FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Besilato de amlodipino equivalente a 5 mg
de amlodipino

Atorvastatina cálcica equivalente a 10, 20, 40 y 80 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

CADUET® (amlodipino/atorvastatina) está indicado en las siguientes poblaciones de pacientes:

1. Pacientes con mayor riesgo cardiovascular por la presencia de dos factores de riesgo modificables, hipertensión y dislipidemia; y/o

2. Pacientes con aumento de riesgo cardiovascular por la presencia CHD sintomática (enfermedad coronaria) expresada como angina con factor de riesgo modificable adicional de dislipidemia; y/o

3. Prevención de complicaciones cardiovasculares en pacientes hipertensos (véase Prevención de complicaciones cardiovasculares).

En estos pacientes con factores de riesgo cardiovascular múltiple, CADUET® (amlodipino/atorvastatina) está indicado para:

Hipertensión: El componente de amlodipino está indicado para tratamiento de primera línea de hipertensión y puede emplearse como agente único para controlar la presión arterial en la mayoría de los pacientes. Aquellos pacientes no controlados adecuadamente con un solo agente antihipertensivo (distinto de amlodipino) quizá se beneficien de la adición del componente de amlodipino de CADUET® (amlodipino/atorvastatina), del mismo modo que se beneficiarían por la adición de amlodipino solo.

Amlodipino también está indicado para reducir el riesgo de enfermedad coronaria mortal e infarto del miocardio no mortal y reducir el riesgo de accidente cerebrovascular.

Enfermedad coronaria: El componente amlodipino está indicado para reducir el riesgo de procedimientos de revascularización coronaria y la necesidad de hospitalización por angina en pacientes con enfermedad coronaria.

Angina estable crónica: El componente amlodipino está indicado para tratamiento de primera línea de isquemia del miocardio ya se a causa de obstrucción fija (angina estable) y/o vasospasmo/vasoconstricción (angina de prinzmetal o variable) de la vasculatura coronaria. CADUET® (amlodipino/atorvastatina) puede emplearse cuando la presentación clínica sugiere posible componente vasospástico/vasoconstrictor pero no se ha confirmado que exista vasospasmo/vasoconstrucción. CADUET® (amlodipino/atorvastatina) puede emplearse solo o combinado con otros fármacos antianginales en pacientes con angina refractaria a nitratos y/o dosis adecuadas de beta bloqueadores.

Dislipidemia: El componente de atorvastatina está indicado como coadyuvante a la dieta para tratamiento de pacientes con valores elevados de colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos y para aumentar el colesterol HDL en pacientes con hipercolesterolemia primaria (hipercolesterolemia heterocigoto en familiar y no familiar) hiperlipidemia combinada (mixta) (tipos IIa y IIb de Fredrickson)., niveles altos de triglicéridos séricos (tipo IV de Fredrickson), y en pacientes con disbetalipoproteinemia (tipo III de Fredrickson) que no respondan adecuadamente a la dieta.

El componente atorvastatina también está indicado para reducir colesterol total y colesterol LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigoto cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas sea inadecuada.

Prevención de complicaciones cardiovasculares: En pacientes sin enfermedad cardiovascular clínicamente evidente y con o sin dislipidemia pero con factores de riesgo múltiple para enfermedad coronaria como tabaquismo, hipertensión, diabetes HDL-C bajo o historia familiar de enfermedad coronaria temprana atorvastatina está indicada para:

– Reducir el riesgo de enfermedad coronaria mortal e infarto del miocardio no mortal.

– Reducir el riesgo de accidentes cerebrovascular.

– Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina de pecho.

En pacientes con enfermedad cardiaca clínicamente evidente atorvastatina está indicado para:

– Reducir el riesgo de infarto del miocardio no mortal.

– Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular mortal y no mortal.

– Reducir el riesgo en procedimientos de revascularización.

– Reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva.

– Reducir el riesgo de angina.

Pacientes pediátricos (de 10 a 17 años): Atorvastatina está indicada como coadyuvante de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, LDL-C, y apo B en muchachos y muchachas posmenarquía de 10 a 17 años con hipercolesterolemia familiar heterocigoto si están presentes las siguientes observaciones tras una prueba adecuada con terapia dietética:

a. LDL-C permanece ³ 190 mg/dl o

b. LDL-C permanece ³ 160 mg/dl y:

• Hay historia familiar positiva de enfermedad cardiovascular prematura o

• Están presentes dos más factores de riesgo de CVD distintos en el paciente pediátrico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacodinámicas:

Farmacodinamia de CADUET® (amlodipino/atorvastatina): El componente de besilato de la amlodipino en CADUET® (amlodipino/atorvastatina) se describe químicamente como bencensulfonato de (R.S.) 3-etil-5-metil-2-(2-aminoetoximetil)-4-(-2-clorofenil)-1, 4-dihidro-6-metil-3, 5-piridinodicarboxilato. Su fórmula empírica es C20H25CIN2O5 • C6H6O3S. El componente de atorvastatina cálcica en CADUET® (amlodipino/atorvastatina) se describe químicamente como sal cálcica trihidratada de [R-(R* R*)-2-(4-fluorofenil)-ß, d-dihidrixi-5-(1-metiletil)-3-fenil-4 (fenilamino) carbonil)]-1 H-pirrol-1-ácido heptanoico. La formula empírica de atorvastatina cálcica es: (C33H34FN2O5)2 Ca•3H2O. Las fórmulas estructurales se muestras a continuación:

Mecanismo de CADUET® (amlodipino/atorvastatina): CADUET® (amlodipino/atorvastatina) combina dos mecanismos de acción: la acción antagonista del calcio de dihidropiridina (antagonista del ión calcio o bloqueador de canal lento) de amlodipino y la inhibición de HMG-CoA reductasa de atorvastatina. El componente amlodipino en CADUET® (amlodipino/atorvastatina) inhibe la entrada tras membrana de iones de calcio al músculo liso vascular y el músculo cardiaco. El componente de atorvastatina en CADUET® (amlodipino/atorvastatina) es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa encima limitante de la velocidad que transforma la 3-hidroxi-3metilglutaril-co enzima A a mevalonato un precursor de esteroles incluyendo colesterol.

Estudios clínicos de la combinación de CADUET® (amlodipino/atorvastatina) en pacientes con hipertensión y dislipidemia.

En un estudio doble-ciego controlado por placebo en 1,660 pacientes con hipertensión comórbida y dislipidemia el tratamiento una vez al día con ocho combinaciones de dosificación de CADUET® (amlodipino y atorvastatina) (5/10, 10/10, 5/20, 10/20, 5/40, 10/40, 5/80, ó 10/80 mg) se comparó contra amlodipino solo (5 ó 10 mg), atorvastatina sola (10, 20, 40, u 80 mg) y placebo. Además de hipertensión concomitante y dislipidemia, 15% de los pacientes tenía diabetes mellitus, 22% eran fumadores y 14% tenían historia familiar de enfermedad cardiovascular. A las ocho semanas, los ocho grupos de tratamiento combinado demostraron reducción estadísticamente significativa relacionada con la dosis en presión arterial sistólica (SBP) presión arterial diastólica (DBP) y LDL-C en comparación con placebo sin modificación general de efecto de cualquiera de los componentes sobre SBP, DBP y LDL-C (véase la siguiente Tabla).

Eficacia en términos de reducción de presión arterial y LDL-C:

Eficacia de los tratamientos combinados para reducción de la presión arterial sistólica BP

Parámetro/análisis		ATO 0 mg	ATO 10 mg	ATO 20 mg	ATO 40 mg	ATO 80 mg
AML 0 mg	Cambio medio (mm Hg) Diferencia contra placebo (mm Hg)	-3.0 –	-4.5 - -1.5	-6.2 -3.2	-6.2 -3.2	-6.4 - -3.4
AML 5 mg	Cambio medio (mm Hg) Diferencia contra placebo (mm Hg)	-12.8 -9.8	-13.7 -10.7	-15.3 -12.3	-12.7 -9.7	-12.2 -9.2
AML 10 mg	Cambio medio (mm Hg) Diferencia contra placebo (mm Hg)	-16.2 -13.2	-15.9 -12.9	-16.1 -13.1	-16.3 -13.3	-17.6 -14.6

Eficacia de los tratamientos combinados para reducir la presión arterial diastólica

Parámetro/análisis		ATO 0 mg	ATO 10 mg	ATO 20 mg	ATO 40 mg	ATO 80 mg
AML 0 mg	Cambio medio (mm Hg) Diferencia contra placebo (mm Hg)	-3.3 –	-4.1 -0.8	-3.9 -0.6	-5.1 -1.8	-4.1 -0.8
AML 5 mg	Cambio medio (mm Hg) Diferencia contra placebo (mm Hg)	-7.6 -4.3	-8.2 -4.9	-9.4 -6.1	-7.3 -4.0	-8.4 -5.1
AML 10 mg	Cambio medio (mm Hg) Diferencia contra placebo (mm Hg)	-10.4 -7.1	-9.1 -5.8	-10.6 -7.3	-9.8 -6.5	-11.1 -7.8

Eficacia de los tratamientos combinados para reducir LDL-C (cambio porcentual)

Parámetro/análisis		ATO 0 mg	ATO 10 mg	ATO 20 mg	ATO 40 mg	ATO 80 mg
AML 0 mg	Cambio medio porcentual	-1.1	-33.4	-39.5	-43.1	-47.2
AML 5 mg	Cambio medio porcentual	-0.1	-38.7	-42.3	-44.9	-48.4
AML 10 mg	Cambio medio porcentual	-2.5	-36.6	-38.6	-43.2	-49.1

En un estudio de marbete abierto 1,220 pacientes con hipertensión comórbida y dislipidemia recibieron titulación de dosis selectiva con amlodipino/atorvastatina en un periodo de 14 semanas. Se requirió que los pacientes tuvieran presión arterial descontrolada al entrar el estudio (estuvieran o no usando antihipertensivos en la inscripción; se permitió que los pacientes continuaran con los antihipertensivos previos distintos de bloqueadores de canal del calcio durante el periodo de titulación de dosis de 14 semanas) pero pudieron ser inscritos con LDL-C controlado o sin control. Como resultado ningún paciente entró al estudio teniendo controlados tanto la presión arterial como LDL-C y ninguno de éstos estuvo bajo control en 62% de los pacientes. El tratamiento con amlodipino/atorvastatina redujo la presión arterial media menos 17.1 mm Hg sistólica y menos 9.6 mm Hg diastólica y redujo LDL-C medio en -32.7% produciendo control tanto de presión arterial como LDL-C para 58% de estos pacientes (presión arterial y LDL-C controlados se definieron respectivamente como < 140/90 mm Hg y < 160 mg/dl para pacientes con hipertensión comórbida y dislipidemia únicamente 140/90 mm Hg y < 130 mg/dl para pacientes con hipertensión comórbida y dislipidemia más 1 factor de riesgo cardiovascular adicional excluyendo enfermedad coronaria conocida o diabetes mellitus; y 130/85 mm Hg y < 100 mg/dl en pacientes con hipertensión comórbida y dislipidemia más enfermedad coronaria conocida diabetes mellitus u otra enfermedad aterosclerótica). Solo 13% de los pacientes del estudio usaron amlodipino/atorvastatina como terapia inicial para hipertensión comórbida y dislipidemia mientras que el componente de amlodipino de el compuesto amlodipino/atorvastatina constituyó terapia adicional para hipertensión de 56% de los pacientes, incluyendo aquellos en quienes el componente de atorvastatina de el compuesto amlodipino/atorvastatina constituyó terapia inicial para dislipidemia (20%), una sustitución para atorvastatina tomada previamente (18%) o un cambio de otra estatina (18%) al ser evaluados de acuerdo con el uso de medicamentos antihipertensivos y para reducción de lípidos en la inscripción, los resultados demostraron que tanto la presión arterial como el LDL-C quedaron bajo control para 65% de los pacientes que usaron como terapia inicial amlodipino/atorvastatina para hipertensión comórbida y dislipidemia y para 55 a 64% de los pacientes en quienes el componente de amlodipino el compuesto amlodipino/atorvastatina constituyó terapia adicional para hipertensión (55% para aquellos pacientes que previamente usaban medicamentos para reducción de lípidos distintos de atorvastatina, 58% para aquellos pacientes que previamente usaban atorvastatina, y 64% para aquellos pacientes que no habían usado previamente medicamentos para reducción de lípidos).

Farmacodinamia de amlodipino: Amlodipino es un inhibidor de la afluencia ión calcio (bloqueador del canal lento o antagonista del ión calcio) e inhibe la afluencia de la trasmembrana de los iones calcio a músculo liso cardiaco y vascular.

El mecanismo de acción antihipertensiva de amlodipino se debe al efecto relajante directo sobre músculo liso vascular. El mecanismo preciso por el cual amlodipino alivia la angina no ha sido determinado en su totalidad pero amlodipino reduce la carga esquémica total por las dos acciones siguientes:

1) Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y por lo tanto, reduce la resistencia periférica total (carga posterior) contra la cual trabaja el corazón. Con la frecuencia cardiaca permanece estable, esta alivia de carga del corazón reduce el consumo energético miocardial y los requisitos de oxígeno.

2) El mecanismo de acción de amlodipino también incluye probablemente dilatación de las arterias coronarias principales y arteriolas coronarias tanto en regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el suministro de oxígeno miocardial en pacientes con espasmo de la arteria coronaria (angina de prinzmetal o variantes) y amortigua la vasoconstricción coronaria inducida por tabaquismo.

En pacientes con hipertensión, la dosificación una vez al día suministra reducción clínicamente significativa de presión arterial en posición supina y de pie durante el intervalo de 24 horas. Debido al inicio de acción lento la hipotensión aguda no es una característica para administración de amlodipino.

En pacientes con angina, la administración una vez al día de amlodipino aumenta el tiempo total de ejercicio, el tiempo hasta el inicio de angina y el tiempo hasta depresión de 1 mm en el segmento ST y reduce tanto la frecuencia de ataques de angina como el consumo de tabletas de nitroglicerina.

Amlodipino no se asocia con ningún efecto metabólico adverso ni cambio en lípidos plasmáticos si es adecuada para uso en pacientes con asma, diabetes y gota.

Uso en pacientes con enfermedad coronaria (CAD): Los efectos de amlodipino sobre morbilidad y mortalidad cardiovascular la progresión de arterosclerosis coronaria y la arterosclerosis de la carotida fueron estudiados en Estudio Evaluación Prospectiva Aleatoria de Efectos Vasculares de NORVASC (PREVENT). Este estudio multicéntrico aleatorio doble-ciego controlado con placebo dio seguimiento a 825 pacientes con enfermedad coronaria angiográficamente definida durante tres años. La población incluyó pacientes con infarto del miocardio previo (MI) (45%), angioplastia coronaria trasluminal percutánea (PTCA) en la línea basal (42%) o historia de angina (69%). La severidad de CAD fue desde enfermedad en un vaso (45%) hasta enfermedad de más de 3 vasos (21%). Los pacientes con hipertensión no controlada (DBP > 95 mm Hg) fueron excluidos del estudio. Los eventos cardiovasculares mayores fueron adjudicados por un comité ciego al criterio de valoración. Aunque no hubo efectos demostrables sobre la tasa de progresión de lesiones coronarias amlodipino detuvo la progresión de engrosamiento de la media íntima de la carótida. Se observó una reducción significativa (-31%) en pacientes tratados con amlodipino respecto al criterio de valoración combinado de muerte cardiovascular, MI, cerebrovascular, PTCA, injerto de derivación coronaria (CABG), hospitalizaciones por angina inestable, y empeoramiento de insuficiencia cardiaca congestiva (CHF). También se observó una reducción significativa (-42%) en procedimientos de revascularización (PTCA y CABG) en pacientes tratados con amlodipino. Se observaron menos hospitalizaciones (-33%) por angina inestable en pacientes con amlodipino que en el grupo con placebo.

La eficacia con amlodipino para prevenir eventos clínicos en pacientes con enfermedad coronaria (CAD) ha sido evaluada en un estudio independiente multicéntrico aleatorio doble-ciego controlado con placebo en 1,997 pacientes: La comparación de amlodipino contra enalapril para limitar ocurrencia de trombosis (CAMELOT). De ellos 663 fueron tratados con 5-10 mg de amlodipino y 655 fueron tratados con placebo además de cuidado estándar con estatinas, bloqueadores beta, diuréticos y ácido acetilsalicílico por dos años. Los resultados clave de eficacia se presentan en la Tabla 1. Los resultados indican que el tratamiento con amlodipino se asoció con menos hospitalizaciones por angina y procedimientos de revascularización en pacientes con CAD.

Tabla 1
Incidencia de resultados clínicamente significativos en el Estudio CAMELOT

Estudio CAMELOT
Resultados químicos N (%)	Amlodipino (N = 663)	Placebo (N = 655)	Reducción de riesgo (valor p)
Criterio de valoración * CV compuesto	110 (16.6)	151 (23.1)	31% (0.003)
Hospitalización por angina	51 (7.7)	84 (12.8)	42% (0.002)
Revascularización coronaria	78 (11.8)	103 (15.7)	27% (0.033)

* 1) Definido en el Estudio CAMELOT como muerte cardiovascular, MI no mortal, paro cardiaco con reanimación, revascularización coronaria hospitalización por angina de pecho, hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva, accidente cerebrovascular o TIA mortal o no mortal, cualquier diagnóstico de PVD en un sujeto a quien no se hubiera diagnosticado previamente PVD o cualquier ingreso para procedimiento para tratamiento de PVD.

2) El criterio de valoración CV compuesto por el criterio de valoración de eficacia primaria del Estudio CAMELOT.

Estudio de tratamiento para prevenir ataque cardiaco (ALLHAT): Se realizó un estudio aleatorio doble-ciego de morbilidad-mortalidad llamado tratamiento con antihipertensivo y reductor de lípido para prevenir ataque cardiaco (ALLHAT) con el fin de comparar terapias farmacológicas novedosas: amlodipino 2.5-10 mg/d (bloqueador del canal del calcio) o lisinopril 10-40 mg/d (inhibidor ACE) como terapia de primera línea contra el diurético tiazídico, clortalidona 12.5-25 mg/d en hipertensión de ligera a moderada.

Un total de 33,357 pacientes hipertensos de 55 años o más fueron asignados aleatoriamente y se les dio seguimiento una media de 4.9 años. Los pacientes tenían por lo menos un factor de riesgo adicional de CHD incluyendo infarto del miocardio o accidente cerebrovascular > 6 meses o documentación de otros CVD aterosclerótico (en total 51.5%), diabetes tipo 2, (36.1), HDL-C < 35 mg/dl (11.6%), hipertrofia del ventrículo izquierdo diagnosticado por electrocardiograma o ecocardiograma (20.9%) tabaquismo actual (21.9%).

El criterio de valoración primario fue un compuesto de CHD mortal o infarto del miocardio no mortal. No hubo diferencia significativa en el criterio de valoración primario entre terapia a base de amlodipino y terapia a base de clortalidona: RR 0.98 95% CI [0.90-1.07] p = 0.65. Además, no hubo diferencia significativa en mortalidad por todas las cosas entre terapia a base de amlodipino y terapia a base de clortalidona: RR 0.96 95% CI [0.89 -1.02] p = 0.20.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: Estudios hemodinámicos y estudios clínicos controlados basados en ejercicio en pacientes con insuficiencia cardiaca clase II - IV de NYHA han demostrado que amlodipino no condujo a deterioro clínico medido por tolerancia al ejercicio, fracción de expulsión de ventrículo izquierdo y sintomatología clínica.

Un estudio controlado con placebo (PRAISE) diseñado para valorar pacientes con insuficiencia cardiaca clase III-IV de NYHA que recibe digoxina diuréticos de inhibidores de la encima convertidora de angiotensina (ACE) ha demostrado que amlodipino no condujo aumento en el riesgo de mortalidad o mortalidad combinada y morbilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca.

Un estudio de seguimiento a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de amlodipino en pacientes con insuficiencia cardiaca clase III y IV de NYHA sin síntomas clínicos u observaciones objetivas que sugirieran enfermedades químicas subyacente, tomando dosis estables de inhibidores ACE, digital y diuréticos, indicó que amlodipino no producía efectos sobre la mortalidad total o cardiovascular. En esta misma población amlodipino se asoció con aumento de reportes de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de insuficiencia cardiaca en comparación con placebo.

Uso en pacientes pediátricos (de 6 a 17 años de edad): La eficacia de amlodipino en pacientes pediátricos hipertensos de 6 a 17 años de edad fue demostrada en un estudio doble-ciego aleatorio controlado con placebo de supresión con duración de 8 semanas en 268 pacientes con hipertensión. Todos los pacientes fueron asignados aleatoriamente a los brazos de tratamiento de 2.5 ó 5 mg y se les dio seguimiento 4 semanas después de lo cual fueron asignados aleatoriamente a continuar con 2.5 ó 5 mg de amlodipino o placebo por 4 semanas adicionales. En comparación con la línea basal, el tratamiento una vez al día con amlodipino 5 mg produjo reducción estadísticamente significativa en presión arterial sistólica y diastólica. La reducción media ajustada por placebo en presión arterial sistólica en posición sentada se estimó como 5.0 mm Hg para la dosis de 5 mg de amlodipino y 3.3 mm Hg para la dosis de 2.5 mg de amlodipino. Los análisis subgrupales indicaron que los pacientes pediátricos más jóvenes de 6 a 13 años de edad tuvieron resultados de eficacia comparables con los de los pacientes pediátricos mayores de 14 a 17 años.

Farmacodinamia de atorvastatina: Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de velocidad que convierte la 3-hidroxi-3 metilglutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. En pacientes con hipercolesterolemia homocigota y heterocigota familiar (FH), formas no familiares de hipercolesterolemia y dislipedemia mixta atorvastatina reduce el (colesterol total), el LDL-C (colesterol de lipoproteínas de baja densidad) y la apo B (apolipoproteína B). Atorvastatina también reduce VLDL-C (colesterol de lipoproteínas de muy baja densidad) y TG (triglicéridos) y produce incrementos variables en HDL-C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad).

Atorvastatina reduce el colesterol plasmático y los niveles de lipoproteína inhibiendo las HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en hígado y aumentando el número de receptores LDL hepáticos en la superficie celular para aumento de la captación y catabolismo de LDL.

Atorvastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL. Atorvastatina produce un incremento profundo y sostenido en actividad de receptor LDL acoplada con cambio benéfico en la calidad de partículas LDL en circulación. Atorvastatina es eficaz para reducir LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota una población que normalmente no responde a medicamentos para reducción de lípidos.

Atorvastatina y algunos de sus metabolitos son farmacológicamente activos en humanos. El sitio primario de acción de atorvastatina es el hígado que es el principal sitio de síntesis de colesterol y depuración de LDL. La reducción de LDL-C se correlaciona mejor con la dosis de fármaco que con la concentración sistémica de fármaco. Debe usarse individualización de dosificación de fármaco basándose en respuesta terapéutica (véase Dosis y vía de administración).

En un estudio de dosis respuesta, atorvastatina (10-80 mg) redujo el colesterol total (30-46%), el LDL-C (41-61%), apo B (34-50%), y TG (14-33%). Estos resultados son congruentes en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota, formas no familiares de hipercolesterolemia e hiperlipidemia mixta incluyendo pacientes con diabetes mellitus no dependiente de insulina.

En pacientes con hipertrigliceridemia aislada atorvastatina reduce el colesterol total, LDL-C, VLDL-C apo B, TG, y no HDL-C, e incrementa HDL-C en pacientes con disbetalipoproteinemia, atorvastatina reduce IDL-C (colesterol de lipoproteínas de densidad intermedia).

En pacientes con hiperlipoproteinemia Fredrickson tipo IIa y IIb acumulados de 24 estudios controlados, los incrementos porcentuales medianos desde la línea basal en HDL-C para atorvastatina (10-80 mg) fueron 5.1-8.7% de manera no relacionada con la dosis. Además el análisis de estos datos acumulados demostró reducciones significativas relacionadas con la dosis en proporciones de colesterol total C/HDL-C y LDL-C/HDL-C, que va de -29 a -44% y -37 a 55%, respectivamente.

Los efectos de atorvastatina sobre eventos isquémicos y mortalidad total fueron estudiados en el estudio de reducción de isquemia del miocardio con reducción agresiva del colesterol (MIRACL).

Este estudio multicéntrico aleatorio doble-ciego controlado con placebo dio seguimiento a 3,086 pacientes con síndromes coronarios agudos, angina inestable o infarto del miocardio no de ondas Q.

Los pacientes fueron tratados con cuidados estándar incluyendo dieta, y 80 mg al día de atorvastatina o placebo con una duración mediana de 16 semanas. Los niveles finales de LDL, colesterol total, HDL-C y TG fueron 72, 147, 48, 139 mg/dl en el grupo con atorvastatina, respectivamente, y 135, 217, 46 y 187 mg/dl, en el grupo con placebo, respectivamente. Atorvastatina redujo significativamente el riesgo de eventos sistémicos y muerte en 16% el riesgo de experimentar rehospitalización por angina de pecho con evidencia documentada de isquemia del miocardio se redujo significativamente en 26%. Atorvastatina redujo el riesgo de eventos isquémicos y muerte en un grado similar a través del rango de LDL-C basal. Además atorvastatina redujo el riesgo de eventos isquémicos y muerte en grado similar en pacientes con infarto del miocardio no de ondas Q y angina inestable y también en varones y mujeres en pacientes < 65 años y > 65 años de edad.

Prevención de complicaciones cardiovasculares: En el brazo de reducción de lípidos del estudio de resultados cardiacos anglo escandinavo (ASCOT-LLA), el efecto de atorvastatina sobre enfermedad coronaria mortal y no mortal se evalúa en 10,305 pacientes hipertensos de 40 a 80 años de edad (media de 63 años), sin infarto previo del miocardio y con niveles te TC < 6.5 mmol/(251 mg/dl). Adicionalmente, todos los pacientes tuvieron por lo menos 3 de los siguientes factores de riesgo cardiovascular: sexo masculino edad > 55 años, tabaquismo, diabetes, historia de CHD en un pariente de primer grado, TC: HDL > 6, enfermedad vascular periférica, hipertrofia ventrículo izquierdo, evento cerebrovascular previo, anormalidad específica de ECG, proteinuria/albuminuria.

En este estudio doble-ciego controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con terapia antihipertensiva (meta presión arterial < 140/90 mm Hg en pacientes no diabéticos, < 130/80 mm Hg en pacientes diabéticos) y asignados a atorvastatina 10 mg día (n = 5,168) o placebo (n = 5,137). Como el efecto del tratamiento con atorvastatina en comparación con placebo excedió el umbral de significancia durante un análisis interino el Estudio ASCOT-LLA se terminó en etapa temprana a los 3.3 años en vez de a los 5 años.

Además, la presión arterial estuvo bien controlada y fue similar en pacientes asignados a atorvastatina y placebo. Estos cambios persistieron durante todo el periodo del tratamiento.

Atorvastatina redujo significativamente la tasa de los siguientes eventos:

Evento	Disminución de riesgo (%)	Núm. de eventos (atorvastatina vs. placebo)	Valor p
Eventos coronarios (CHD mortal más MI no mortal)	36%	100 vs. 154	0.0005
Total de eventos cardiovasculares y procedimientos de revascularización	20%	389 vs. 483	0.0008
Total de eventos coronarios	29%	178 vs. 247	0.0006
Accidente cerebrovascular mortal y no mortal	26%	89 vs. 119	0.0332

El total de mortalidad y mortalidad cardiovascular no se redujo significativamente aunque se observó una tendencia favorable.

En el estudio colaborativo de atorvastatina en diabetes (CARDS), se evalúa el efecto de atorvastatina sobre enfermedad cardiovascular mortal y no mortal en 2,838 pacientes con diabetes tipo II de 40-75 años de edad sin historia previa de enfermedad cardiovascular y con LDL < 4.14 mmol/l (160 mg/dl) y TG > 6.78 mmol/l (600 mg/dl). De manera adicional todos los pacientes tenían por lo menos uno de los siguientes factores de riesgo: hipertensión, tabaquismo actual, retinopatía, microalbuminuria. En este estudio aleatorio doble-ciego multicéntrico controlado con placebo, los pacientes fueron tratados con atorvastatina, 10 mg diarios (n = 1,428) o placebo (n = 1,410) por una mediana de seguimiento de 3.9 años. Como el efecto del tratamiento con atorvastatina sobre el criterio de valoración primario alcanzó las reglas predefinidas de detención para eficacia, el estudio CARDS, fue terminado 2 años antes de lo anticipado.

El efecto de reducción de riesgo absoluto y relativo de atorvastatina es el siguiente:

Evento	Reducción de riesgo relativo (%)	Núm. de eventos (atorvastatina vs. placebo)	Valor p
Eventos cardiovasculares mayores [AMI mortal y no mortal, MI silencioso, muerte CHD aguda, angina inestable, CABG, PTCA, revascularización, accidente cerebrovascular]	37%	83 vs.127	0.0010
MI (AMI mortal y no mortal, MI silencioso)	42%	38 vs. 64	0.0070
Accidente cerebrovascular (mortal y no mortal)	48%	21 vs. 39	0.0163

AMI = infarto agudo del miocardio; CABG = injerto de derivación de arteria coronaria CHD = enfermedad coronaria; MI = infarto del miocardio; PTCA = angioplastia coronaria transluminal percutánea.

No hubo evidencia de diferencia en el efecto del tratamiento por género, edad o nivel LDL-C basal del paciente.

Se observó una reducción de riesgo relativo de muerte del 27% (82 muertes en el grupo de placebo en comparación con 61 muertes en el brazo de tratamiento) con significancia estadística limitante (p = 0.0592). La incidencia total de eventos adversos o eventos adversos graves fue similar entre los grupos de tratamiento.

Aterosclerosis: El estudio para inversión de aterosclerosis con reducción agresiva de lípidos (REVERSAL), se evalúa el efecto de 80 mg de atorvastatina en de 40 mg de pravastatina sobre aterosclerosis coronaria por ultrasonido intravascular (IVUS), durante angiografía en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria. En este estudio aleatorio doble-ciego multicéntrico clínico controlado y IVUS fue realizado en la línea basal y a los 18 meses en 502 pacientes. En grupo con atorvastatina (n = 253), el cambio mediano porcentual respecto a la línea basal en volumen total de ateroma (criterio primario del estudio) fue -0.4% (p = 0.98) en el grupo de atorvastatina y + 2.7% (p = 0.001) en grupo de pravastatina (n = 249). En comparación con pravastatina los efectos de atorvastatina fueron estadísticamente significativos (p = 0.02).

En el grupo con atorvastatina LDL se redujo a una media de 2.04 mmol/l ± 0.8 (78.9 mg/dl ± 30) respecto a la línea basal de 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 28) y en el grupo de pravastatina LDL-C se redujo a una media de 2.85 mmol/l ± 0.7 (110 mg/dl ± 26) respecto a la línea basal 3.89 mmol/l ± 0.7 (150 mg/dl ± 26) (p < 0.0001). Atorvastatina también redujo significativamente TC medio en 34.1% (pravastatina -18.4%, p < 0.0001), niveles medios de TG en 20% (-6.8%, p = < 0.0009), y media de apolipoproteína B en 39.1% (pravastatina: -22.0%, p < 0.0001). Atorvastatina aumentó HDL-C medio en 2.9% (pravastatina: + 5.6%, p = NS). Hubo una reducción media de 36.4% en CRP en el grupo de atorvastatina en comparación con una reducción de 5.2% en el grupo de pravastatina (p < 0.0001).

Los perfiles de seguridad y tolerabilidad de los dos grupos del tratamiento fueron comparables.

Accidente cerebrovascular recurrente: En el estudio prevención de accidentes cerebrovascular por reducción agresiva de niveles de colesterol (SPARCL) se evalúa el efecto de atorvastatina, 80 mg al día o placebo sobre accidentes cerebrovascular en 4,731 pacientes que padecieron accidentes cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (TIA) en los 6 meses anteriores y no tenían historia de enfermedad coronaria (CHD). Los pacientes fueron 60% varones de 21 a 92 años de edad (la edad promedio fue 63 años) y tenían LDL basal promedio de 133 mg/dl (3.4 mmol/l). El LDL-C medio fue 73 mg/dl (1.9 mmol/l) durante el tratamiento con atorvastatina y 129 mg/dl (3.3 mmol/l) durante el tratamiento con placebo. La mediana de seguimiento fue 4.9 años.

80 mg de atorvastatina redujeron el riesgo de el criterio de valoración primario de accidente cerebrovascular mortal o no mortal en 15% (HR 0.85; 95% CI, 0.72-1.00; p = 0.05 ó 0.84; 95% CI, 0.71-0.99; p = 0.03 tras ajuste tomando en cuenta factores basales) en comparación con placebo. 80 mg de atorvastatina redujeron significativamente el riesgo de eventos coronarios mayores (HR 0.67; 95% CI, 0.51-0.89; p = 0.006) cualquier evento CHD (HR 0.60; 95% CI, 0.48-0.74; p < 0.001), y procedimientos de re-vascularización (HR 0.57; 95% CI, 0.44; p < 0.001).

En un análisis post hoc, 80 mg de atorvastatina redujeron la incidencia de accidentes cerebrovascular isquémico (218/2,365, 9.2% vs. 274/2,366, 11.6%, p = 0.01) y aumentaron la incidencia de accidentes cerebrovascular hemorrágico (55/2,365, 2.3% vs. 33/2,366, 1.4%, p = 0.02) en comparación con placebo. La incidencia de accidentes cerebrovascular hemorrágico mortal fue similar entre grupos (17 con atorvastatina vs. 18 con placebo). La reducción en el riesgo de eventos cardiovasculares con 80 mg de atorvastatina se demostró en todos los grupos de pacientes excepto en aquellos que entraron al estudio con accidente cerebrovascular hemorrágico y tuvieron recaída del mismo (7 con atorvastatina vs. 2 con placebo), en cuyo caso el número de eventos fue demasiado pequeño para discernir el riesgo o beneficio.

En pacientes tratados con 80 mg de atorvastatina hubo menos accidentes cerebrovascular de cualquier tipo (265 con atorvastatina vs. 311 con placebo) y menos eventos CHD (123 con atorvastatina vs. 204 con placebo). La mortalidad total fue similar a través de grupos de tratamiento (216 con atorvastatina vs. 211 con placebo). La incidencia total de eventos adversos y eventos adversos graves fue similar entre grupos de tratamiento.

Prevención secundaria de eventos cardiovasculares: En el estudio de tratamiento hasta nuevas metas (TNT), se evalúa en efecto de 80 mg/día de atorvastatina vs. 10 mg/día de atorvastatina sobre la reducción de eventos cardiovasculares en 10,001 sujetos (94% blancos, 81% varones 38% > 65 años) con enfermedad coronaria clínicamente evidente que habían alcanzado un nivel meta de LDL-C < 130 mg/dl tras completar un periodo de inducción de marbete abierto de 8 semanas con 10 mg/día de atorvastatina. Los sujetos fueron asignados aleatoriamente a 10 mg/día u 80 mg/día de atorvastatina y se les dio seguimiento por una duración mediana de 4.9 años. La mediana de los niveles de LDL-C, TC, TG, colesterol no HDL y HDL a las 12 semanas fueron 73, 145, 128, 98 y 47 mg/dl durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 99, 177, 152, 129 y 48 mg/dl durante el tratamiento con 10 mg de atorvastatina.

El tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina redujo significativamente la tasa de eventos cardiovasculares mayores (MCVE) (434 eventos en el grupo de 80 mg/día vs. 548 eventos en el grupo de 10 mg/día) con reducción de riesgo relativo de 22%.

80 mg de atorvastatina redujeron significativamente el riesgo de lo siguiente:

Criterio de valoración significativo	Atorvastatina 10 mg (N = 5,006)		Atorvastatina 80 mg (N = 4,995)		HRa (95% CI)
Criterio de valoración primario*	N	(%)	N	(%)
Primer criterio de valoración cardiovascular mayor	548	(10.9)	434	(8.7)	0.78 (0.69, 0.89)
Componente del criterio de valoración primario
MI no mortal no relacionado con el procedimiento	308	(6.2)	243	(4.9)	0.78 (0.66, 0.93)
Accidente cerebrovascular (mortal y no mortal)	155	(3.1)	117	(2.3)	0.75 (0.59, 0.96)
Puntos finales secundarios**
Primer CHF con hospitalización	164	(3.3)	122	(2.4)	0.74 (0.59, 0.94)
Primer CABG u otro procedimiento de revascularización coronariab	904	(18.1)	667	(13.4)	0.72 (0.65, 0.80)
Primer criterio de valoración de angina documentadab	615	(12.3)	545	(10.9)	0.88 (0.79, 0.99)

a Atorvastatina 80 mg: atorvastatina 10 mg.

b Componente de otros puntos finales secundarios.

* Criterio de valoración cardiovascular mayor (MCVE) = muerte por CHD, infarto del miocardio no mortal, paro cardiaco con reanimación y accidente cerebrovascular mortal y no mortal.

** Puntos finales secundarios no incluidos en el criterio de valoración primario.

HR = proporción de riesgos; CI = intervalo de confianza; MI = infarto del miocardio; CHF = insuficiencia cardiaca congestiva; CABG = injerto de derivación de la arteria coronaria.

Intervalos de confianza para los puntos finales secundarios no fueron ajustados para comparaciones múltiples.

No hubo diferencias significativa entre los grupos de tratamiento para mortalidad por todas las causas: 282 (5.6%) en el grupo de 10 mg/día de atorvastatina vs. 284 (5.7%) en el grupo de 80 mg/día. La proporción de sujetos que experimentó muerte cardiovascular incluyendo los componentes de muerte CHD y accidente cerebrovascular mortal fueron numéricamente más bajos en el grupo de 80 mg de atorvastatina que en el de 10 mg de atorvastatina. Las proporciones de sujetos que experimentaron muerte no cardiovascular fueron numéricamente mayores en el grupo de 80 mg de atorvastatina que en el grupo de 10 mg de atorvastatina.

En el estudio de reducción incremental de puntos finales a través de reducción agresiva de lípido (IDEAL) el tratamiento con 80 mg/día de atorvastatina se comparó con tratamiento con 20-40 mg/día de simvastatina en 8,888 sujetos hasta de 80 años de edad con historia de CHD para evaluar si era posible lograr reducir el riesgo CV. Los pacientes eran principalmente varones (81%), blancos (99%) con edad promedio de 61.7 años, y un LDL-C promedio de 121.5 mg/dl en la asignación aleatoria; 76% estaban recibiendo terapia con estatinas. Este estudio prospectivo aleatorio de marbete abierto con criterio de valoración ciego (PROBE) sin periodo de inducción realizó seguimiento de los sujetos una mediana de duración de 4.8 años. La media de los niveles de LDL-C, TC, TG, colesterol HDL y no HDL en la semana 12 fue 78, 145, 115, 45 y 100 mg/dl durante el tratamiento con 80 mg de atorvastatina y 105, 179, 142, 47 y 132 mg/dl durante el tratamiento con 20-40 mg de simvastatina.

No hubo diferencia significativa entre grupos de tratamiento para el criterio de valoración primario, la tasa de primer evento coronario mayor (CHD mortal, MI no mortal y paro cardiaco con reanimación): 411 (9.3%) del grupo de 80 mg/día de atorvastatina vs. 463 (10.4%) en el grupo de 20-40 mg/día de simvastatina, HR 0.89, 95% CI (0.78, 1.01), p = 0.07.

No hubo diferencia significativa entre grupos de tratamiento para mortalidad por todas las causas: 366 (8.2%) en el grupo de 80 mg/día de atorvastatina vs. 374 (8.4%) en el grupo de 20-40 mg/día de simvastatina. La proporción de sujetos que experimentó muerte CV o no CV fue similar para el grupo de 80 mg de atorvastatina y el grupo de 20-40 mg de simvastatina.

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos: En un estudio doble-ciego controlado con placebo seguido por una fase de marbete abierto, 187 muchachos y muchachas postmenarquia de 10 a 17 años de edad (edad media 14.1 años) con hipercolesterolemia familiar heterocigota (FH) o hipercolesterolemia severa fueron asignados aleatoriamente, atorvastatina (n = 140) o placebo (n = 47) por 26 semanas y después todos recibieron atorvastatina por 26 semanas. Para la inclusión en el estudio se requirió 1) nivel LDL-C basal > 190 mg/dl o 2) LDL-C basal > 160 mg/dl e historia familiar positiva de FH o muerte cardiovascular prematura documentada en pariente de primer o de segundo grado. El valor basal medio de LDL-C fue 218.6 mg/dl (rango: 138.5-385.0 mg/dl) en el grupo de atorvastatina en comparación con 230.0 mg/dl (rango: 160.0-324.5 mg/dl) en el grupo de placebo. La dosis de atorvastatina (una vez al día) fue 10 mg durante las 4 primeras semanas y se tituló a 20 mg cuando el nivel de LDL-C fue > 130 mg/dl. El número de pacientes tratados con atorvastatina que requiere una titulación ascendente hasta 20 mg tras la semana 4 durante la fase doble-ciego fue 80 (57.1%).

Atorvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de colesterol total, LDL-C, triglicéridos, y apolipoproteína B durante la fase doble-ciego de 26 semanas (véase Tabla 5).

Tabla 5
Efectos de reducción de lípidos y atorvastatina en muchachos y muchachas adolescentes con hipercolesterolemia familiar heterocigota o hipercolesterolemia severa (cambio medio porcentual respecto a la línea basal en criterio de valoración en la población de intención de tratamiento)

Dosis	N	Colesterol total	LDL-C	HDL-C	TG	Apolipoproteína B
Placebo	47	-1.5	-0.4	-1.9	1.0	0.7
Atorvastatina	140	-31.4	-39.6	2.8	-12.0	-0.34

El valor medio alcanzado de LDL-C fue 103. 7 mg/dl (rango: 70.0-242.0 mg/dl) en el grupo de atorvastatina en comparación con 228.5 mg/dl (rango: 152.0-385.0 mg/dl) en el grupo con placebo durante la fase doble-ciego de 26 semanas.

En este estudio controlado limitado no hubo efecto detectable sobre el crecimiento o la maduración sexual en muchachos o la duración de ciclo menstrual en muchachas. La atorvastatina no ha sido estudiada en pruebas clínicas controladas que incluyan pacientes pre pubertarios o pacientes de menos de 10 años. La seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 mg no ha sido estudiada en pruebas controladas en niños. La eficacia a largo plazo de terapia con atorvastatina en la niñez para reducir la morbilidad y la mortalidad en etapa adulta no se ha establecido.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción:

En estudios con CADUET® (amlodipino/atorvastatina): Después de la administración oral de CADUET® (amlodipino/atorvastatina) se observan dos concentraciones plasmáticas máximas distintas. La primera dentro de 1 a 2 horas de la administración es atribuible a atorvastatina, la segunda entre 6 y 12 horas después de la dosificación es atribuible a amlodipino. La tasa y el grado de absorción (biodisponibilidad) de amlodipino y atorvastatina de CADUET® (amlodipino/atorvastatina) no son significativamente diferentes de la biodisponibilidad de la coadministración de tabletas de amlodipino y de atorvastatina evaluadas por la Cmáx. 101% (IC al 90%: 98, 104) y ABC: 100% (IC al 90%: 97, 103) para el componente amlodipino y Cmáx: 94% (IC al 90%: 85, 104) y ABC: 105% (IC al 90%: 99, 111) para el componente atorvastatina, respectivamente.

La biodisponibilidad de amlodipino de CADUET® (amlodipino/atorvastatina) no se vio afectada en la administración con alimentos, evaluada por la Cmáx. 105% (IC al 90%: 99, 111) y ABC: 101% (IC al 90%: 97, 105). Aunque los alimentos disminuyen la velocidad y el grado de absorción de atorvastatina de CADUET® (amlodipino/atorvastatina) en aproximadamente 32 y 11%, respectivamente, evaluada por Cmáx. 68% (90% CI 60, 79) y ABC: 89% (IC al 90% 83, 95), se han observado reducciones similares en las concentraciones plasmáticas en la administración con alimentos con atorvastatina sin una reducción en el efecto del C-LDL.

En estudios con amlodipino: Después de la administración oral de dosis terapéuticas de amlodipino sola, la absorción produce concentraciones plasmáticas máximas entre la 6a y la 12va hora. La biodisponibilidad absoluta se ha estimado que está entre 64 y 90%. La biodisponibilidad de amlodipino cuando se administra sola no se ve alterada por la presencia de alimentos.

En estudios con atorvastatina: La atorvastatina se absorbe rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas ocurren en un plazo de 1 a 2 horas. El grado de absorción aumenta en proporción con la dosis de atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de atorvastatina (fármaco original) es aproximadamente de 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a depuración presistémica en la mucosa gastrointestinal y/o el metabolismo hepático de primer paso. Aunque los alimentos disminuyen la velocidad y el grado de absorción en aproximadamente 25 y 9%, respectivamente, como fue evaluado por la Cmáx y el ABC, la reducción del C-LDL es similar si la atorvastatina se administra con o sin alimentos. Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más bajas (aproximadamente 30% para Cmáx y ABC) después de la administración del fármaco durante la noche comparada con la administración en la mañana. Sin embargo, la reducción del C-LDL es la misma sin importar la hora del día en que se administra el fármaco (véase Dosis y vía de administración).

Distribución:

En estudios con atorvastatina: El volumen medio de distribución de atorvastatina es aproximadamente 381 litros. Atorvastatina se enlaza ³ 98% con las proteínas plasmáticas. Una proporción entre eritrocitos/plasma de aproximadamente 0.25 indica mala penetración del fármaco a los eritrocitos.

Metabolismo y excreción:

En estudios con amlodipino: La vida media de eliminación terminal plasmática es aproximadamente de 35 a 50 horas y es congruente con dosificación una vez al día. Se alcanza niveles plasmáticos de estado estable tras 7-8 días de dosificación consecutiva. Amlodipino se metaboliza de manera extensa en el hígado a metabolitos inactivos y se excreta en orina 10% del compuesto original y 60% de los metabolitos.

En estudios con atorvastatina: Atorvastatina es metabolizada de manera extensa a derivados orto –y para– hidroxilados y diversos productos de beta-oxidación. La inhibición in vitro de HMG-CoA reductasa por metabolitos orto y para hidroxilados equivale a la atorvastatina. Aproximadamente 70% de la actividad inhibitoria en circulación para HMG-CoA reductasa es atribuible a los metabolitos activos. Estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de atorvastatina por citocromo P-450 3A4 hepático congruente con aumento de concentraciones plasmáticas de atorvastatina en humanos tras coadministración con eritromicina, inhibidor conocido de esta isoenzima. Estudios in vitro también indican que atorvastatina es inhibidor débil de citocromo P-450 3A4. La coadministración de atorvastatina no produjo efecto clínicamente significativo en concentraciones plasmáticas de terfenadina, compuesto metabolizado principalmente por citocromo P-450 3A4; por lo tanto, es poco probable que atorvastatina altere significativamente la farmacocinética de otros sustratos de citocromo P-450 3A4 (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). En animales, el metabolito orto-hidroxilado experimenta glucuronidación posterior.

Atorvastatina y sus metabolitos son eliminados principalmente en bilis tras metabolismo hepático y/o extra hepático; sin embargo, el fármaco no parece experimentar si trae circulación enterohepática.

La media de la vida media de eliminación plasmática de atorvastatina en humanos es aproximadamente 14 horas, pero la vida media de actividad inhibitoria para HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos de 2% de la dosis de atorvastatina se recupera en orina tras administración oral.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática:

En estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina se incrementan notablemente (aproximadamente 16 veces para Cmáx y 11 veces para AUC) en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica (Childs-Pugh B) (véase Contraindicaciones).

Insuficiencia renal (véase Dosis y vía de administración):

En estudios con amlodipino: Los cambios de concentración plasmática de amlodipino no se correlacionan con el grado de afección renal. Amlodipino no es dializable.

En estudios con atorvastatina: La enfermedad renal no influye en las concentraciones plasmáticas o efectos de atorvastatina sobre los lípidos. Por lo tanto, no se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal.

Género:

En estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en mujeres difieren (Cmáx es aproximadamente 20% más alta y AUC es 10% más baja) respecto a la de varones. Sin embargo, no hubo diferencias clínicamente significativas en efectos sobre lípidos entre varones y mujeres.

Personas de edad avanzada:

En estudios con amlodipino: El tiempo para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en sujetos de edad avanzada y más jóvenes. La depuración de amlodipino tiende a disminuir produciéndose aumentos resultantes en AUC y vida media de eliminación en pacientes de edad avanzada. Los incrementos en AUC y vida media de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron según se esperaba para el grupo estudiado de pacientes de esa edad. Amlodipino empleado a dosis similares en pacientes de edad avanzada o más jóvenes es igual de bien tolerada.

En estudios con atorvastatina: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son más altas (Cmáx aproximadamente 40% y AUC 30%) en sujetos saludables de edad avanzada (³ 65 años) que en adultos jóvenes. El estudio ACCES evaluó de manera específica 65 pacientes de edad avanzada con respecto a alcanzar sus metas de tratamiento ENCP. El estudio incluyó 1,087 pacientes de menos de 65 años, 815 de más de 65 años y 185 de más de 75 años. No se observaron diferencias en seguridad, eficacia o metas de tratamientos para lípidos entre pacientes de edad avanzada y la población general.

Pediatría:

En estudios con amlodipino: En un estudio clínico de exposición crónica 73 pacientes pediátricos hipertensos de edad desde 12 meses hasta menor o igual de 17 años, amlodipino se dosificó a una dosis diaria promedio de 0.17 mg/kg. La depuración para sujetos con peso mediano de 45 kg fue 23.7 1/h y 17.6 1/h para varones y mujeres respectivamente. Esto se encuentra en un rango similar a las estimaciones publicadas de 24.8 l/h en un adulto de 70 kg. La estimación promedio para el volumen de distribución para un paciente de 45 kg fue 1,130 litros (25.11 l/kg). La preservación del efecto sobre la presión arterial durante el intervalo de dosificación de 24 horas se observó con poca diferencia en efecto de variación desde el máximo hasta el mínimo. Al comparar con la farmacocinética histórica en adultos los parámetros observados en este estudio indican que la dosificación una vez al día es adecuada.

CONTRAINDICACIONES:

CADUET® (amlodipino/atorvastatina) está contraindicada en pacientes que tienen:

1. Hipersensibilidad conocida a dihidropiridinas, amlodipino, atorvastatina o cualquier componente de este medicamento.

2. Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas de transaminasas séricas que exceden tres veces el límite superior normal, o que están embarazadas, en etapa de lactancia o tienen potencial reproductivo y no están usando medidas anticonceptivas adecuadas. Amlodipino/atorvastatina debe administrarse a mujeres en edad reproductiva sólo cuando tengan muy pocas probabilidades de concebir y se les haya informado sobre los riesgos potenciales para el feto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: CADUET® (amlodipino/atorvastatina) está contraindicada en el embarazo debido al componente de atorvastatina. Las mujeres con potencial reproductivo deben usar medidas anticonceptivas adecuadas.

CADUET® (amlodipino/atorvastatina) debe administrarse a mujeres en edad reproductiva sólo cuando tengan muy pocas probabilidades de concebir y ya hayan sido informadas del riesgo potencial para el feto.

CADUET® (amlodipino/atorvastatina) está contraindicado en mujeres en periodo de lactancia debido al componente de atorvastatina. Se desconoce si atorvastatina se excreta en leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas en lactantes las mujeres que tomen CADUET® (amlodipino/atorvastatina) no deben lactar.

No se ha establecido la seguridad de amlodipino en embarazo humano o lactancia. Amlodipino no demuestra toxicidad en estudios reproductivos en animales distintos de retrazo de parto y prolongación del trabajo de parto a tasas a nivel de dosificación 50 veces la dosis máxima recomendada en humanos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La terapia combinada de CADUET® (amlodipino con atorvastatina) ha sido evaluada para seguridad de 1,092 pacientes en estudios doble-ciego controlados con placebo, como tratamiento para hipertensión concomitante y dislipidemia. En estudios clínicos no se observaron eventos adversos peculiares a la terapia combinada de amlodipino y atorvastatina. Los eventos adversos se han limitado a aquellos reportados previamente con amlodipino y/o atorvastatina (véase las experiencias respectivas de evento adverso a continuación).

En general, la terapia combinada de amlodipino y atorvastatina fue bien tolerada. En su mayoría los eventos adversos fueron de severidad leve o moderada. En estudios clínicos controlados la descontinuación de terapia por eventos adversos o anomalías de laboratorio se requirió solo en 5.1% de los pacientes tratados tanto con amlodipino y atorvastatina en comparación con 4.0% de los pacientes que recibieron placebo.

La siguiente información se basa en estudios clínicos y experiencia post salida al mercado con CADUET® (amlodipino/atorvastatina).

Experiencia con amlodipino: Amlodipino es bien tolerado. En estudios clínicos controlados con placebo que incluyen pacientes con hipertensión o angina, los efectos secundarios observados de manera más común fueron:

Sistema nervioso autónomo: Ruborización.

Cuerpo como un todo: Fatiga.

Cardiovascular, general: Edema.

Sistema nervioso central y periférico: Mareo, cefalea.

Gastrointestinal: Dolor abdominal, náusea.

Frecuencia/ritmo cardiaco: Palpitaciones.

Psiquiátrico: Somnolencia.

En estos estudios clínicos no se ha observado ningún patrón de anomalías clínicamente significativas en pruebas de laboratorio relacionados con amlodipino.

Pacientes pediátricos (de 6 a 17 años): Amlodipino es bien tolerada en niños. Los eventos adversos fueron similares a los que se observan en adultos. En un estudio en 268 niños, los eventos adversos reportados con mayor frecuencia fueron cefalea, astenia, mareo, dolor abdominal, vasodilatación y epistaxis. La mayoría de los eventos adversos fueron leves o moderados. Eventos adversos severos (principalmente cefalea) fueron experimentados por 7.2% con amlodipino 2.5 mg, 4.5% con amlodipino 5 mg y 4.6% con placebo. La causa más común para descontinuar el estudio fue hipertensión no controlada. No hubo discontinuaciones a causa de anomalías de laboratorio. No hubo cambio significativo en frecuencia cardiaca.

En experiencia post salida al mercado, los siguientes efectos indeseables adicionales han sido reportados con amlodipino:

Sistema nervioso autónomo: Boca seca, aumento de sudoración.

Cuerpo como un todo: Astenia, dolor de espalda, malestar general, dolor, aumento/disminución de peso.

Cardiovascular, general: Hipotensión, síncope.

Sistema nervioso central y periférico: Hipertonia, hipoestesia/parestesia, neuropatía periférica, temblores.

Endocrinos: Ginecosmastia.

Gastrointestinal: Alteración de hábitos intestinales, dispepsia (incluyendo gastritis), hiperplasia gingival, pancreatitis, vómito.

Metabólico/nutricional: Hiperglucemia.

Musculosquelético: Artralgia, calambres musculares, mialgia.

Plaquetas/sangrado/coagulación: Púrpura, trombocitopenia.

Psiquiátrico: Impotencia, insomnio, cambios del estado de ánimo.

Respiratorio: Tos, disnea rinitis.

Piel/apéndices: Alopecia, decoloración cutánea, urticaria.

Sentidos especiales: Perversión del sabor, tinnitus.

Urinarios: Aumento de frecuencia urinaria, trastorno de la micturición, nucturia.

Vascular (extra cardiaco): Vasculitis.

Visión: Perturbaciones visuales.

Leucocitos/R.E.S.: Leucopenia.

Hepatobiliar: Hepatitis, ictericia y elevación de enzimas hepáticas también se han reportado con muy poca frecuencia (de manera congruente con colestasis). Algunos casos suficientemente severos como para requerir hospitalización han sido reportados en la asociación con el uso de amlodipino. En muchos casos la asociación causal es incierta y rara vez: reacción alérgica incluyendo prurito, erupción, angiodema y eritema multiforme.

Como ocurre con otros bloqueadores del canal del calcio los siguientes eventos adversos han sido reportados rara vez y no pueden diferenciarse de la historia natural de la enfermedad subyacente: Infarto del miocardio, arritmia (incluyendo bradicardia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular) y dolor torácico.

Experiencia con atorvastatina: Atorvastatina es bien tolerada en general. Las reacciones adversas generalmente han sido leves y transitorias. Menos de 2% de los pacientes descontinuaron estudios clínicos por efectos secundarios atribuibles a atorvastatina.

Los efectos adversos más frecuentes (³ 1%) asociados con terapia con atorvastatina en pacientes que participaron en estudios clínicos controlados fueron:

Trastornos psiquiátricos: Insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea.

Trastornos digestivos: Náusea, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, estreñimiento, flatulencia.

Trastorno musculosqueléticos y del tejido conectivo: Mialgia.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: Astenia.

Los siguientes efectos adversos adicionales han sido reportados en estudios clínicos con atorvas-tatina.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Hipoglucemia, hiperglucemia, anorexia.

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica, parestesia.

Trastornos gastrointestinales: Pancreatitis, vómito.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis, ictericia colestásica.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, prurito, erupción.

Trastornos musculosquelético y del tejido conectivo: Miopatia, miositis, calambres musculares.

Trastornos del sistema reproductivo y mamas: Impotencia.

No todos los efectos listados con anterioridad han sido asociados causalmente con la terapia con atorvastatina.

Pacientes pediátricos (de 10 a 17 años): Los pacientes tratados con atorvastatina presentaron un perfil de experiencias adversas generalmente similar al de pacientes tratados con placebo y las experiencias adversas más comunes observadas en ambos grupos sin importar la evaluación causal fueron infecciones.

En experiencia post salida al mercado se han reportado los siguientes efectos indeseables adicionales con atorvastatina:

Trastornos de la sangre y el sistema linfático: Trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune: Reacciones alérgicas (incluyendo anafilaxia).

Lesiones intoxicación y complicaciones de procedimientos: Ruptura terminal.

Trastornos del metabolismo y la nutrición: Aumento de peso.

Trastornos del sistema nervioso: Hipoestesia, amnesia, mareo disgeusia.

Trastornos del oído y el laberinto: Tinnitus.

Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, erupción bulosa, urticaria.

Trastornos musculosquelético y del tejido conectivo: Rabdomiólisis, artralgia, dolor de espalda.

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: Dolor torácico, edema periférico, malestar general, fatiga.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis:

En estudios con amlodipino: Ratas y ratones tratados con amlodipino en la dieta durante 2 años en concentraciones que se calcula suministra niveles diarios de dosificación de 0.5, 1.25, y 2.5 mg/kg/día no demostraron evidencia de carcinogenicidad. La dosis más alta (en ratones, que es similar, y para ratas el doble* de la dosis clínica máxima recomendada de 10 mg con base en mg/m2) fue cercana a la dosis máxima tolerada en ratones pero no en ratas.

En estudios con atorvastatina: Atorvastatina no fue carcinogénica en ratas. La dosis máxima usada fue 63 veces más alta que la dosis más alta en humanos (80 mg/día) con base en mg/kg de peso del cuerpo y de 8 a 16 veces más alta basándose en valores de AUC (0 - 24). En un estudio a 2 años en ratón las incidencias de adenoma hepatocelular en machos y carcinomas hepatocelular en hembras incrementaron con la dosis máxima empleada que fue 250 veces más alta que la dosis más alta en humanos con base en mg/kg de peso del cuerpo. La exposición sistémica fue de 6 a 11 veces más alta basada en AUC (0-24).

Todos los demás fármacos químicamente similares en esta clase han inducido a tumores tanto en ratón como en rata a múltiplos de 12 a 125 veces su dosis clínica más alta recomendada con base en mg/kg de peso del cuerpo.

Mutagénesis:

En estudios con amlodipino: Los estudios de mutagenicidad no revelaron efectos relacionados con el fármaco a nivel de genes o cromosomas.

En estudios con atorvastatina: Atorvastatina no demostró potencial mutagénico o clastogénico en cuatro pruebas in vitro con y sin activación metabólica ni en un ensayo in vivo. Fue negativa en la prueba de Ames con Salmonella tipimurium y Escherichia coli, y en el ensayo de mutación hacia delante HGPRT in vitro en células de pulmón de hámster Chino. Atorvastatina no produjo incremento significativo de aberraciones cromosomales en el ensayo de células pulmonares de hámster Chino in vitro y fue negativo en la prueba de micronúcleo de ratón in vivo.

Alteración de la fertilidad:

En estudios con amlodipino: No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas con amlodipino (machos durante 64 días y hembras 14 días antes del apareamiento) a dosis hasta de 10 mg/kg/día (8 veces* la dosis máxima recomendada en humanos de 10 mg con base en mg/m2).

En estudios con atorvastatina: No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad o la reproducción en ratas macho que recibieron dosis de atorvastatina hasta de 175 mg/kg/día en ratas hembra que recibieron dosis hasta de 225 mg/kg/día. Estas dosis son de 100 a 140 veces la dosis máxima recomendada en humanos con base en mg/kg. Atorvastatina no provocó efectos adversos sobre parámetros de espermatozoides o semen ni sobre histopatología de órganos reproductivos en perros que recibieron dosis de 10, 40 ó 120 mg/kg por dos años.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los datos de un estudio de interacción farmacológica respecto a 10 mg de amlodipino y 80 mg atorvastatina en sujetos saludables indican que la farmacocinética de amlodipino no se altera cuando estos fármacos se coadministran. El efecto de amlodipino sobre la farmacocinética de atorvastatina no demostró efectos sobre Cmáx: 91% (intervalo de confianza de 90%: 80 a 103%), pero AUC de atorvastatina aumentó en 18% (intervalo de confianza de 90%: 109 a 127%) en presencia de amlodipino.

No se han realizado estudios de interacción farmacológica con CADUET® (amlodipino/atorvastatina) y otros fármacos aunque se han realizado estudios usando los componentes individuales amlodipino y atorvastatina como se describe a continuación.

En estudios con amlodipino: Amlodipino ha sido administrado de manera segura con diuréticos tiazídicos, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima, convertidota de angiotensina, nitratos de larga duración, nitroglicerina sublingual, antiinflamatorios no esteroides, antibióticos e hipoglucemiantes orales.

Datos in vitro de estudios de plasma humano indican que amlodipino no produce efectos sobre el enlace proteico de los fármacos probados (digoxina, fenitoína, warfarina, o indometacina).

En los estudios que se mencionan a continuación no hubo cambios significativos en la farmacocinética, de amlodipino u otro fármaco dentro del estudio cuando se coadministraron.

Estudios especiales: Efectos de otros agentes sobre amlodipino:

Cimetidina: La coadministración de amlodipino con cimetidina no modificó la farmacocinética de amlodipino.

Jugo de toronja: La coadministración de 240 ml de jugo de toronja con una sola dosis oral de 10 mg de amlodipino en 20 voluntarios saludables no produjo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Aluminio/magnesio (antiácido): La coadministración de un antiácido con aluminio/magnesio y una sola dosis de amlodipino no produjo efecto significativo sobre la farmacocinética de amlodipino.

Sildenafil: Una dosis de 100 mg de sildenafil en sujetos con hipertensión esencial no produjo efectos sobre los parámetros farmacocinéticos de amlodipino cuando se usaron amlodipino y sildenafil en combinación cada agente de manera independiente ejerció su propio efecto de reducción en la presión arterial.

Estudios especiales: Efecto de amlodipino sobre otros agentes:

Digoxina: La coadministración de amlodipino con digoxina no modificó los niveles séricos de digoxina ni la depuración renal de digoxina en voluntarios normales.

Etanol (alcohol): Dosis únicas y múltiples de 10 mg de amlodipino no produjeron efectos significativos sobre la farmacocinética de etanol.

Warfarina: La coadministración de amlodipino con warfanina no modificó el tiempo de respuesta de protrombina a la warfarina.

Ciclosporina: Estudios farmacocinéticos con ciclosporina han demostrado que amlodipino no altera significativamente la farmacocinética de ciclosporina.

Interacciones entre el fármaco y las pruebas de laboratorio: Ninguna conocida.

En estudios con atorvastatina: El riesgo de miopatía durante tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa se incrementa con la administración concurrente de ciclosporina derivados del ácido fíbrico, dosis modificadoras de lípidos de niacina o inhibidores de citocromo P-450 3A4 (por ejemplo eritromicina, y funguicidas azólicos) (véase Dosis y vía de administración y Precauciones generales).

Inhibidores del citocromo P-450 3A4: Atorvastatina es metabolizada por citocromo P-450 3A4. La administración concomitante de atorvastatina e inhibidores de citocromo P-450 3A4 puede conducir a incrementos en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. El grado de interacción y la potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto sobre el citocromo P-450 3A4.

Inhibidores de transportado: Atorvastatina y los metabolitos de atorvastatina son sustratos del transportador OATP1B1. Los inhibidores de OATP1B1 (por ejemplo ciclosporina) pueden aumentar la biodisponibilidad de atorvastatina. La administración concomitante de 10 mg de atorvastatina y 5.2 mg/kg/día de ciclosporina produjo incremento de 7.7 veces en exposición a atorvastatina (véase Dosis y vía de administración).

Eritromicina/claritromicina: La coadministración de atorvastatina y eritromicina (500 mg cuatro veces al día) o claritromicina (500 mg dos veces al día), inhibidores conocidos de citocromo P-450 3A4, se asoció con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina (véase Precauciones generales).

Inhibidores de proteasa: La coadministración de atorvastatina con inhibidores de proteasa, inhibidores conocidos de citocromo P-450 3A4 se asoció con incremento de concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Clorhidrato de diltiazem: La coadministración de atorvastatina (40 mg) con diltiazem (240 mg) se asocian con concentraciones plasmáticas más altas de atorvastatina.

Cimetidina: Se realizó un estudio de interacción de atorvastatina con cimetidina y no se detectaron interacciones clínicamente significativas.

Itraconazol: La administración concomitante de atorvastatina (20 a 40 mg) e itraconazol (200 mg) se asoció con un aumento de AUC de atorvastatina.

Jugo de toronja: Contiene uno o más componentes que inhiben a CYP3A4 y puede elevar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina en particular cuando se consume jugo de toronja en exceso (> 1.2 litros al día).

Inductores de citocromo P-450 3A4: La administración concomitante de atorvastatina e inductores de citocromo P-450 3A4 (por ejemplo efavirenz, rifampina) puede conducir a reducciones variables de concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción dual de rifampina (inducción de citocromo P-450 3A4 e inhibición del transportador de captación de hepatocitos OATP1B1), se recomienda coadministración simultanea de atorvastatina con rifampina, ya que el retrazo de administración de atorvastatina tras administrar rifampina se ha asociado por reducción significativa de concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Antiácidos: La coadministración de atorvastatina con antiácidos orales en suspensión, que contengan hidróxidos de magnesio y aluminio redujo las concentraciones plasmáticas de atorvastatina aproximadamente en 35%; sin embargo, la reducción de LDL-C no se alteró.

Antipirina: Como atorvastatina no afecta la farmacocinética de antipirina no se esperan interacciones con otros fármacos metabolizados a través de las mismas isoenzimas de citocromo.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina fueron más bajas (aproximadamente 25%) al administrar colestipol con atorvastatina. Sin embargo, los efectos en lípidos fueron mayores cuando atorvastatina y colestipol se coadministraron que cuando cualquiera de estos fármacos se administró solo.

Digoxina: Cuando se coadministraron dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina las concentraciones plasmáticas de digoxina en estado estable no se vieron afectadas. Sin embargo, las concentraciones de digoxina aumentaron aproximadamente 20% tras la administración de digoxina con 80 mg de atorvastatina al día. Los pacientes que tomen digoxina deben ser monitoreados de manera adecuada.

Azitromicina: La coadministración de atorvastatina (10 mg una vez al día) con azitromicina (500 mg una vez al día) no modificó las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Anticonceptivos orales: La coadministración con un anticonceptivo oral que contiene noretindrona y etinil estradiol aumentó los valores de AUC para noretindrona y etinilestradiol aproximadamente en 30 y 20%. Estos incrementos deben tomarse en cuenta al elegir un anticonceptivo oral para mujeres que tomen atorvastatina.

Warfarina: Se realizó un estudio de interacción de atorvastatina con warfanina y no se observaron interacciones clínicamente significativas.

Otra terapia concomitante: En estudios clínicos atorvastatina se empleó concomitantemente con agentes antihipertensivos y terapia de reemplazo de estrógenos sin evidencia de interacciones adversas clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacción con agentes específicos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Elevación de transaminasas. Elevación de los valores de la creatinina fosfocinasa (véase Precauciones generales).

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca: En un estudio a largo plazo controlado con placebo (PRAISE-2) de pacientes tratados con amlodipino con insuficiencia cardiaca clase III y IV de NYHA de teología no isquémica, amlodipino se asoció con aumento de reportes de edema pulmonar a pesar de que no hubo diferencia significativa en la incidencia de empeoramiento de insuficiencia cardiaca en comparación con placebo (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacodinámicas).

Uso en pacientes con alteración del funcionamiento hepático (véase Contraindicaciones):

Efectos hepáticos: Como ocurre con otros agentes reductores de lípidos de la clase de inhibidores de HMG-CoA reductasa se ha reportado elevaciones moderadas (> 3 x límite superior normal [ULN]) de transaminasas séricas tras terapia con atorvastatina. El funcionamiento hepático se monitoreó antes de que saliera el producto al mercado y también se han realizado estudios clínicos post salida al mercado con atorvastatina a dosis de 10, 20, 40 y 80 mg.

Ocurrieron incrementos persistentes de transaminasas séricas (> 3 x ULN en dos o más ocasiones) en 0.7% de los pacientes que recibieron atorvastatina en estos estudios clínicos. La incidencia de estas anomalías fue de 0.2, 0.2 0.6 y 2.3% para 10, 20, 40 y 80 mg respectivamente. En general los incrementos no se asociaron con ictericia ni otros signos o síntomas clínicos. Al reducir la dosis de atorvastatina o interrumpir o descontinuar el tratamiento farmacológico los niveles de transaminasa regresaron a niveles pretratamiento. La mayoría de los pacientes continuaron con el tratamiento con dosis reducida de atorvastatina sin secuelas.

Deben realizarse pruebas de funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después de ello. Los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugiera lesión hepática deben someterse a pruebas de funcionamiento hepático. Los pacientes que desarrollen incremento a niveles de transaminasa deben ser monitoreados hasta que la(s) anomalía(s) se resuelva(n). En caso de incremento de ALAT o ASAT mayor de tres veces el límite superior normal persistente, se recomienda reducción de la dosis o supresión de amlodipino/atorvastatina. Atorvastatina puede provocar elevación de transaminasas (véase Reacciones secundarias y adversas).

CADUET® (amlodipino/atorvastatina) debe usarse con cautela en pacientes que consuman cantidades sustanciales de alcohol y/o tengan historia de enfermedad hepática. La enfermedad hepática activa o las elevaciones persistentes o inexplicables de transaminasa son contraindicaciones para el uso de amlodipino/atorvastatina (véase Contraindicaciones).

Efectos musculosqueléticos: Se ha reportado mialgia en pacientes tratados con atorvastatina (véase Reacciones secundarias y adversas). La miopatía que se define como dolores musculares o debilidad muscular junto con elevación de valores de creatina fosfocinasa (CPK) > 10 x ULN, debe considerarse en cualquier paciente con mialgias difusas, sensibilidad o debilidad muscular y/o elevación notable de CPK. Se debe aconsejar al paciente que reporte con prontitud dolor muscular inexplicable, sensibilidad o debilidad en particular si va acompañado de malestar general o fiebre. La terapia con amlodipino/atorvastatina debe descontinuarse si ocurren niveles marcadamente altos de CPK o se diagnostica o se sospecha miopatía. El riesgo de miopatía durante el tratamiento con inhibidores de HMG-CoA reductasa se incrementa con la administración concurrente de ciclosporina derivados de ácido fíbrico, eritromicina, niacina o fungicidas azólicos. Muchos de estos fármacos inhiben el metabolismo de citocromo P-450 3A4 y/o el transporte del fármaco. CYP 3A4 son las isoenzimas hepáticas primarias que se sabe participan en la biotransformación de atorvastatina. Los médicos que consideran una terapia combinada con atorvastatina y derivados del ácido fíbrico, eritromicina, fármacos inmunosopresores, fungicidas azólicos o dosis modificadoras de lípidos de niacina, deben sopesar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales y monitorear con cuidado a los pacientes para cualquier signo y síntoma de dolor muscular, sensibilidad o debilidad en particular durante los meses iniciales de la terapia y durante cualquier periodo de titulación ascendente de la dosis de cualquiera de los fármacos. Por lo tanto, también debe considerarse dosis iniciales y de mantenimiento más bajas del componente atorvastatina cuando se tome concomitantemente con los fármacos anteriormente mencionados (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). Las determinaciones periódicas de creatina fosfocinasa (CPK) pueden considerarse en estos casos pero no hay seguridad de que dicho monitoreo prevenga la ocurrencia de miopatía severa. CADUET® (atorvastatina/amlodipino) puede causar una elevación de creatina fosfocinasa debido al componente de atorvastatina (véase Reacciones secundarias y adversas).

Como ocurre con otros fármacos de la clase de inhibidores de la HMG-CoA reductasa se ha reportado casos raros de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria. La terapia con CADUET® (amlodipino/atorvastatina) deberá retenerse temporalmente o descontinuarse en cualquier paciente con afección aguda grave que sugiera miopatía o que tenga un factor de riesgo que le predisponga a desarrollar insuficiencia renal secundaria a rabdomiólisis, (por ejemplo, infección aguda severa, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, trastornos severos de tipo metabólico, endocrino y de electrólitos y convulsiones descontroladas). El control de la hipertensión puede continuarse con la dosis adecuada de amlodipino.

Accidente cerebrovascular hemorrágico: Un análisis post-hoc de un estudio clínico en 4,731 pacientes sin CHD que presentaron accidente cerebrovascular o TIA en los 6 meses anteriores y en quienes se inició atorvastatina 80 mg, revelaron mayor incidencia de accidente cerebrovascular hemorrágico en el grupo de atorvastatina 80 mg en comparación con placebo (55 atorvastatina vs 33 placebo). Los pacientes con accidente cerebrovascular hemorrágico al comenzar el estudio aparentemente corrieron mayor riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico recurrente (7 atorvastatina contra 2 placebo). Sin embargo, en pacientes tratados con atorvastatina 80 mg hubo menos accidentes cerebrovasculares de cualquier tipo (265 contra 311) y menos eventos en CHD (123 vs 204) (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacodinámicas, Accidente cerebrovascular recurrente).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Consideraciones generales: Amlodipino/atorvastatina es un producto combinado que tiene como blanco afecciones cardiovasculares concomitantes/hipertensión/angina y dislipidemia.

El rango de dosificación para amlodipino/atorvastatina es 5 mg/10 mg hasta dosis máxima de 10 mg/80 mg una vez al día. La dosis inicial y la dosis de mantenimiento deben individualizarse basándose tanto en la eficacia como en la tolerancia para cada componente individual en el tratamiento de hipertensión/angina y dislipidemia. Las directrices de tratamiento actualizadas deben consultarse para establecer metas de tratamiento para pacientes basándose en sus características basales. Las dosis pueden tomarse en cualquier hora del día con o sin alimentos.

Como componente de intervención por factores múltiples de riesgo, amlodipino/atorvastatina debe usarse además de medida no farmacológicas, incluyendo dieta adecuada, ejercicio y reducción de peso en pacientes obesos, sensación de tabaquismo y para tratar problemas médicos subyacentes cuando la respuesta a estas medidas haya sido inadecuada.

Tras inicio y/o titulación de amlodipino/atorvastatina los niveles de lípidos deben analizarse y la presión arterial debe medirse en 2 a 4 semanas, para ajustar en consecuencia la dosis de los componentes amlodipino/atorvastatina. La titulación de respuesta de presión arterial puede realizarse más rápido si es clínicamente necesario.

Terapia inicial: Amlodipino/atorvastatina puede emplearse para iniciar tratamiento en pacientes con hiperlipidemia e hipertensión o angina. La dosis inicial recomendada de amlodipino/atorvastatina debe basarse en la combinación adecuada de recomendaciones para los componentes amlodipino y atorvastatina consideradas por separado. La dosis máxima de componente amlodipino de el producto amlodipino/atorvastatina es 10 mg una vez al día. La dosis máxima del componente atorvastatina de el producto amlodipino/atorvastatina es 80 mg una vez al día.

Terapia de sustitución: Amlodipino/atorvastatina puede sustituirse por sus componentes titulados individualmente. Los pacientes pueden recibir la dosis equivalente de amlodipino/atorvastatina o una dosis de amlodipino/atorvastatina con mayores cantidades de amlodipi-no, atorvastatina o ambas para efectos antiangineales adicionales, reducción de presión arterial o efecto de reducción de lípidos.

Amlodipino/atorvastatina puede emplearse como terapia adicional en pacientes que ya estén tomando uno de sus componentes. Como terapia inicial para una indicación y continuación de tratamiento de otra, la dosis inicial recomendada de amlodipino/atorvastatina debe elegirse basándose en continuación de los componentes usados previamente y en dosis inicial recomendada para el componente que se agrega.

Medicamento concomitante (véase Interacciones medicamentosas y de otro género): El componente del producto amlodipino/atorvastatina ha sido coadmi-

* Basado en peso de paciente de 50 kg.

nistrado de manera segura con diuréticos tiazídicos, bloqueadores alfa, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, nitratos de larga duración y nitroglicerina sublingual. Amlodipino/atorvastatina también se ha administrado de manera segura con los medicamentos anteriormente mencionados.

El componente atorvastatina de amlodipino/atorvastatina puede usarse combinado con una resina secuestradora de ácido biliar para efectos aditivos de reducción de lípidos. La combinación de inhibidores de HMG-CoA reductasa y fibratos en general debe evitarse (véase Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género).

Poblaciones especiales y condiciones especiales para dosificación:

Enfermedad coronaria (CAD) (estudios de amlodipino): En pacientes con enfermedad coronaria el rango de dosificación recomendado es de 5 a 10 mg de amlodipino una vez al día. En estudios clínicos la mayoría de los pacientes requirieron 10 mg una vez al día (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Farmacodinamia de amlodipino-Uso en pacientes con enfermedad coronaria (CAD).

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta) (Estudios con atorvastatina): La mayoría de los pacientes se controlan con 10 mg de atorvastatina una vez al día. Es evidente una respuesta terapéutica en un lapso de dos semanas y la respuesta máxima suele alcanzarse en cuatro semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (Estudios con atorvastatina): En un estudio de uso por compasión en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota la mayoría de los pacientes respondieron a 80 mg de atorvastatina con reducción mayor de 15% de LDL-C (18-45%).

Uso en pacientes con alteración de funcionamiento hepático: Amlodipino/atorvastatina no debe emplearse en pacientes con afección hepática (véase Contraindicaciones y Precauciones generales).

Uso en pacientes con funcionamiento renal alterado: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con funcionamiento renal alterado.

Uso en personas de edad avanzada: No se requiere ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada.

Uso en niños: No se han realizado estudios para determinar la seguridad o eficacia de amlodipino/atorvastatina (producto combinado) en poblaciones pediátricas. Sin embargo, se han realizado estudios con amlodipino pediátrica sola y atorvastatina pediátrica sola (véase a continuación).

Estudios con amlodipino: La dosis oral de antihipertensivo recomendada en pacientes pediátricos de 6 a 17 años es 2.5 a 5 mg una vez al día. No se han estudiado dosis en exceso de 5 mg al día en pacientes pediátricos (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacodinámicas y Propiedades farmacocinéticas). El efecto de amlodipino sobre la presión arterial en pacientes de menos de 6 años se desconoce.

Estudios con atorvastatina:

Hipercolesterolemia familiar heterocigota en pacientes pediátricos (de 10 a 17 años): La dosis inicial recomendada de atorvastatina es 10 mg/día; la dosis máxima recomendada es 20 mg/día (no se han estudiado dosis mayores de 20 mg en esta población de pacientes). Las dosis deben individualizarse de acuerdo con la meta de terapia recomendada (véase Indicaciones terapéuticas, Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacodinámicas). Deben realizarse ajustes e intervalos de 4 semanas o más.

Uso en combinación con otros compuestos medicinales:

Estudios con atorvastatina: En casos en que es necesario coadministrar atorvastatina con ciclosporina la dosis de atorvastatina no debe exceder 10 mg (véase Precauciones generales-Efectos musculosqueléticos e Interacciones medicamentosas y de otro género, En estudios con atorvastatina: Inhibidores de transporte).

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No se tiene información de sobredosis con CADUET® (amlodipino/atorvastatina) en humanos.

Debido al extenso enlace del fármaco CADUET® (amlodipino/atorvastatina) con las proteínas plasmáticas no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente la depuración de amlodipino/atorvastatina (véase Farmacocinética y farmacodinamia en humanos, Propiedades farmacocinéticas, Insuficiencia renal).

Datos adicionales sobre ingestión de amlodipino sugieren que la sobre dosificación exagerada podría provocar vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. La hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada hasta e incluyendo choque con resultado mortal ha sido reportada. La administración de carbón activado en voluntarios saludables inmediatamente o hasta 2 horas tras la ingestión de amlodipino 10 mg se ha demostrado reduce significativamente la absorción de amlodipino. En algunos casos podría ser conveniente el lavado gástrico. La hipotensión clínicamente significativa por sobredosis de amlodipino requiere de apoyo cardiovascular activo incluyendo monitoreo frecuente de funcionamiento cardiaco y respiratorio, elevación de extremidades y atención al volumen de líquido en circulación y la producción de orina. Un vasoconstrictor podría ser útil para restaurar el tono vascular y la presión arterial, siempre y cuando no haya contraindicaciones para su uso. El gluconato de calcio intravenoso podría ser benéfico al invertir los efectos de bloqueo del canal del calcio.

Datos adicionales sobre ingestión de atorvastatina sugieren que no hay tratamiento específico para sobredosis de atorvastatina. En caso de ocurrir sobredosis el paciente deberá ser tratado sintomáticamente instituyendo las medidas de apoyo necesarias.

PRESENTACIONES:

Caja con 10 y 30 tabletas:

Tabletas de 5/10 mg: (5 mg de amlodipino y 10 mg de atorvastatina).

Tabletas de 5/20 mg: (5 mg de amlodipino y 20 mg de atorvastatina).

Tabletas de 5/40 mg: (5 mg de amlodipino y 40 mg de atorvastatina).

Tabletas de 5/80 mg: (5 mg de amlodipino y 80 mg de atorvastatina).

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente no mas de 30°C y en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. En pacientes con padecimientos hepáticos, este producto debe administrarse bajo el control de un médico.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 204M2004, SSA IV

BEAR-083300415D0220/RM2009