FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Bicalutamida está indicado en el tratamiento del cáncer de próstata avanzado en combinación con análogos de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) o castración quirúrgica.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas: La bicalutamida es un antiandrógeno no esteroideo, exento de otra actividad endocrina. Se une a receptores androgénicos sin activar la expresión genética y, por consiguiente, inhibe el estímulo androgénico, causando esta inhibición la regresión del tumor prostático. En algunos pacientes a nivel clínico, la interrupción del tratamiento con este fármaco puede dar lugar a un síndrome de retirada del antiandrógeno. Bicalutamida es un racemato con actividad antiandrogénica, siendo el R- el enantiómero activo.

Propiedades farmacocinéticas: La bicalutamida se absorbe bien después de la administración oral, no existiendo ninguna evidencia clínicamente significativa de variación de la biodisponibilidad por efecto de los alimentos.

La bicalutamida presenta una alta unión a proteínas (racemato 96%, R-bicalutamida 99.6%) y se metaboliza ampliamente (vía oxidación y glucuronidación): sus metabolitos se eliminan vía renal y biliar en proporciones aproximadamente iguales. Tras la excreción de la bilis, tiene lugar la hidrólisis de los glucurónicos. En la orina apenas se encuentra bicalutamida alterada.

Una administración diaria de dosis de 50 mg de bicalutamida resulta en una concentración en estado de equilibrio de 9 µg/ml del enantiómero-(R) y como consecuencia una semivida mayor; el estado de equilibrio se alcanza aproximadamente tras un mes de tratamiento.

La administración diaria de bicalutamida produce una acumulación plasmática del enantiómero-(R) de aproximadamente 10 veces, como consecuencia de su prolongada vida media. El metabolismo y la eliminación son diferentes para cada enantiómero.

El enantiómero-(S) se elimina rápidamente respecto al enantiómero-(R), presentando este último una vida media de eliminación plasmática de aproximadamente 1 semana.

La farmacocinética del enantiómero-(R) no se ve afectada por la edad, alteración renal o hepática de leve a moderada, habiéndose detectado en individuos con alteración hepática grave que el enantiómero-(R) se elimina más lentamente del plasma.

En un ensayo clínico, la concentración media de R-bicalutamida en el semen de los pacientes en tratamiento con 150 mg de bicalutamida fue de 4.9 µg/ml, y la cantidad de bicalutamida potencialmente transferida a una mujer durante las relaciones de pareja es escasa y equivale aproximadamente a 0.3 µg/kg; siendo este valor inferior al requerido para inducir cambios en la descendencia en animales de laboratorio.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a bicalutamida o a alguno de los excipientes. La bicalutamida está contraindicada en mujeres y niños.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: El uso de bicalutamida está contraindicado en mujeres y no debe administrarse en el embarazo ni en la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, la bicalutamida ha sido bien tolerada y con pocas retiradas debidas a acontecimientos adversos.

Frecuencia de las reacciones adversas:

1. Puede reducirse mediante la castración concomitante.

2. Los cambios hepáticos raramente graves y con frecuencia han sido transitorios, desapareciendo o mejorando con la terapia continuada o tras su interrupción (véase Precauciones generales).

Adicionalmente, en ensayos clínicos durante el tratamiento con bicalutamida junto con un análogo LHRH, se han comunicado las siguientes reacciones adversas (como posibles reacciones adversas al fármaco, según la opinión de los investigadores clínicos, con una frecuencia ≥ 1%). Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre estos acontecimientos y el tratamiento farmacológico; siendo algunos de los acontecimientos notificados, los que normalmente se presentan en pacientes geriátricos:

Trastornos cardiacos: Fallo cardiaco.

Trastornos gastrointestinales: Anorexia, sequedad de boca, dispepsia, estreñimiento, flatulencia.

Trastornos psiquiátricos y del sistema nervioso: Mareos, insomnio, somnolencia, disminución de la libido.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Disnea.

Trastornos renales y urinarios: Nicturia.

Trastornos del aparato reproductor: Impotencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Anemia.

Trastornos de la piel y del tejido S.C.: Alopecia, rash, sudación, hirsutismo.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Diabetes mellitus, hiperglucemia, edema, aumento de peso, pérdida de peso.

Trastornos generales: Dolor abdominal, dolor torácico, cefaleas, dolor, dolor pélvico y escalofríos.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Bicalutamida es un antagonista del receptor de andrógenos en animales de experimentación y humanos. Su segunda actividad principal es la inducción en el hígado de la enzima CYP-450 dependiente de oxidasas de función mixta. En el hombre no se ha observado inducción enzimática. En animales los cambios en el órgano diana han sido claramente relacionados con la acción farmacológica primaria y secundaria de bicalutamida. Esto incluye complicaciones de los tejidos andrógeno-dependientes, adenomas folicular tiroideo, hiperplasia y neoplasia o cáncer de las células de Leydig y hepáticas; alteración de la diferenciación sexual masculina; insuficiencia reversible de la fertilidad en hombres. Estudios de genotoxicidad no mostraron ningún potencial mutagénico de bicalutamida. En estudios en animales todas las reacciones adversas observadas no tienen relevancia para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata avanzado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No existe evidencia de interacción farmacodinámica ni farmacocinética entre bicalutamida y análogos LHRH.

Estudios in vitro han mostrado que el enantiómero R-de bicalutamida es un inhibidor de CYP 3A4, con efectos inhibidores menores en la actividad de CYP 2C9, 2C19 y 2D6. Aunque estudios in vitro han sugerido la posibilidad de que bicalutamida pueda inhibir el citocromo 3A4, algunos estudios clínicos muestran que no es probable que la magnitud de esta inhibición para la mayoría de los fármacos metabolizados por el citocromo P-450 sea clínicamente significativa.

Los estudios in vitro han demostrado que bicalutamida puede desplazar al anticoagulante cumarínico warfarina, de sus lugares de unión a proteínas; por tanto, se recomienda que si se inicia el tratamiento con bicalutamida en pacientes que ya están recibiendo anticoagulantes cumarínicos, se monitorice estrechamente el tiempo de protrombina.

Aunque estudios clínicos que utilizaron antipirina como un marcador de la actividad del citocromo P-450 (CYP) no mostraron evidencia de una potencial interacción de fármacos con bicalutamida, la exposición (AUC) media de midazolam se incrementó hasta 80% tras la administración concomitante de bicalutamida durante 28 días. Para fármacos con un índice terapéutico estrecho un incremento como éste podría ser relevante; por lo tanto, está contraindicado el uso concomitante de terfenadina, astemizol y cisaprida y se deberá tener precaución con la coadministración de bicalutamida con compuestos tales como ciclosporina y antagonistas del calcio. Se puede requerir reducción de la dosis para dichos fármacos, particularmente si existe evidencia de un efecto aumentado o adverso del fármaco. Para ciclosporina, se recomienda monitorizar estrechamente las concentraciones plasmáticas y el estado clínico tras el inicio o el cese del tratamiento con bicalutamida.

Se debe proceder con precaución cuando se prescriba bicalutamida con otros fármacos que puedan inhibir la oxidación del fármaco, como por ejemplo, cimetidina y ketoconazol. En teoría, esto podría originar un incremento de las concentraciones plasmáticas de bicalutamida, lo cual teóricamente podría conducir a un incremento de las reacciones adversas.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En los estudios clínicos realizados con bicalutamida se han observado algunas interacciones hepáticas severas (aumento de los niveles de transaminasas, ictericia). A menudo, estas alteraciones fueron transitorias y se resolvieron o mejoraron a pesar de continuarse el tratamiento o después de la suspensión del mismo. Debe considerarse la posibilidad de efectuar pruebas periódicas de la función hepática.

PRECAUCIONES GENERALES: La bicalutamida es ampliamente metabolizada en hígado. Los datos sugieren que la eliminación puede ser más lenta en sujetos con alteración hepática grave y que podría conducir a su mayor acumulación; por consiguiente, este fármaco deberá emplearse con precaución en pacientes con alteración hepática de moderada a grave.

Se deberá considerar la realización periódica de pruebas de la función hepática debido a la posibilidad de cambios hepáticos. Se espera que la mayoría de estos cambios ocurran en los primeros 6 meses de tratamiento con bicalutamida.

Rara vez se han observado cambios hepáticos graves e insuficiencia hepática en pacientes tratados con bicalutamida; no obstante, la terapia con este fármaco deberá interrumpirse si tales cambios se presentan.

Dado que no hay experiencia del uso de bicalutamida en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), deberá utilizarse con precaución en estos pacientes.

En pacientes con enfermedad cardiaca se aconseja realizar una monitorización periódica de la función cardiaca.

Se ha mostrado que la bicalutamida inhibe el citocromo P-450 (CYP 3A4), por lo tanto, se deberá tener precaución cuando se administre concomitantemente con fármacos metabolizados predominantemente por tal CYP 3A4.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No obstante, deberá considerarse que, ocasionalmente, puede producirse somnolencia o mareos. Los pacientes afectados deberán actuar con precaución.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos varones incluyendo ancianos: Una tableta (50 mg) una vez al día. El tratamiento con bicalutamida deberá iniciarse tres días antes o al mismo tiempo que el tratamiento con un análogo LHRH o la castración quirúrgica.

Niños y adolescentes: Bicalutamida está contraindicado en niños y adolescentes.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal. No hay experiencia con el uso de bicalutamida en pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve. Puede producirse incremento de la acumulación en pacientes con alteración hepática de moderada a grave.

La tableta debe tomarse con agua, independientemente de la comida, y no debe masticarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han notificado casos de sobredosis. Debido a que bicalutamida pertenece a los compuestos anilida, existe un riesgo teórico de desarrollo de metahemoglobinemia. Se ha observado metahemoglobinemia en animales después de la sobredosis. Por tanto, un paciente con intoxicación aguda puede estar cianótico. No se dispone de antídoto específico, por lo que el tratamiento deberá ser sintomático. La diálisis puede no ser de ayuda debido a que bicalutamida presenta una elevada unión a proteínas y no se recupera inalterada en la orina. Se recomiendan cuidados generales de soporte, incluyendo monitorización frecuente de las constantes vitales.

PRESENTACIONES: Caja con frasco con 14 y 28 tabletas de 50 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en el embarazo ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en Urología y Oncología.

Hecho en México por:

LABORATORIOS CRYOPHARMA, S.A. de C.V.

Km 22.5 Carretera Guadalajara-Morelia

C.P. 45640, Tlajomulco de Zúñiga, Jalisco

Reg. Núm. 331M2008, SSA IV