FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Fluconazol 150 mg
Excipiente cbp 1 cápsula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: CANDIFLUX® antimicótico de amplio espectro indicado para el tratamiento de infecciones sistémicas y cutáneas producidas por hongos. CANDIFLUX® está indicado en pacientes con candidiasis vaginal o balanitis por cándida.

Otras indicaciones son: Candidiasis orofaríngea y esofágica, formas sistémicas de candidiasis e incluso formas de candidiasis invasiva, en la profilaxis de infecciones por hongos en pacientes con cáncer manejados con radio o quimioterapia y en la prevención de recaídas de infecciones por hongos en pacientes con VIH/SIDA.

Criptococosis, incluyendo meningitis criptococócica e infecciones en otros sitios (por ejemplo, pulmonar, cutánea).

También como tratamiento de dermatomicosis: Tinea corporis, cruris, pedis, onicomicosis; pitiriasis versicolor y otras infecciones dérmicas por cándida.

También, para el tratamiento de micosis profundas como son: Coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis e histoplasmosis.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Fluconazol se absorbe en forma adecuada después de ser administrado por vía oral, con una biodisponibilidad de 90%. La absorción no es afectada por la presencia de alimentos en el aparato digestivo. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan de 0.5 a 1.5 horas después de una dosis oral, con una vida media de eliminación de 30 horas. La concentración plasmática y el área bajo la curva son proporcionales a la dosis administrada. Las concentraciones en estado de equilibrio se logran después de 5 a 10 días consecutivos en el rango de dosis de 50-400 mg al día. El volumen de distribución aparente se aproxima al del contenido total de agua del organismo. La unión a proteínas plasmáticas es de 11-12%. Fluconazol penetra en todos los tejidos de manera importante, incluyendo el líquido cefalorraquídeo (50 a 90% de la concentración en el plasma). En algunos tejidos como piel, riñón y secreciones bronquiales, la concentración es igual o mayor que la del plasma. La eliminación de fluconazol ocurre principalmente mediante excreción urinaria, apareciendo el fármaco sin cambios en un 80%. La depuración del fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina.

Farmacodinamia:

Fluconazol es un inhibidor selectivo de la alfa desmetilación de los esteroles fúngicos C-14, mediada por el citocromo P-450, lo que conduce a una disminución de la síntesis de ergosterol, principal esterol en la membrana celular de los hongos, lo cual inhibe la formación de la membrana celular y es responsable de su acción fungistática.

El fluconazol es altamente específico para inhibir a las enzimas micóticas dependientes del citocromo P-450. Se ha demostrado que el fluconazol administrado en dosis de 50 mg diarios hasta por 28 días no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones, o las concentraciones de esteroides en mujeres en edad reproductiva. La administración de 200 a 400 mg diarios de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino.

CONTRAINDICACIONES: Fluconazol está contraindicado en pacientes con alergia o hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Aunque no existen datos de reacción cruzada entre fluconazol y otros agentes imidazólicos, se deberán extremar las precauciones en caso de uso. Está contraindicado el uso concomitante de fluconazol en dosis de 400 mg al día o mayores, y terfenadina.

La co-administración con otros fármacos que se sabe prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través de la enzima CYP3A4 como cisaprida, astemizol, pimozida, eritromicina y quinidina están contraindicados en pacientes que reciben fluconazol.

No se administre a menores de 12 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo:

Deberá evitarse el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones micóticas graves o potencialmente mortales, en quienes el beneficio obtenido con el uso de fluconazol sobrepase el posible riesgo para el feto.

Se han reportado casos de aborto espontáneo y anomalías congénitas en lactantes cuyas madres fueron tratadas con 150 mg de fluconazol en dosis única y repetida durante el primer trimestre.

Los datos reportados de mujeres embarazadas tratadas con dosis < 200 mg/día de fluconazol administrados en dosis única o en dosis repetidas en el primer trimestre no muestran efectos indeseables en el feto.

Existen reportes de anormalidades congénitas múltiples en lactantes cuyas madres estuvieron en tratamiento por tres meses o más con fluconazol a dosis altas (400 a 800 mg/día) para coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos no es clara.

En animales, se han observado efectos adversos sobre el feto, asociados a la toxicidad materna, sólo cuando se han administrado dosis altas. A dosis de 5 o 10 mg/kg no se presentaron efectos fetales; a dosis de 25 y 50 mg/kg y a dosis mayores se presentó un incremento en las variaciones anatómicas (costillas supernumerarias, dilatación de la pelvicilla renal) y retrasos en la osificación.

En ratas, dosis entre 80 mg/kg (aproximadamente 20-60 veces la dosis humana recomendada) a 320 mg/kg incrementaron la embrioletalidad y las anormalidades fetales, incluyendo costillas onduladas, paladar hundido y anormalidades en la osificación cráneo-facial. Estos efectos están relacionados con la inhibición de la síntesis de estrógeno en ratas y pueden ser el resultado de los efectos conocidos por la baja producción de estrógeno durante el embarazo, organogénesis y parto.

Uso en lactancia:

Fluconazol pasa a la leche materna alcanzando concentraciones similares a las plasmáticas.

Se puede mantener la lactancia tras la administración de una dosis única de 150 mg de fluconazol. La lactancia no se recomienda tras la administración de dosis múltiples o después de una dosis elevada de fluconazol.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, fluconazol es bien tolerado. Las reacciones adversas que se observan con mayor frecuencia son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, elevación de la alanina aminotransferasa y del aspartamo aminotransferasa, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre y erupción.

A continuación, se enumeran las reacciones adversas que han sido observadas y notificadas durante el tratamiento con fluconazol, clasificadas por órgano-sistema y frecuencias: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), o frecuencia no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Como con otros antimicóticos tipo azoles, en la experiencia post-comercialización, se han reportado eventos hemorrágicos (contusiones, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hematuria y melena) asociados con elevación de los tiempos de protrombina en pacientes que recibían fluconazol concomitantemente con warfarina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: El fluconazol no mostró evidencia de potencial carcinogénico en ratones y ratas tratadas por vía oral durante 24 meses con dosis de 2.5, 5 o 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 veces la dosis recomendada en humanos). Las ratas macho tratadas con 5 y 10 mg/kg/día mostraron un incremento en la incidencia de adenomas hepatocelulares.

Mutagénesis: Se obtuvieron resultados negativos con fluconazol, con o sin activación metabólica, en las pruebas de mutagenicidad en 4 cepas de S. typhimurium, y en el sistema L5178Y de linfoma de ratón. Los estudios citogenéticos in vivo (después de la administración oral de fluconazol a células de médula ósea de murinos) e in vitro (linfocitos humanos expuestos a fluconazol a la dosis de 1000 μg/mL) no presentaron evidencia de mutaciones cromosómicas.

Deterioro de la fertilidad: El fluconazol no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra tratadas oralmente con dosis diarias de 5, 10 o 20 mg/kg o con dosis parenterales de 5, 25 o 75 mg/kg, aunque el inicio del trabajo de parto sufrió un ligero retraso con la administración oral de 20 mg/kg. En un estudio perinatal en ratas con dosis intravenosas de 5, 20 y 40 mg/kg, se observó distocia y prolongación del trabajo de parto en unas cuantas hembras a la dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y 40 mg/kg, pero no a la de 5 mg/kg. Las alteraciones en el parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de crías muertas y la reducción de la supervivencia neonatal a estas dosis. Los efectos sobre el trabajo de parto en ratas son congruentes con la propiedad específica de la especie de reducción de estrógenos producida por dosis altas de fluconazol. En mujeres tratadas con fluconazol no se ha observado tal cambio hormonal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Se han reportado arritmias cardiacas del tipo taquicardia ventricular helicoidal cuando se coadministran cisaprida y fluconazol.

La rifampicina induce una reducción significativa (25%) en el ABC y una disminución del 20 % de la vida media de fluconazol. Asimismo, aumenta de manera importante la depuración oral aparente de fluconazol. En pacientes que reciben rifampicina concomitante se deberá considerar un aumento de la dosis del fluconazol.

Fluconazol induce un aumento en el tiempo de protrombina al ser coadministrado con warfarina. Se puede necesitar ajuste de dosis de Warfarina.

En los pacientes que reciben anticoagulantes del tipo de la cumarina, el tiempo de protrombina debe monitorearse cuidadosamente.

De igual manera, fluconazol aumenta significativamente el ABC de Fenitoína (88%). Si se coadministra con fenitoína, debe monitorearse la concentración sérica de fenitoína, con el fin de evitar la toxicidad por fenitoína.

Fluconazol induce aumentos significativos en el ABC de zidovudina y teofilina.

La didanosina reduce las concentraciones plasmáticas de fluconazol.

La coadministración de fluconazol con tacrolimus aumenta los niveles plasmáticos de tacrolimus.

Fluconazol a dosis de 400 mg al día o mayores ocasiona un aumento de 36% del metabolito ácido de terfenadina, lo que se asocia con alargamiento del intervalo QT. Fluconazol induce aumento de los niveles séricos de rifabutina.

Fluconazol con agentes hipoglucemiantes orales del tipo de las sulfonilureas induce un aumento de los niveles plasmáticos de tolbutamida, glipizida y gliburida.

La administración concomitante de fluconazol puede disminuir la depuración del astemizol.

Fluconazol aumenta 40% su concentración plasmática co-administrado con hidroclorotiazida, esto no obliga a ajustes de dosis de fluconazol.

Fluconazol afecta discretamente el ABC de los anovulatorios orales (etinilestradiol y levonorgestrel).

El efecto de benzodiacepinas de acción corta (midazolam) parece ser más acentuado cuando se coadministran con fluconazol.

Se ha demostrado que Halofantrina prolonga el intervalo QTc a las dosis terapéuticas récomendadas y es sustrato del CYP3A4. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de fluconazol y halofantrina.

El fluconazol incrementa el ABC de triazolam, por lo que deberá ajustarse su dosificación.

Se puede necesitar la mitad de la dosis de celecoxib cuando se combina con fluconazol.

Amiodarona y fluconazol pueden desencadenar potencialmente arritmias ventriculares del tipo torsade de pointes. Se debe tener precaución si el uso concomitante de fluconazol y amiodarona es necesario, en particular con dosis altas de fluconazol (800 mg).

El fluconazol inhibe el metabolismo del losartán y su metabolito activo, el cual es responsable de la mayoría del efecto antihipertensivo. Se debe vigilar continuamente la presión arterial del paciente.

En el caso de los antirretrovirales como saquinavir y los inmunosupresores como sirolimus everolimus, tacrolimus y ciclosporina deben manejarse con precaución por el incremento en concentraciones cuando se administran con fluconazol.

El uso concomitante de fluconazol y eritromicina pueden incrementar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, torsade de pointes) y consecuentemente muerte súbita cardiaca por lo cual la administración conjunta de fluconazol y eritromicina está contraindicada.

Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, la administración concomitante de fluconazol y pimozida pueden dar lugar a una inhibición del metabolismo de pimozida. El aumento de las concentraciones plasmáticas de pimozida puede producir una prolongación del intervalo QT y en raras ocasiones torsade de pointes.

Aunque no se ha estudiado in vitro o in vivo, la administración concomitante de fluconazol con quinidina puede resultar en una inhibición del metabolismo de quinidina. El uso de quinidina se ha asociado con una prolongación del intervalo QT y casos raros de torsade de pointes.

Fluconazol inhibe el metabolismo de carbamazepina, habiéndose observado un aumento de los niveles séricos de carbamazepina del 30% tras la administración concomitante con fluconazol. Existe, por tanto, riesgo de desarrollar toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina dependiendo de la concentración alcanzada y del efecto.

El isoenzima CYP3A4 está implicado en el metabolismo de algunos antagonistas de los canales de calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino, verapamilo y felodipino). Fluconazol puede incrementar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda la monitorización frecuente en busca de acontecimientos adversos cuando estos medicamentos se administren de forma concomitante con fluconazol.

Aunque no se ha estudiado específicamente, fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) que se metabolizan por el CYP2C9 (p. ej., naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda monitorizar a los pacientes en busca de acontecimientos adversos y de signos de toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Pruebas de función hepática: Elevación de la fosfatasa alcalina, bilirrubina, TGO y TGP.

Biometría hemática: Leucopenia incluyendo neutropenia y agranulocitosis, trombocitopenia.

Química sanguínea y electrólitos: Hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia.

Electrocardiograma: Ocasionalmente prolongación del QT, torsade de pointes.

PRECAUCIONES GENERALES: El uso de fluconazol se ha asociado en casos raros con toxicidad hepática severa, llegando a ocurrir defunciones en pacientes con patología subyacente grave. Los pacientes que desarrollen anormalidades en las pruebas de funcionamiento hepático durante la terapia con fluconazol deberán ser vigilados estrechamente para descontinuar el medicamento de manera oportuna, ya sea en caso de deterioro ulterior de la función hepática o de la presencia de datos clínicos de insuficiencia hepática.

Se han descrito casos raros de síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme o de necrólisis tóxica epidérmica; los pacientes que sufren de VIH/SIDA son proclives a desarrollar estas reacciones a numerosos medicamentos. En caso de que se presente erupción cutánea atribuible a fluconazol en cualquier momento durante el tratamiento, se deberá suspender el medicamento.

La administración concomitante de agentes imidazólicos como fluconazol y terfenadina produce un alargamiento del intervalo QT, por lo que los pacientes deberán vigilarse estrechamente o evitar su uso en pacientes de alto riesgo como en la presencia de hipopotasemia e insuficiencia cardiaca.

El fluconazol se debe administrar con precaución en pacientes que tienen disfunción renal.

Existen interacciones medicamentosas con otros fármacos, por lo que se deberá revisar cuidadosamente el apartado interacciones medicamentosas y de otro género. Rara vez se han informado casos de reacciones anafilácticas con el uso de imidazólicos.

La administración concomitante con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan a través del citocromo P450 (CYP 3A4) está contraindicada.

Reacciones dermatológicas: Raramente, algunos pacientes han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, durante el tratamiento con fluconazol. Los pacientes con infección por VIH están más predispuestos a presentar reacciones cutáneas graves frente a muchos fármacos. Si un paciente tratado con fluconazol por infección fúngica superficial presenta una erupción, que se considera atribuible a fluconazol, se deberá interrumpir el tratamiento con este fármaco. Si los pacientes con infecciones fúngicas invasivas o sistémicas desarrollan erupciones, deberán ser controlados cuidadosamente y el tratamiento con fluconazol deberá ser interrumpido si se desarrollan lesiones vesiculares o eritema multiforme.

Este medicamento contiene amarillo No. 6 que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Candidiasis vaginal: 150 mg, dosis única.

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Ha habido reportes aislados de sobredosificación hasta de 8.2 g de fluconazol, observándose algunos trastornos psiquiátricos reversibles en las siguientes 48 horas. Se recomiendan medidas de soporte y de ser necesario, lavado gástrico. La diuresis forzada aumentará, muy probablemente, la velocidad de eliminación del fármaco, debido a que fluconazol se excreta principalmente por orina. Una sesión de hemodiálisis con duración de 3 horas reduce aproximadamente al 50% los niveles plasmáticos de fluconazol.

PRESENTACIÓN: Caja con una cápsula de 150 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se use en embarazo ni lactancia. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Este medicamento contiene amarillo No. 6 que puede producir reacciones de hipersensibilidad.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y

farmacovigilancia@liomont.com.mx

LABORATORIOS LIOMONT, S.A. de C.V.

Adolfo López Mateos, No. 68, col. Cuajimalpa,

C.P. 05000, Cuajimalpa de Morelos,

Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 389M2003 SSA V

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