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Bandera México
Marca

CENOZOIC

Sustancias

ZOLEDRÓNICO, ÁCIDO

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

Presentación

1 Caja , 1 Frasco(s) ámpula , 5 ml , 4/5 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:

Ácido zoledrónico monohidratado equivalente a de ácido zoledrónico

4 mg

Vehículo cbp 5 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: El ácido zoledrónico es un compuesto sintético modulador del calcio y metabolismo óseo.

Está indicado en el manejo de las metástasis óseas de tumores sólidos malignos y las lesiones del mieloma múltiple. Las lesiones blanco a tratar pueden ser de tipo blástico, lítico o mixto.

También está indicado en el manejo de la hipercalcemia paraneoplásica que acompaña a diversos tumores, así como en la profilaxis de la osteopenia causada por terapia de privación hormonal en el cáncer de próstata con falla hormonal a primera línea.

Los pacientes con enfermedad de Pager también obtienen mejoría con el Ácido Zoledrónico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La absorción del ácido zoledrónico es nula por vía gastrointestinal. Tiene una fijación a proteínas del 22% al 56% y es independiente de las concentraciones de zoledronato séricas. Una vez en el organismo el ácido zoledrónico no sufre transformación y es eliminado por vía renal mediante un proceso trifásico. La vida media de eliminación es de 24 horas y la Terminal de 167 horas. Alrededor del 50% del producto se recupera en la orina tras 24 horas y el resto se mantiene en unión al tejido óseo. Del tejido óseo se libera muy lentamente a una tasa de 5.6 L/h. Un aumento del tiempo de infusión de 5 a 15 minutos causó una disminución de la concentración del ácido zoledrónico del 30% al final de la infusión, pero no afectó al área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC). No se dispone de datos farmacocinéticos del ácido zoledrónico en pacientes con hipercalcemia ni en pacientes con insuficiencia hepática.

La tasa de eliminación es directamente proporcional a la depuración de creatinina por lo que los pacientes que recibirán ácido zoledrónico deberán tener ajustes en la dosis según el cuadro siguiente:

Depuración de Creatinina (mL/min)

Dosis recomendada de Ácido Zoledrónico

> 60

4.0 mg

50-60

3.5 mg

40-49

3.3 mg

30-39

3.0 mg

La depuración renal de ácido zoledrónico es de 75 ± 33% de la depuración de creatinina normal esperada, mientras que para pacientes con depuración de creatinina de 20 ml/min (insuficiencia renal grave) o 50 ml/min (insuficiencia moderada), la depuración esperada de ácido zoledrónico debería ser de 37 ó 72%, respectivamente.

La acción principal del ácido zoledrónico, es la supresión de la resorción ósea, actividad que realiza en varios pasos. Inicia con la unión selectiva del zoledronato a los cristales de hidroxiapatita en el hueso y su ulterior liberación durante la resorción ósea. Posteriormente el bifosfonado es tomado por los osteoclastos y se induce una serie de cambios intracelulares que llevan a la inactivación o apoptosis de las células. En general los bifosfonatos que contienen nitrógeno (ácido zoledrónico) son más potentes que los que no los tienen.

El ácido zoledrónico es actualmente el medicamento de elección en los pacientes con metástasis óseas. Su eficacia ha sido demostrada en tres estudios prospectivos, comparativos y aleatorizados, que se consideran claves para su análisis. Estos estudios internacionales han abarcado más de tres mil pacientes en cáncer de mama, mieloma múltiple, cáncer de próstata y pulmón, así como otras histologías. En cada estudio el zoledronato fue administrado cada 3 a 4 semanas, de 4 a 8 mg comparados con pamidronato o placebo. Después de analizar algunos eventos adversos, se recomendó disminuir la dosis a 4 mg y aumentar el tiempo de infusión a 15 minutos. La tasa de eficacia se alcanza de 26% a 41% en la disminución de eventos óseos en pacientes con los tumores descritos.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad conocida a los bisfosfonatos o a los componentes de la fórmula, embarazo, lactancia, insuficiencia hepática o renal grave.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Debido a la escasa experiencia de uso durante el embarazo humano, ácido zoledrónico no debe administrarse durante la gestación salvo si los beneficios para la madre superan los riesgos para el feto. No se sabe si el ácido zoledrónico se excreta en la leche humana. El zoledronato no debe emplearse durante la lactancia. Téngase en cuenta, sin embargo, que los bisfosfonatos suelen absorberse poco en el tracto gastrointestinal y que cualquier bisfosfonato presente en la leche será excretado como un complejo bisfosfonato-calcio, que se considera generalmente inabsorbible.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: El ácido zoledrónico ha sido bien tolerado en la mayoría de los estudios clínicos y en la experiencia clínica. Los eventos adversos más frecuentemente descritos son dolor óseo, náusea, anemia, vómito, constipación, dolor de cabeza, y disnea. Otro tipo de reacción consistente en fiebre, escalofríos, dolor óseo, muscular y articular se han descrito con el uso de ácido zoledrónico. Este síndrome pseudogripal aparece en el 9% de los pacientes.

Durante el análisis de los primeros estudios de ácido zoledrónico donde se analizaban grupos de tratamiento de 4 y 8 mg, se determinó que los eventos adversos renales se observaban con mucha mayor frecuencia en el grupo de 8 mg, motivando esto a recomendar la dosis de 4 mg como dosis estándar de tratamiento en un tiempo de infusión de al menos quince minutos. Un panel de recomendación de la Sociedad Americana de Oncología Clínica sugiere el monitoreo trimestral con análisis de la función renal.

Otro evento adverso serio reportado es la osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que se encuentran recibiendo esquemas antineoplásicos que incluyan ácido zoledrónico. La etiología y patogénesis de este hallazgo no están claramente definidos.

Los efectos secundarios reportados incluyen: Bradiarritmia, dolor torácico y edema de miembros inferiores, cambios en el nivel de presión arterial, alopecia, dermatitis y reacción en el sitio de aplicación. A nivel metabólico y del manejo de los electrólitos se han reportado elevaciones en los niveles de potasio y calcio séricos, y disminución de los niveles de fósforo y magnesio. Se han reportado también anemia, neutropenia, trombocitopenia, ansiedad e insomnio.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han descrito efectos carcinogénicos del zoledronato. Debido a la escasa experiencia de uso durante el embarazo humano, ácido zoledrónico no debe administrarse durante la gestación salvo si los beneficios para la madre superan los riesgos para el feto.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se ha sugerido que el uso concomitante con analgésicos no esteroideos pudiese resultar en un incremento de la toxicidad gastrointestinal y renal.

Su uso conjunto con aminoglucósidos u otros fármacos nefrotóxicos debe ser reducido al máximo posible. La nefrotoxicidad e inducción de hipomagnesemia severa que se ha reportado en estas combinaciones es rara, pero la evidencia es suficiente para esta recomendación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las alteraciones más frecuentes incluyen aquellas del metabolismo del calcio y sus iones asociados como es la hipofosfatemia. Aunque también se han reportado elevaciones de la creatinina y de la urea hemáticas. Otras alteraciones mencionadas son hipocalcemia, hipomagnesemia, hiperpotasemia, hipopotasemia e hipernatremia.

PRECAUCIONES GENERALES: Los bifosfonatos se han relacionado con toxicidad renal, incluyendo falla renal aguda, motivo por el cual los pacientes que reciben ácido zoledrónico deberán ser acuciosamente evaluados.

Los pacientes con metástasis óseas e insuficiencia renal no deben ser candidatos a tratamiento con bifosfonatos. En los pacientes candidatos de tratamiento con ácido zoledrónico, se debe monitorizar su estado de hidratación previo al tratamiento y los parámetros metabólicos habituales de la hipercalcemia, a saber, las concentraciones séricas de calcio, fosfato y magnesio, y la creatinina sérica durante la administración del mismo. Si ocurre hipocalcemia, hipofosfatemia o hipomagnesemia, podría ser necesario un tratamiento suplementario breve. El tiempo mínimo de infusión no deberá ser menor de 15 minutos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

• Metástasis óseas:

a) Para pacientes con cáncer y evidencia de destrucción ósea en radiografías simples o bien en mieloma múltiple, la aplicación de ácido zoledrónico a dosis de 4 mg en infusión de 15 minutos cada tres a cuatro semanas es el esquema de elección. La preparación deberá diluirse en 100 ml de solución salina normal o glucosa al 5%.

b) Se deberá realizar de manera conjunta con la terapia antineoplásica habitual.

c) La iniciación de manejo en pacientes con gamagramas óseos anormales y radiografías simples normales es considerada un indicación de manejo con ácido zoledrónico.

d) Una vez iniciada la terapia ésta debe ser sostenida hasta la respuesta clínica alcanzada sea satisfactoria.

• Hipercalcemia Maligna:

a) Para pacientes con hipercalcemia asociada a enfermedad maligna una dosis única de 4 mg en infusión de 15 minutos está indicada. Deberán ser monitorizados el estado de hidratación antes y después del tratamiento.

b) Se puede iniciar una segunda aplicación en pacientes, en los cuales no se logró la normalización de los valores de calcio. Este deberá ser con un intervalo de siete días entre el tratamiento inicial y el segundo. La dosis de la segunda aplicación es de 4 mg.

• Profilaxis de Deprivación Ósea en pacientes con tratamiento por Cáncer de Próstata:

a) Una dosis de 4 mg aplicadas de forma convencional cada tres semanas.

• Dosis en insuficiencia renal:

Depuración de Creatinina (mL/min)

Dosis recomendada de Ácido Zoledrónico

> 60

4.0 mg

50-60

3.5 mg

40-49

3.3 mg

30-39

3.0 mg

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado intoxicaciones con ácido zoledrónico. En caso de sobredosis se deberá monitorizar los niveles de calcio, fosfato y magnesio, así como la función renal de manera escrupulosa.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco ámpula de 5 ml (4 mg/5 ml).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

Una vez preparada la solución para infusión de ácido zoledrónico, debe usarse preferentemente de inmediato. Si la solución no se usa de inmediato debe conservarse en refrigeración entre 2° a 8°C, no deben transcurrir más de 24 horas entre la dilución, la refrigeración y la administración del producto.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se administre durante el embarazo y la lactancia.

Hecho en México por:

LABORATORIOS PISA, S.A. de C.V.

Calle 7 No. 1308, Zona Industrial

44940 Guadalajara, Jal., México

Reg. Núm. 223M2008, SSA IV

IEAR-083300CT050503/R2008