FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Micofenolato de Mofetilo se usa como inmunosupresor para prevenir el rechazo agudo en caso de pacientes sometidos a trasplante de corazón, renal o hepático, así como en el caso de injerto de rechazo refractario del injerto en alotrasplante. Se utiliza en forma concomitante con corticosteroides y ciclosporina.

También se tienen antecedentes del uso de Micofenolato de Mofetilo en el tratamiento de lupus eritematoso sistémico, en procesos autoinmunes e inflamatorios de desórdenes de la piel como la enfermedad de Pfeifer-Weber-Christian, Granulomatosis de Wegener etc.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La Farmacocinética del Micofenolato de Mofetilo (MMF), ha sido estudiada en pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático. En general el perfil farmacocinético del Micofenolato de Mofetilo o éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA), es similar en pacientes con trasplante renal, cardiaco y hepático. En el periodo temprano de trasplante hepático los pacientes recibieron una dosis oral de 1.5 g de MMF o una dosis I.V. de 1 g de MMF que fue similar a los niveles de MPA comparados en los pacientes con trasplante renal que recibieron dosis orales o I.V. de 1 g de MMF.

Absorción: Después de su administración oral, el Micofenolato de Mofetilo se absorbe de manera rápida y amplia, transformándose a continuación en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La biodisponibilidad media del Micofenolato de Mofetilo administrado por vía oral, determinada a partir del área bajo la curva (ABC) del MPA es de 94% en comparación con la del Micofenolato de Mofetilo intravenoso. El Micofenolato de Mofetilo se puede medir sistemáticamente durante la infusión intravenosa; sin embargo, después de su administración oral se encuentra por debajo del límite inferior de cuantificación (0.4 µg/ml).

En los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco o hepático, los valores medios del área bajo la curva (ABC) y Cmáx del MPA en el periodo inmediatamente posterior al trasplante (post-trasplante inmediato, < 40 días) fueron del orden del 30% y el 40% respectivamente, más bajos que en el post-trasplante tardío (3-6 meses después del trasplante).

Los valores del ABC del MPA obtenidos después de la administración intravenosa de 1 g de Micofenolato de Mofetilo dos veces al día a la velocidad de infusión recomendada de pacientes en la fase inmediata posterior al trasplante renal, son comparables a los observados tras la administración oral de la misma dosis.

En pacientes con trasplante hepático, que recibieron por infusión I.V. 1 g de Micofenolato de Mofetilo dos veces al día seguido de 1.5 g de otra dosis oral, los valores del ABC del MPA resultantes son similares a los encontrados en pacientes con trasplante renal a los que se les administró 1 g de Micofenolato de Mofetilo dos veces al día.

Los alimentos no influyen en el grado de absorción (ABC del MPA) del Micofenolato de Mofetilo cuando se administra en dosis de 1.5 g dos veces al día en pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, en presencia de alimentos se produce una disminución del 40% en la Cmáx del MPA.

Farmacodinamia: El Micofenolato de Mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del ácido micofenólico (MPA). El MPA es un inhibidor potente, selectivo, no competitivo y reversible de la inosin-monofostato-deshidrogenasa (IMPDH), que inhibe, la síntesis nueva de los nucleótidos de la guanosina, sin incorporación al ADN. El mecanismo por el cual el MPA inhibe la actividad enzimática de la IMPDH se relaciona con la habilidad del MPA para mimetizar estructuralmente al cofactor del dinucleótido de nicotinamida y adenina y la molécula catalítica de agua. Esto previene la oxidación del IMP a xantosa-5´-monofosfato, esta oxidación es un paso importante en la biosíntesis de nuevo del nucleótido de guanosina. El MPA tiene un efecto citostático más potente en los linfocitos que en otras células, porque la proliferación de los linfocitos T y B depende de forma crítica de la síntesis nueva de las purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar vías alternas.

Metabolismo: El MPA se metaboliza principalmente por la gucuronil-transferasa, para tomar el glucurónido fenólico del MPA (MPAG), que carece de actividad farmacológica. En presencia de recirculación enterohepática, el MPAG se transforma in vivo en MPA libre.

Eliminación: La cantidad del fármaco excretada en forma de MPA con la orina constituye < 1% de la dosis. Después de la administración por vía oral de Micofenolato de Mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada fue completa. Un 93% de la dosis se recuperó en la orina y un 6% en las heces. La mayor parte, aproximadamente el 87%, de la dosis administrada se excreta por la orina en forma de MPAG.

CONTRAINDICACIONES: Está contraindicado en caso de hipersensibilidad al Micofenolato de Mofetilo o al ácido micofenólico.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Los estudios realizados en ratas demuestran que el Micofenolato de Mofetilo se excreta en la leche, no se sabe si pasa a la leche humana pero puesto que muchos fármacos se excretan con la leche humana y tomando en cuenta las reacciones adversas graves en los lactantes por la acción del medicamento debe suspenderse la lactancia materna. Los estudios en animales registran efectos adversos en el desarrollo fetal incluyendo malformaciones. Hasta la fecha no se han realizado estudios fiables en mujeres embarazadas por lo que no debe administrarse el Micofenolato de Mofetilo a mujeres en etapa de embarazo salvo previa valoración del riesgo beneficio para el feto.

Por lo que se recomienda no iniciar el tratamiento con Micofenolato de Mofetilo en caso de que haya duda de embarazo hasta que la prueba de éste sea negativa. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces antes de iniciar el tratamiento, durante el tiempo de administración y en las 6 semanas posteriores a su terminación, aunque la paciente presente historia de infertilidad, a excepción de que sea por histerectomía. Si no hay abstinencia, deben aplicarse simultáneamente métodos eficaces de prevención del embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En ocasiones es difícil separar los efectos secundarios asociados al uso de los inmunosupresores de las enfermedades subyacentes del paciente y el uso concomitante de otros fármacos. Los efectos adversos principales relacionados con la administración de Micofenolato de Mofetilo en la prevención del rechazo de trasplante renal, cardiaco o hepático asociado a ciclosporina y corticoesteroides incluyen diarrea, leucopenia, sepsis y vómitos; también se ha observado una mayor incidencia de ciertos tipos de infección como infecciones oportunistas. Diarrea y leucopenia, seguidos de anemia, dolor abdominal, sepsis, náuseas o vómitos y dispepsia son algunos de los efectos secundarios más frecuentes que se han presentado con la administración de Micofenolato de Mofetilo.

Infecciones oportunistas: En los pacientes trasplantados aumenta el riesgo de presentar infecciones oportunistas, el cual se incrementa proporcionalmente a la dosis total de inmunosupresores. Las infecciones oportunistas que se presentaron con mayor frecuencia al administrar dosis de 2 ó 3 g al día con otros inmunosupresores fueron: Cándida mucocutánea, síndrome de viremia por CMV (citomegalovirus) y herpes simple. La proporción de pacientes con síndrome de viremia por CMV fue del 13.5%

Pacientes ancianos ≥ de 65 años, particularmente en aquellos que recibieron Micofenolato de Mofetilo como parte de su régimen inmunosupresor, pueden presentar un mayor riesgo para algunas infecciones, incluyendo enfermedad invasiva de tejidos por citomegalovirus, posible hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar en comparación con individuos jóvenes.

Neoplasias: De la misma manera que los pacientes bajo tratamiento con inmunosupresores asociados a diversos fármacos, los pacientes que se encuentran bajo tratamiento con Micofenolato de Mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor corren un mayor riesgo de sufrir linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de la piel, entre las que destacan linfoma y carcinoma de piel.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Cuando se administró el fármaco a ratas y conejas embarazadas durante la organogénesis, se registraron malformaciones y efectos adversos en el desarrollo fetal. Dichas respuestas se produjeron con dosis menores a las asociadas con toxicidad para las madres y a una dosis mayor que la dosis clínica recomendada para los trasplantes de riñón o hígado. No se han realizado estudios adecuados en mujeres embarazadas. Puesto que el Micofenolato de Mofetilo ha presentado efectos teratogénicos en animales, podría causar daños fetales si se administra a mujeres embarazadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Aciclovir: Se observaron concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir más altas después de la administración de Micofenolato de Mofetilo con aciclovir, que con cualquiera de estos fármacos individualmente. Puesto que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando se presenta insuficiencia renal, es posible que los dos fármacos compitan en la secreción tubular y como consecuencia, se eleve aún más la concentración de éstos.

Antiácidos con hidróxido de magnesio y aluminio: Cuando se administran antiácidos, disminuye la absorción de Micofenolato de Mofetilo disminuye.

Ciclosporina A: No se encontraron variaciones en la farmacocinética de la ciclosporina A.

Colestiramina: Después de la administración de una dosis única de 1.5 de Micofenolato de Mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina tres veces al día, durante 4 días, disminuyó en un 40% el ABC del MPA. Se debe tener precaución con la administración concomitante de fármacos que interfieran con la circulación enterohepática.

Ganciclovir: La combinación de estos dos medicamentos aumentará la concentración de MPAG y ganciclovir, en pacientes con insuficiencia renal deben tomarse en cuenta las recomendaciones posológicas y se deben mantener bajo vigilancia estrecha.

Trimetroprim/Sulfametoxazol: No se ha observado ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de Micofenolato de Mofetilo con los anticonceptivos orales, no afecta la farmacocinética de éstos.

Tacrolimus: Son muy limitados los datos farmacocinéticos existentes de los pacientes sometidos ha trasplante hepático sobre el ABC del MPA tras la administración de Micofenolato de Mofetilo junto con tacrolimus. En un estudio diseñado para evaluar el efecto del Micofenolato de Mofetilo referente a la farmacocinética de tacrolimus en pacientes receptores de trasplante hepático en fase estable, se registró un aumento del ABC de tacrolimus del orden del 20% cuando se administraron dosis múltiples de Micofenolato de Mofetilo (1.5 g dos veces al día) a pacientes que estaban recibiendo tacrolimus.

En pacientes receptores de trasplante renal en estado estable que recibieron ciclosporina y Micofenolato de Mofetilo (1 g dos veces al día), se registró un aumento de aproximadamente el 30% en el ABC del MPA y un descenso del orden del 20% en el ABC del MPAG tras la sustitución de la ciclosporina por tacrolimus. La Cmáx del MPA no varió, mientras que la edad del MPAG descendió en un 20% aproximadamente.

Aunque no se conoce bien el mecanismo de esta interpretación, podría deberse a un aumento de la secreción biliar de MPAG acompañado de una recirculación enterohepática incrementada del MPA, puesto que la elevación de la concentración de MPA asociada al uso de tacrolimus era más pronunciada en los segmentos finales de la curva de concentración tiempo de 4 a 12 horas tras la administración. En los pacientes tratados con tacrolimus la dosis de Micofenolato de Mofetilo no debe exceder de 1 g dos veces al día, y deben mantenerse bajo vigilancia estrecha.

Ha habido otros estudios en donde la concentración de tacrolimus en pacientes receptores de trasplante renal no pareció experimentar cambios por el uso de Micofenolato de Mofetilo.

Otras Interacciones: Después de la administración conjunta de probenecid y Micofenolato de Mofetilo en animales, se triplica el valor de ABC del MPAG.

En consecuencia, otros fármacos con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de MPAG o de otro fármaco sujeto a secreción tubular.

Vacunas vivas: Pacientes que se encuentren con la respuesta inmunitaria alterada no deben recibir vacunas vivas. La respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos a otras vacunas puede disminuir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Las siguientes manifestaciones se han presentado como consecuencia de eventos adversos: elevación del nivel de creatinina, aumento de TGP y TGO, aumento de gamma-glutamil-transpeptidasa, acidosis, hipocalcemia, hipercaliemia, aumento de la fosfatasa alcalina, hipoproteinemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipervolemia, aumento de la deshidrogenasa láctica.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes que reciben tratamiento con Micofenolato de Mofetilo al igual que en los tratamientos inmunodepresores asociados a medicamentos, corren mayor riesgo de linfomas y otras enfermedades neoplásicas, en especial de piel, lo cual parece tener relación con la duración y la intensidad de la inmunodepresión más que con el uso de un medicamento determinado.

La inmunodepresión excesiva puede aumentar la vulnerabilidad a infecciones oportunistas, infecciones fatales y sepsis.

Por el riesgo elevado que existe de presentarse Cáncer de piel debe limitarse la exposición a la luz solar y a los rayos UV usando filtro solar con alto factor de protección así como vestir prendas protectoras. Se deben realizar pruebas de laboratorio: biometría hemática completa una vez a la semana durante el primer mes, dos veces al mes durante el segundo y tercer tratamiento y después una vez al mes durante el resto del primer año. Debe tomarse en cuenta que puede presentarse neutrocitopenia, en caso de que ésta se presente por la administración del Micofenolato de Mofetilo o por los tratamientos concomitantes, infecciones víricas o alguna combinación de estas causas, el tratamiento debe suspenderse de inmediato.

En caso de presentarse síntomas de infección, hematomas imprevistos, hemorragias o cualquier otro signo de depresión de la médula ósea debe avisar de inmediato a su médico. Durante el tratamiento con Micofenolato de Mofetilo puede disminuir la eficacia de las vacunas y debe evitarse el uso de vacunas preparadas con células vivas atenuadas. La vacuna de la gripe puede ser benéfica, tomando en cuenta las indicaciones y contraindicaciones de ésta.

Se debe tener precaución en caso de enfermedades activas del aparato digestivo puesto que se ha reportado aumento en la incidencia de los efectos secundarios del medicamento como hemorragia, perforación, úlcera gastroduodenal.

Micofenolato de Mofetilo es un inhibidor de la inosinmonofostato-deshidrogenasa (IMPHD). Por lo que debe evitarse la administración en pacientes con deficiencia hereditaria de hipoxantina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT) como en el síndrome de Kelley-Seegmiller y la enfermedad de Lesch Nyhan.

Después de administrar dosis únicas de Micofenolato de Mofetilo a pacientes con insuficiencia renal crónica grave con una filtración glomerular < 25 ml/min/1.73 m2 presentaron valores de ABC del MPA y del MPAG más altos que los pacientes con menor deterioro renal o sujetos sanos. A tales pacientes no se les deben indicar dosis superiores a 1 g dos veces al día.

No es recomendable ajustar la dosis en caso de retardo funcional del riñón trasplantado, pero sí se debe vigilar a dichos pacientes.

Tomando en cuenta la reducción significativa de ABC del MPA que produce la colestiramina, la administración concomitante de Micofenolato de Mofetilo y medicamentos que interfieran en la recirculación enterohepática debe hacerse con precaución, puesto que existe la posibilidad de que disminuya la eficacia de éste.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis estándar para la profilaxis del rechazo del trasplante renal:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de Micofenolato de Mofetilo por vía oral o vía intravenosa a no más de 2 horas de la cirugía dos veces al día para los pacientes sometidos a trasplante renal o sea 2 g diarios.

Niños de 3 meses a 18 años: La dosis de Micofenolato de Mofetilo en tabletas recomendada en pacientes con una superficie corporal de 1.25-1.5 m2 es de 750 mg dos veces al día (dosis diaria de 1.5 g). Los pacientes con superficie corporal > 1.4 m2 requieren una dosis de Micofenolato de Mofetilo de 1 g dos veces al día (dosis diaria de 2 g).

Dosis estándar para la prevención del rechazo del trasplante cardiaco:

Adultos: Se recomienda 1.5 g de CELPROT® administrados oral o vía intravenosa a no más de 2 horas de la cirugía dos veces al día, o sea un total de 3 g.

Niños: No hay datos de pacientes pediátricos con trasplante cardiaco.

Dosis estándar para la prevención del rechazo del trasplante hepático:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1 g de Micofenolato de Mofetilo administrado por vía intravenosa a no más de 2 horas de la cirugía dos veces al día o sea 2 g diarios o 1.5 g administrados oralmente dos veces al día o sea 3 g diarios.

Niños: No hay datos de pacientes pediátricos con trasplante hepático.

Dosis estándar en el tratamiento del primer rechazo o rechazo renal refractario:

Adultos: Se recomienda una dosis de 1.5 g de Micofenolato de Mofetilo administrado vía oral o intravenosa a no más de 2 horas de la cirugía dos veces al día o sea un total de 3 g diarios.

Niños: No hay datos disponibles para el tratamiento del primer rechazo o del rechazo refractario en pacientes pediátricos con trasplante renal.

La dosis inicial de Micofenolato de Mofetilo debe ser administrada tan pronto como sea posible después del trasplante renal, cardiaco o hepático.

Pautas posológicas especiales:

Pacientes con insuficiencia renal grave: En caso de filtración glomerular < 25 ml/min/1.73 m2 después del post trasplante inmediato o después del tratamiento del rechazo agudo o refractario, no se deben administrar dosis mayores a 1 g dos veces al día. Los pacientes deben permanecer bajo observación estrecha.

Pacientes con insuficiencia renal crónica grave sometidos a trasplante hepático: No se tiene información.

En caso de retardo funcional del injerto renal: No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con neutrocitopenia: En caso de presentarse neutrocitopenia < 1.3 x 103/µl, se debe suspender el tratamiento con Micofenolato de Mofetilo o reducirse la dosis y mantener al paciente bajo vigilancia estrecha.

Pacientes con insuficiencia hepática grave: No es necesario ajustar la dosis en pacientes receptores de trasplante renal con enfermedad hepática grave.

Ancianos:

En personas mayores de 65 años: la dosis recomendada es de 1 g dos veces al día para los pacientes receptores de trasplante renal y de 1.5 g para los pacientes receptores de trasplante hepático o cardiaco.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No ha sido descrito ningún caso de sobredosis de Micofenolato de Mofetilo en humanos.

El MPA no puede extraerse por hemodiálisis. En cambio, con concentraciones plasmáticas altas de MPAG > 100 µg/ml se eliminan pequeñas cantidades del mismo.

El MPA puede extraerse mediante un aumento de la excreción del fármaco, utilizando secuestradores de los ácidos biliares, como la colestiramina.

PRESENTACIONES:

Caja con 50 tabletas de 250 mg.

Caja con 50 tabletas de 500 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C, en lugar seco. Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia. Manéjese con precaución este producto. No se fraccionen o dividan las tabletas. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

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