cilastatina evita la nefrotoxicidad del imipenem en los animales, impidiendo su entrada a las células tubulares. La DL50 intravenosa de imipenem es mayor de 2,000 mg/kg en la rata, y aproximadamente 1,500 mg/kg en el ratón. La DL50 intravenosa de cilastatina sódica es aproximadamente 5,000 mg/kg en la rata y 8,700 mg/kg en el ratón. La DL50 intravenosa de CILAPENALIS es aproximadamente 1,000 mg/kg en la rata, y 1,100 mg/kg en el ratón. Se efectuaron estudios de toxicidad genética con diversas pruebas bacterianas y en mamíferos, in vivo e in vitro. Prueba de mutación en células de mamíferos V79 (imipenem, CILAPENALIS), prueba de Ames (cilastatina, imipenem), prueba de síntesis no programada de ADN (CILAPENALIS), y prueba de citogenicidad in vivo en el ratón (CILAPENALIS). En ninguna de ellas hubo indicios de daño genético.

Se hicieron pruebas de reproducción en ratas machos y hembras con CILAPENALIS a dosis de hasta 320 mg/kg/día. Con esta alta dosificación hubo ligeras disminuciones del peso corporal de los fetos vivos. No se observó ningún otro efecto adverso sobre la fertilidad, la conducta reproductora, la viabilidad fetal, el crecimiento ni el desarrollo posnatal de las crías. Tampoco hubo efectos adversos sobre los fetos o la lactancia cuando se administró CILAPENALIS a ratas en etapas avanzadas del embarazo.

Los estudios de teratogenicidad realizados con cilastatina sódica en conejos y ratas a dosis respectivamente 10 y 33 veces mayores que las de CILAPENALIS I.V. usuales en humanos (30 mg/kg/día) no mostraron ningún indicio de efectos adversos sobre el feto. En ratas que recibieron imipenem a dosificaciones hasta 30 veces mayores que las usuales por vía I.V. en humanos no se observó ningún signo de teratogenicidad ni efectos adversos sobre el crecimiento o la conducta posnatales. Tampoco hubo indicios de efectos adversos sobre el feto en estudios teratológicos en conejos con el doble de las dosis intravenosas usuales en humanos.

Los estudios teratológicos en ratonas y ratas embarazadas con dosis de imipenem/cilastatina sódica de hasta 11 veces mayores que las usuales por vía intravenosa en humanos, administradas durante el periodo de mayor organogénesis, no revelaron ningún indicio de teratogenicidad. Tanto en conejas embarazadas como no embarazadas, la administración de imipenem/cilastatina sódica a dosificaciones equivalentes o mayores que la usual por vía I.V. en humanos causó pérdida de peso, diarrea y muerte. Esta intolerancia no es distinta de la observada en esta especie con otros antibióticos ß-lactámicos, y probablemente es debida a la alteración de la flora intestinal.

En un estudio teratológico en monas “cynomolgus” embarazadas, la administración de imipenem/cilastatina sódica a dosis de 40 mg/kg/día (por bolo intravenoso) o de 160 mg/kg/día (por inyección subcutánea) causó toxicidad materna con vómito, anorexia, pérdida de peso, diarrea, aborto y muerte en algunos casos. En contraste, no se observó ninguna toxicidad significativa cuando se administraron dosis de hasta 180 mg/kg/día (por inyección subcutánea), a las monas no embarazadas. Cuando a las monas “cynomolgus” embarazadas se les administraron dosis de imipenem/cilastatina sódica de aproximadamente 100 mg/kg/día (alrededor del triple de la dosis intravenosa usualmente recomendada en humanos) por venoclisis y con una rapidez semejante a la empleada clínicamente en humanos, hubo intolerancia materna mínima (vómito ocasional), ninguna muerte materna ni signos de teratogenicidad, pero sí aumentó la pérdida de embriones en comparación con los grupos testigos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se han reportado convulsiones generalizadas en pacientes que recibieron ganciclovir e CILAPENALIS I.V.

Estos dos medicamentos no se deben usar al mismo tiempo, a menos que los beneficios potenciales sean mayores que los riesgos. Véase Estabilidad en Dosis y vía de administración.

Otros efectos colaterales:

No se ha encontrado una relación causal entre CILAPENALIS y los siguientes efectos colaterales observados:

Gastrointestinales: Colitis hemorrágica, gastroenteritis, dolor abdominal, glositis, hipertrofia de las papilas linguales, pirosis, dolor faríngeo, sialorrea.

Sistema nervioso central: Mareo, somnolencia, encefalopatía, vértigo, cefalea.

Órganos de los sentidos: Tinnitus.

Respiratorios: Molestias torácicas, disnea, hiperventilación, dolor raquídeo torácico.

Cardiovasculares: Hipotensión, palpitaciones, taquicardia.

Cutáneos: Rubefacción, cianosis, hiperhidrosis, cambios de la textura de la piel, prurito vulvar.

Generales: Poliartralgia, astenia/debilidad.

Hematológicos: Anemia hemolítica, pancitopenia, depresión de la médula ósea.

Depuración de la creatinina: Cuando sólo se puede determinar la concentración de creatinina en el suero, se puede emplear la siguiente fórmula (basada en el sexo, el peso y la edad del paciente) para convertir ese valor en depuración de la creatinina. La creatinina sérica debe representar un estado de equilibrio dinámico de la función renal.

Hombre:

Peso (kg) x (140-edad)

72 x creatinina sérica (mg/dl)

Mujer: 0.85 x el valor obtenido con la fórmula anterior.

Pruebas de sensibilidad: Basándose en las concentraciones sanguíneas alcanzadas en el hombre, se han adoptado los siguientes criterios sobre los límites de sensibilidad al imipenem, siguiendo el método de Kirby-Bauer modificado por el National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) de E.U.A.

Los diámetros de las zonas de inhibición son los obtenidos usando discos con 10 µg de imipenem:

Grado de

sensibilidad

Diámetro de la zona de inhibición (mm)

Límite de CIM recomendado (mg/L)

Sensible

s16

£ 4

Sensibilidad intermedia

14-15

8

Resistente

£ 13

s16

El procedimiento estandarizado de control de calidad requiere el uso de microorganismos testigos. El disco de 10 µg de imipenem debe producir zonas de inhibición de los siguientes diámetros con las cepas para el control de calidad que se indican:

Bacteria

Cepa ATCC*

Diámetro de la zona de inhibición

E. coli

25,922

26-32 mm

P. aeruginosa

27,853

20-28 mm

* American Type Culture Collection.

Las pruebas de sensibilidad por dilución con las cepas para control de calidad deben dar valores de CIM entre los límites que se indican a continuación:

Bacteria

Cepa ATCC

CIM (µg/ml)

E. coli

25,922

0.06-0.25

S. aureus

29,213

0.015-0.06

E. faecalis

29,212

0.5-2.0

P. aeruginosa

27,853

1.0-4.0

La CIM de imipenem para bacterias anaerobias se puede determinar por técnicas de dilución en agar o en caldo (incluyendo la microdilución).

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han observado aumentos de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico en la sangre. Cambio de color de la orina, que es inofensivo y no se debe confundir con hematuria.

PRECAUCIONES GENERALES: Existen algunos indicios clínicos y de laboratorio de una alergenicidad cruzada parcial entre CILAPENALIS y los otros antibióticos ß-lactámicos (penicilinas y cefalosporinas).

Con la mayor parte de los antibióticos ß-lactámicos han ocurrido reacciones graves (incluyendo anafilaxis). Antes de iniciar el tratamiento con CILAPENALIS se debe investigar cuidadosamente si el paciente ha presentado antes alguna reacción de hipersensibilidad a un antibiótico ß-lactámico. Si ocurre una reacción alérgica a CILAPENALIS se debe suspender la administración y aplicar las medidas apropiadas. Con prácticamente todos los antibióticos se han observado casos de colitis seudomembranosa, de intensidad variable desde leve hasta amenazar la vida del paciente.

Por lo tanto, los antibióticos se deben prescribir con precaución en personas con antecedentes de enfermedad gastrointestinal, en particular colitis. Es importante considerar un diagnóstico de colitis seudomembranosa en los pacientes que presenten diarrea al usar antibiótico.

Aunque hay estudios que indican que una toxina producida por Clostridium difficile es una causa primaria de colitis asociada con el uso de antibióticos, también se debe tener en cuenta otras causas posibles. Debido al uso de clorhidrato de lidocaína en el diluente de CILAPENALIS I.M., consúltense precauciones adicionales en la información para prescribir del clorhidrato de lidocaína.

Empleo en niños: No hay suficientes datos clínicos para recomendar el uso de CILAPENALIS en niños menores de tres meses o con deterioro de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl) (véase también Dosificación en niños).

Sistema nervioso central: Como con otros antibióticos ß-lactámicos, con la formulación intravenosa de CILAPENALIS se han observado efectos colaterales sobre el sistema nervioso central, como actividad mioclónica, estados de confusión o convulsiones, especialmente cuando se sobrepasaron las dosificaciones recomendadas basadas en la función renal y el peso corporal del paciente.

Esas reacciones han sido más comunes en pacientes con trastornos del sistema nervioso central (como lesiones cerebrales o antecedentes convulsivos) y/o deterioro de la función renal que puede ocasionar acumulación de los fármacos administrados. Por consiguiente, en esos casos es especialmente necesario apegarse estrictamente a las dosificaciones recomendadas (véase Dosis y vía de administración). Se debe continuar el tratamiento anticonvulsivo en los pacientes que ya lo estén recibiendo, o iniciarlo (después de una evaluación neurológica) si aparecen temblores focales, mioclono o convulsiones. Si persisten los síntomas neurológicos centrales, se debe disminuir la dosificación o suspender la administración de CILAPENALIS.

Los pacientes con depuración de la creatinina de 5 ml/min/1.73 m2 o menos, sólo deben recibir CILAPENALIS, si se les va a someter a hemodiálisis en las 48 horas siguientes a la administración.

En los pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis sólo se recomienda usar CILAPENALIS, si el beneficio que se espera obtener justifica el riesgo potencial de ocasionar convulsiones.

Efectos sobre la capacidad para conducir automóviles y usar máquinas: Algunos efectos colaterales asociados con este producto pueden afectar la capacidad de algunos pacientes para conducir y operar maquinaria (véase Reacciones secundarias y adversas).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: CILAPENALIS se presenta en dos formulaciones distintas, una sólo para administración por goteo intravenoso (CILAPENALIS I.V.) y la otra sólo para inyección intramuscular (CILAPENALIS I.M.). La formulación intramuscular no debe ser administrada por vía I.V. Las dosificaciones recomendadas de CILAPENALIS representan la cantidad de imipenem que ha de administrarse. El producto contiene una cantidad igual de cilastatina. La dosificación diaria total y la vía de administración CILAPENALIS se deben determinar basándose en el tipo y la intensidad de la infección, y se debe distribuir en varias dosis iguales tomando en consideración el grado de sensibilidad del germen o gérmenes causantes y la función renal y el peso corporal del paciente. A continuación se dan las recomendaciones para la dosificación y la administración de la solución intravenosa, y después las de la inyección intramuscular.

Por vía intravenosa:

Dosificación en adultos con función renal normal: Las dosis citadas en la tabla 1 están basadas en un paciente con función renal normal (depuración de la creatinina > 70 ml/min/1.73 m2) y peso corporal > 70 kg. La dosificación se debe disminuir en pacientes con depuración de la creatinina s70 ml/min/1.73 m2 (véase la tabla 2) y/o menos de 70 kg de peso.

La disminución en relación con el peso corporal es especialmente importante en los pacientes que pesan mucho menos de 70 kg y/o tienen insuficiencia renal moderada o intensa. La mayor parte de las infecciones responden a una dosificación diaria de 1-2 g de imipenem distribuidos en tres o cuatro dosis al día. En las infecciones moderadas también se puede emplear una dosificación de 1 g dos veces al día. En infecciones por gérmenes menos sensibles se puede aumentar la dosificación de CILAPENALIS I.V. hasta un máximo de 4 g al día o de 50 mg/kg/día (la que resulte menor).

Cada dosis de hasta 500 mg de CILAPENALIS I.V. debe ser administrada por goteo intravenoso en el transcurso de 20 a 30 minutos, y cada dosis mayor de 500 mg, en el transcurso de 40 a 60 minutos. Si el paciente presenta náuseas durante la administración, se puede disminuir la rapidez de la venoclisis.

Tabla 1. Dosificación de CILAPENALIS I.V. en adultos con función renal normal y peso corporal s70 kg*

Intensidad de la infección

Dosis (mg de imipenem)

Intervalo entre las dosis

Dosificación diaria total

Leve

250 mg

6 horas

1 g

Moderada

500 mg

8 horas

1.5 g

1,000 mg

12 horas

2 g

Intensa, por gérmenes muy sensibles

500 mg

6 horas

2 g

Intensa y/o que pone en peligro la vida por gérmenes menos sensibles

(principalmente algunas cepas de P. aeruginosa).

1,000 mg

8 horas

3 g

1,000 mg

6 horas

4 g

* En los pacientes de menos de 70 kg de peso se debe disminuir proporcionalmente la dosis administrada.

Debido a la potente actividad antimicrobiana de CILAPENALIS, se recomienda que la dosificación total diaria no sea mayor de 50 mg/kg/día o de 4 g al día (la que resulte menor), aunque en pacientes con fibrosis quística y función renal normal se han administrado hasta 90 mg/kg/día distribuidos en varias dosis, sin pasar de 4 g al día.

CILAPENALIS ha sido empleado con éxito como monoterapia en pacientes cancerosos inmunocomprometidos con cáncer en infecciones comprobadas o sospechadas, como septicemia.

Dosificación en adultos con deterioro de la función renal:

Para determinar la reducción de la dosificación en pacientes adultos con deterioro de la función renal: Escoger en la tabla 1 la dosificación diaria total basándose en las características de la infección.

Escoger en la tabla 2 la dosificación reducida apropiada basándose en la dosis diaria total de la tabla 1 y en el rango de depuración de la creatinina del paciente (véanse los tiempos para la administración por venoclisis bajo tratamiento: Dosificación en adultos con función renal normal).

Tabla 2. Disminución de la dosificación de CILAPENALIS I.V. en adultos con deterioro de la función renal y s70 kg de peso*

Dosis total diaria de la tabla 1

Depuración de la creatinina (ml/min/1.73 m2)

41-70

21-40

6-20

1.0 g

250 c/8 h

250 c/12 h

250 c/12 h

1.5 g

250 c/6 h

250 c/8 h

250 c/12 h

2.0 g

500 c/8 h

250 c/6 h

250 c/12 h

3.0 g

500 c/6 h

500 c/8 h

500 c/12 h

4.0 g

750 c/8 h

500 c/6 h

500 c/12 h

* En los pacientes de menos de 70 kg de peso se deben disminuir proporcionalmente las dosis indicadas en esta tabla.

En los pacientes con depuración de la creatinina de 6 a 20 ml/min/1.73 m2, la dosis de 500 mg puede aumentar el riesgo de que presenten convulsiones. Los pacientes con depuración de la creatinina de 5 ml/min/1.73 m2 o menos sólo deben recibir CILAPENALIS I.V. si se les va a someter a hemodiálisis en las 48 horas siguientes a la administración.

Hemodiálisis: Para tratar con CILAPENALIS I.V. a pacientes con depuración de la creatinina de 5 ml/min/1.73 m2 o menos que están bajo tratamiento con hemodiálisis, úsense las dosificaciones recomendadas antes en esta misma sección para los pacientes con depuración de la creatinina de 6 a 20 ml/min/1.73 m2.

Tanto el imipenem como la cilastatina son extraídos de la sangre por la hemodiálisis. A los pacientes sometidos a este procedimiento se les debe administrar CILAPENALIS I.V. al terminar la sesión de hemodiálisis y a intervalos de 12 horas a partir de ese momento. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que están siendo tratados con hemodiálisis, en especial a los que padecen algún trastorno del sistema nervioso central. En esos pacientes, sólo se recomienda CILAPENALIS I.V. si el beneficio que se espera obtener justifica el riesgo potencial de ocasionar convulsiones (véase Precauciones generales). Hasta ahora, no hay datos suficientes para recomendar el empleo de CILAPENALIS I.V. en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. En los pacientes de edad avanzada es posible que la medición del nitrógeno ureico o de la creatinina no refleje por sí sola con exactitud el estado de la función renal, por lo que se sugiere determinar la depuración de la creatinina como guía para establecer la dosificación (véase Depuración de la creatinina en Información complementaria).

Dosificación en adultos: Para la profilaxis de infecciones posoperatorias en adultos, se deben administrar por vía intravenosa 1,000 mg de CILAPENALIS I.V. al inducir la anestesia y otros 1,000 mg tres horas después. En las operaciones de alto riesgo infeccioso (por ejemplo, de colon o recto) se pueden administrar otras dos dosis de 500 mg, 8 y 16 horas después de la inducción de la anestesia. No hay suficientes datos para recomendar una dosificación profiláctica en pacientes con depuración de la creatinina £ 70 ml/min/1.73 m2.

Dosificación en niños (de tres meses de edad o mayores):

Las dosificaciones recomendadas para niños y lactantes son las siguientes:

Niños que pesan 40 kg o más: La misma dosificación que en los adultos.

Niños de menos de 40 kg y lactantes: 15 mg/kg cada seis horas. La dosis total diaria no debe ser mayor de 2 g.

No hay suficientes datos clínicos para recomendar la dosificación para niños menores de tres meses o con deterioro de la función renal (creatinina sérica > 2 mg/dl).

CILAPENALIS no está indicado en el tratamiento de la meningitis. Si se sospecha meningitis, se debe emplear un antibiótico apropiado.

Se puede usar CILAPENALIS en niños con septicemia, siempre y cuando no se sospeche que tengan meningitis.

Reconstitución de la solución intravenosa: CILAPENALIS I.V. para administración por goteo intravenoso se presenta en forma de polvo estéril, en frascos conteniendo el equivalente de 500 mg de imipenem y el equivalente a 500 mg de cilastatina. CILAPENALIS I.V. contiene bicarbonato de sodio como amortiguador, para proporcionar soluciones con pH de 6.5 a 8.5. No ocurre ningún cambio significativo del pH cuando las soluciones se preparan y se usan como se indica. CILAPENALIS I.V. 500 contiene 37.5 mg (1.6 mEq) de sodio.

El polvo estéril de CILAPENALIS I.V. se debe disolver en los volúmenes de diluente que indica la tabla 3. Se debe agitar el frasco hasta obtener una solución transparente. Las variaciones de color entre incoloro y amarillo no afectan la potencia del producto.

Tabla 3. Reconstitución de CILAPENALIS I.V.

Dosis (mg de imipenem)

Volumen de diluente que se debe añadir (ml)

Concentración aproximada (mg de imipenem/ml)

500

100

5

Estabilidad de CILAPENALIS I.V.: Consérvese el polvo seco a la temperatura ambiente entre 15 y 25ºC. La tabla 4 muestra los periodos de estabilidad de CILAPENALIS I.V. reconstituido con determinadas soluciones intravenosas y conservado a la temperatura ambiente o en refrigeración.

Precaución: CILAPENALIS I.V. es químicamente incompatible con el lactato, por lo que no debe ser reconstituido con diluentes que lo contengan. Sin embargo, sí puede ser administrado a través de un equipo de venoclisis con el que se esté administrando una solución de lactato.

CILAPENALIS I.V. no debe ser mezclado ni añadido físicamente a otros antibióticos.

Tabla 4. Estabilidad de las soluciones de CILAPENALIS I.V.

Diluente

Periodo de estabilidad a temperatura ambiente (25ºC)

En refrigeración (4ºC)

Solución isotónica de cloruro de sodio

4 horas

24 horas

Dextrosa a 5% en agua

4 horas

24 horas

Dextrosa a 10% en agua

4 horas

24 horas

Dextrosa a 5% + NaCl a 0.9%

4 horas

24 horas

Dextrosa a 5% + NaCl a 0.45%

4 horas

24 horas

Dextrosa a 5% + NaCl a 0.225%

4 horas

24 horas

Dextrosa a 5% + KCl a 0.15%

4 horas

24 horas

Manitol a 5 o 10%

4 horas

24 horas

Por vía intramuscular: La formulación intramuscular de CILAPENALIS se puede usar en vez de la formulación intravenosa en las infecciones en que sea apropiado el tratamiento por vía intramuscular.

Según la intensidad de la infección, la sensibilidad de los gérmenes causantes y el estado clínico del paciente, se puede administrar una dosis de 500 mg cada 12 horas.

En el tratamiento de septicemia, endocarditis bacteriana u otras infecciones intensas o que ponen en peligro la vida, incluyendo las de las vías respiratorias inferiores por Pseudomonas aeruginosa, y en los casos de gran deterioro fisiológico como el estado de choque, se deben usar la vía y la formulación intravenosas de CILAPENALIS.

No se recomienda administrar por vía intramuscular más de 1.5 g de CILAPENALIS por día. Si es necesaria una dosificación mayor, se deben emplear la formulación y la vía de administración intravenosas.

Para tratar la uretritis o la cervicitis por Neisseria gonorrhoeae no productora de penicilinasa se puede emplear una sola dosis de 500 mg de CILAPENALIS I.M.

CILAPENALIS I.M. debe ser administrado por inyección intramuscular profunda en un músculo voluminoso (como el glúteo mayor o el vasto externo del muslo).

Se puede administrar CILAPENALIS I.M. sin reducir la dosificación a los pacientes con depuración de la creatinina s20 ml/min/1.73 m2. No se ha estudiado el empleo de CILAPENALIS I.M. en pacientes con depuración de la creatinina menor de 20 ml/min/1.73 m2. No se ha estudiado el empleo de CILAPENALIS I.M. en niños.

Reconstitución de la suspensión intramuscular: CILAPENALIS I.M. se presenta en forma de polvo estéril, en frascos con los equivalentes de 500 mg de imipenem y 500 mg de cilastatina. CILAPENALIS I.M. 500 contiene 32 mg (1.4 mEq) de sodio.

Con el polvo estéril de CILAPENALIS I.M. se debe preparar una suspensión con 1% de clorhidrato de lidocaína (sin epinefrina) añadiéndole los volúmenes de agua o de solución salina inyectables que indica la Tabla 5. Una vez preparadas, las suspensiones de CILAPENALIS I.M. son de color blanco a canela claro.

No se administre CILAPENALIS I.M. por vía intravenosa.

Tabla 5. Reconstitución de CILAPENALIS I.M.

Dosis (mg de imipenem)

Volumen de diluente que se debe añadir (ml)

Volumen final (ml)

500

2

2.8

Estabilidad de CILAPENALIS I.M.: Consérvese el polvo seco a la temperatura ambiente entre 15 y 25ºC.

La suspensión resultante se debe administrar antes de que transcurra una hora. CILAPENALIS I.M. no debe ser mezclado ni añadido físicamente a otros antibióticos.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de CILAPENALIS. Aunque la hemodiálisis extrae el imipenem y la cilastatina sódica, se desconoce su utilidad en caso de sobredosificación.

PRESENTACIONES:

Venta al público y genéricos: Cajas con 10, 20, 50 y 100 frascos ámpula.

Venta exportación: Cajas con 1, 2, 3, 5, 10, 20, 50, 100, 500 y 1000 frascos.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a una temperatura de 15 a 25ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Leyenda exclusiva para médicos. Se venta requiere receta médica. Dosis: la que el médico señale. Vía de administración: intramuscular o infusión intravenosa. Si no se administra todo el producto deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos, o si el cierre ha sido violado. No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Colombia por:

Vitrofarma S. A.

Para:

Vitalis S. A. C. I.

Distribuido por:

Pharmaservice, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 445M2008, SSA IV