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PLM-Logos
Bandera México
Marca

BRINTELLIX

Sustancias

VORTIOXETINA

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas recubiertas

Presentación

1 Caja, 14 Tabletas recubiertas, 10 Miligramos

1 Caja, 28 Tabletas recubiertas, 10 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Bromhidrato de Vortioxetina equivalente a

de Vortioxetina

5 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

Cada TABLETA contiene:

Bromhidrato de Vortioxetina equivalente a

de Vortioxetina

10 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

Cada TABLETA contiene:

Bromhidrato de Vortioxetina equivalente a

de Vortioxetina.

15 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

Cada TABLETA contiene:

Bromhidrato de Vortioxetina equivalente a

de Vortioxetina.

20 mg

Excipiente cbp 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BRINTELLIX® es un antidepresivo.

BRINTELLIX® está indicado para el tratamiento del Trastorno Depresivo Mayor y terapia de mantenimiento para evitar recaídas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: Administrada por vía oral, la concentración máxima plasmática de Vortioxetina se alcanza entre las 7 a 11 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 75%. Después de la administración múltiple de 5, 10 o 20 mg/día, se observaron valores promedio en la Cmáx de 9 a 33 ng/ml. No se observaron efectos con la ingesta de alimentos sobre los parámetros farmacocinéticos (véase Dosis y vía de administración).

Distribución: El volumen promedio de distribución (Vss) es 2,600 L, indicando una amplia distribución extravascular. La unión de Vortioxetina a proteínas plasmáticas es elevada (98 al 99%) y la unión parece ser independiente de las concentraciones plasmáticas de Vortioxetina.

Biotransformación: Vortioxetina se metaboliza ampliamente en el hígado, principalmente por oxidación y posterior conjugación con ácido glucurónico, dando como efecto en este proceso a tres metabolitos: El Lu AA21004 como metabolito con actividad en SNC, el Lu AA39835, con mínima actividad metabólica (5-HTT) que no atraviesa barrera hematoencefálica y el LU AA34443 sin actividad farmacológica identificada.

In vitro, no se observó efecto inhibidor o inductor sobre las isoenzimas CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4/5. Vortioxetina es un sustrato débil e inhibidor de P-gp (Glicoproteína de permeabilidad). Los subprocesos de metabolización hepática identificados permiten notar que Vortioxetina puede ser metabolizada por las diversas isoenzimas del citocromo P-450 (CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 y CYP2B6).

Eliminación: En una administración oral, la vida media promedio de eliminación y la depuración son de 66 horas y 33 L/h, respectivamente. Aproximadamente 2/3 de los metabolitos inactivos de Vortioxetina se excretan por la orina y 1/3 aproximadamente por materia fecal. Vortioxetina se excreta en cantidades insignificantes por materia fecal. Las concentraciones plasmáticas en estado estable se alcanzan aproximadamente en 2 semanas.

Farmacodinamia:

Linealidad: Hay una curva lineal de la relación concentración-respuesta independiente del tiempo entre las concentraciones plasmáticas de Vortioxetina independiente de dosis únicas o múltiples de 2.5 a 60 mg/día y la ocupación del transportador 5-HT en el cerebro, medida con PET.

De acuerdo con la vida media, el índice de acumulación es de 5 a 6 con base en el ABC0-24h después de una dosis múltiple de 5 a 20 mg/día.

Mecanismo de acción: Se considera que el mecanismo de acción de Vortioxetina está relacionado con la modulación directa de la actividad de los receptores serotoninérgicos y la inhibición del transportador de serotonina (5-HT).

Estudios in vitro indican que Vortioxetina es un antagonista de los receptores 5-HT3, 5-HT7 y 5-HT1D; agonista parcial del receptor 5-HT1B, agonista del receptor 5-HT1A e inhibidor del transportador de 5-HT. Datos de estudios preclínicos de ocupación del transportador concluyen su efecto de modulación en la neurotransmisión en varios sistemas, que incluyen los de serotonina, noradrenalina, dopamina, histamina, acetilcolina y GABA en el cerebro anterior. Se considera que estas acciones farmacológicas multimodales son las responsables de los efectos antidepresivos de Vortioxetina.

En estudios preclínicos, Vortioxetina muestra efectos antidepresivos y de tipo ansiolítico y mejora de la función cognitiva, aprendizaje y memoria. En diferentes modelos Vortioxetina mostró un perfil farmacológico diferente a los observados por los ISRS e IRSN atribuido a su efecto sobre los receptores 5-HT. El efecto neto de Vortioxetina es un efecto combinado de la modulación del receptor y la inhibición del transportador y resulta en la modulación de múltiples neurotransmisores, incluyendo el monoaminérgico, GABAérgico y el sistema glutamatérgico. Sin embargo, la contribución precisa de los blancos individuales con el perfil farmacodinámico observado aún no están claros y se debe tener cuidado al extrapolar los datos sobre animales directamente al hombre.

Además, un estudio preclínico de comportamiento que evaluó sus propiedades como agonista del receptor 5-HT1A en animales macho, demostró que Vortioxetina no induce disfunción sexual.

En humanos, se realizaron dos estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) usando ligandos del transportador 5-HT (11C-MADAM o 11C-DASB) para cuantificar la ocupación del transportador 5-HT en el cerebro. La ocupación promedio del transportador 5-HT en las regiones específicas de interés fue de aproximadamente el 50% a una dosis de 5 mg/día, 65% con 10 mg/día y aumenta a más del 80% con 20 mg/día. Vortioxetina ha mostrado efectos clínicos antidepresivos a partir de la ocupación del 50% de los receptores del transportador 5-HT.

Eficacia clínica y seguridad: La eficacia y seguridad de Vortioxetina se han estudiado en un programa clínico que incluyó a más de 6,700 pacientes, de ellos, 3,700 fueron integrados con diagnóstico de Trastorno Depresivo Mayor (TDM) en estudios de corto plazo (≤ 12 semanas).

Se realizaron 12 estudios doble ciego controlados con placebo y Vortioxetina a dosis fijas en pacientes adultos y en adultos mayores con TDM para evaluar la eficacia a corto plazo. La eficacia de Vortioxetina en dosis diversas de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg fue demostrada en 9 de los estudios, medida por la escala MADRS (Escala de Evaluación de Depresión de Montgomery- Åsberg) o en la HAM-D24 (Escala de Depresión de Hamilton de 24 ítems) en plazos de 6/8 semanas. La mejoría del puntaje total en los estudios es respaldada por la relevancia clínica de las proporciones de respondedores y remisores, así como los índices mostrados en la escala CGI-I (Impresión Clínica Global–Mejoría Global).

La eficacia de Vortioxetina aumentó en relación con el incremento de la dosis. Asimismo, Vortioxetina en dosis de 5-20 mg/día, demostró eficacia sobre la gran variedad de síntomas depresivos (evaluada por la mejoría en todos los puntajes de ítems individuales de la escala MADRS) y sobre los síntomas de ansiedad asociados a la depresión (evaluados con el puntaje total la escala HAM-A).

Mantenimiento: La eficacia antidepresiva sostenida se demostró en un estudio de prevención de recaídas. En este estudio, pacientes en remisión después de un periodo inicial de 12 semanas de tratamiento abierto con Vortioxetina, fueron asignados aleatoriamente a Vortioxetina 5 o 10 mg/día o placebo; para evaluar la aparición de recaídas durante una fase doble ciego de por lo menos 24 semanas de duración (24 a 64 semanas). Vortioxetina fue superior al placebo (p = 0.004) en la variable primaria (tiempo hasta la recaída del TDM) con un coeficiente de riesgo de 2.0; esto es, el riesgo de recaída fue dos veces mayor en el grupo placebo que en el grupo tratado con Vortioxetina.

Adultos mayores: En el estudio doble ciego de 8 semanas, controlado con placebo y a dosis fijas en pacientes adultos mayores deprimidos (≥65 años), Vortioxetina 5 mg/día fue superior al placebo, medido por la mejoría en los puntajes totales de las escalas MADRS y HAM-D24.

En el rango de dosis de 5 a 20 mg/día de Vortioxetina, los resultados de eficacia y tolerabilidad en los adultos mayores fueron equiparables a los de la población adulta.

Pacientes con depresión severa o con altos niveles de síntomas de ansiedad: La eficacia de Vortioxetina ha sido constatada en diferentes escenarios clínicos, en pacientes con depresión severa (puntaje total MADRS en línea basal ³ 30) como también en quienes presentaban altos niveles de síntomas de ansiedad (puntaje total HAM-A en línea basal ³ 20). El efecto terapéutico ha sido evaluado en periodos cortos de tratamiento (estudios a corto plazo), poblaciones especiales (adultos mayores) y la prevención de recaídas a largo plazo.

Pacientes con respuesta inadecuada al tratamiento con ISRS/IRSN: En un estudio comparativo, doble ciego, de dosis flexible, de 12 semanas, en pacientes con depresión moderada a severa, se cambiaron de antidepresivo, después de una respuesta inadecuada a un ISRS/IRSN durante el mismo episodio por Vortioxetina 10-20 mg/día, que fue estadísticamente significativamente mejor que agomelatina 25-50 mg/día evaluados por medio de la puntuación total de MADRS. La importancia clínica fue sustentada por la proporción de remitentes y mejoría en el CGI-I y la puntación de la Escala de Discapacidad de Sheehan (EDS).

Calidad de vida relacionada con la salud y funcionamiento global: Vortioxetina fue superior al placebo en términos de calidad de vida relacionada con la salud, integrando los puntajes totales del Componente Mental del SF-36 y el Cuestionario de Calidad de Vida-Disfrute y Satisfacción. Esto fue corroborado, a su vez, por mejorías clínicamente relevantes en los puntajes globales de salud, medidos con el instrumento del EQ-5D (índice EuroQol) y en el funcionamiento global, evaluado con el puntaje total en la Escala Sheehan de Discapacidad (SDS) en las áreas de trabajo, vida social y vida familiar en estudios contra placebo o comparador activo (agomelatina). Por otra parte, los efectos superiores en relación a placebo en cuanto a calidad de vida, relacionados con la salud, se mantuvieron durante el estudio de prevención de recaídas a largo plazo.

Disfunción cognitiva en la depresión: En un estudio a corto plazo en adultos mayores (≥65 años), Vortioxetina (5 mg/día) demostró efectos positivos comparados con placebo en la prueba neuropsicológica de función ejecutiva, velocidad de respuesta y atención, el DSST (Prueba de Sustitución de Dígitos) y en la prueba de aprendizaje y memoria RAVLT (Prueba de Aprendizaje Verbal de Rey) que la referencia activa, duloxetina además de placebo en RAVLT. Además, Vortioxetina fue superior a placebo en una serie de pruebas neuropsicológicas que involucra los procesos cognitivos antes mencionados en un estudio de TDM en adultos (< 65 años de edad). Vortioxetina (10 y 20 mg/día) fue superior en las evaluaciones primarias, una puntuación en cognición compuesta que comprende las dos pruebas neuropsicológicas, el DSST y RAVLT. Una mejoría en el desempeño fue visto a lo largo de las evaluaciones secundarias realizadas por el paciente de la función cognitiva.

En ambos estudios el efecto de Vortioxetina sobre el desempeño cognitivo fue principalmente un efecto directo del tratamiento, más que un efecto indirecto producto de la mejoría de los síntomas depresivos.

No se observó alteración significativa, en comparación con el placebo, en sujetos sanos, de la función cognitiva evaluada con una batería de pruebas neuropsicológicas diseñadas para evaluar diversos dominios cognitivos usando dosis únicas o múltiples de 10 mg/día de Vortioxetina.

Tolerabilidad y seguridad: La seguridad y tolerabilidad de Vortioxetina se ha establecido en estudios de corto y largo plazo usando dosis de 5 a 20 mg/día. Para información sobre efectos indeseables véase Reacciones adversas.

Vortioxetina no aumentó la incidencia de insomnio o somnolencia en comparación con el placebo.

En estudios clínicos de corto y largo plazo controlados con placebo, se evaluó sistemáticamente la aparición de síntomas potenciales de discontinuación después de la interrupción brusca del tratamiento con Vortioxetina. No hubo diferencia clínicamente relevante con el placebo en la incidencia o naturaleza de los síntomas de discontinuación después del tratamiento con Vortioxetina a corto plazo (6-12 semanas) o a largo plazo (24-64 semanas).

En estudios clínicos de corto y largo plazo, Vortioxetina no tuvo efecto en comparación con el placebo sobre el peso, la frecuencia cardiaca o la presión arterial.

Vortioxetina no mostró efecto clínicamente significativo sobre parámetros ECG, incluyendo los intervalos QT, QTc, PR y QRS, en pacientes con TDM. En un estudio completo del QTc en sujetos sanos, usando dosis de hasta 40 mg diarios, no se observó potencial de prolongación del intervalo QTc.

No se observaron cambios clínicamente significativos en las evaluaciones hepáticas y renales efectuadas en los estudios clínicos.

En estudios de corto y largo plazo con Vortioxetina, la incidencia de reacciones sexuales adversas reportadas fue baja y de proporción similar a la de placebo. En estudios que usaron la Escala de Arizona de Experiencia Sexual (ASEX), la incidencia del tratamiento emergente de disfunción sexual (TESD) y el puntaje total ASEX no mostraron diferencias clínicamente significativas con el placebo en los síntomas de disfunción sexual, en dosis de 5 a 20 mg/día, sin embargo dosis mayores fueron asociadas con un incremento en TESD.

Poblaciones especiales.

Población pediátrica: En población pediátrica no está indicado el uso de Vortioxetina.

Adultos mayores: En sujetos adultos mayores sanos (≥ 65 años; n = 20), la exposición a Vortioxetina aumentó hasta un 27% (Cmáx y ABC) en comparación con los sujetos jóvenes sanos control (≤ 45 años) después de recibir dosis múltiples de 10 mg/día. Estos hallazgos no implican la necesidad de ajustar la dosis.

Insuficiencia renal: Después de administrar una dosis única de 10 mg de Vortioxetina, la insuficiencia renal estimada con la fórmula de Cockroft-Gault (leve, moderada o severa; n = 8 por grupo) produjo aumentos modestos de la exposición (hasta el 30%), en comparación con los controles sanos pareados. En pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, durante la diálisis, se perdió sólo una pequeña fracción de Vortioxetina (ABC y Cmáx fueron 13% y 27% menores; n = 8) después de administrar una dosis única de 10 mg de Vortioxetina. Por lo anterior no es necesario ajustar la dosis en estas condiciones.

Insuficiencia hepática: Después de administrar una dosis única de 10 mg de Vortioxetina, no se observó impacto de la insuficiencia hepática leve o moderada (Criterios Child-Pugh A o B; n=8 por grupo) sobre la farmacocinética de Vortioxetina (cambios en ABC inferiores al 10%). No se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. BRINTELLIX® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa (véase Dosis y vía de administración).

Metabolizadores lentos de CYP2D6: La concentración plasmática de Vortioxetina fue aproximadamente dos veces mayor en metabolizadores lentos de CYP2D6 que en metabolizadores rápidos. En presencia de inhibidores fuertes de CYP3A4/2C9, la exposición podría ser potencialmente alta. No es necesario ajustar la dosis dado que Vortioxetina es metabolizado por otras isoenzimas.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a Vortioxetina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Está contraindicado el uso concomitante de Vortioxetina con inhibidores selectivos o no de la monoamino oxidasa (IMAO) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Embarazo y lactancia: La coadministración con medicamentos serotoninérgicos (p. Ej. tramadol, sumatriptán y otros triptanos) puede llevar a Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (véase Precauciones generales).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo y Lactancia: No se use en el embarazo y/o la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La reacción adversa más común fue la náusea. Las reacciones adversas fueron generalmente leves o moderadas, y aparecieron durante las primeras dos semanas de tratamiento, y por lo general no requirieron interrumpir la terapia. Las reacciones adversas gastrointestinales, como las náusea, ocurren con mayor frecuencia en mujeres que en hombres.

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas se enumeran a continuación usando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (³ 1/100 a < 1/10); infrecuentes (≥1/1,000 a < 1/100); raras (≥1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), no se conoce (no se puede estimar con los datos disponibles).

Órgano-sistema

Frecuencia

Reacción adversa

Trastornos del metabolismo y la nutrición

Frecuente

Apetito disminuido

Trastornos psiquiátricos

Frecuente

Sueños anormales

Infrecuente

Bruxismo

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Mareo

Trastornos vasculares

Infrecuente

Ruborización

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente

Náusea

Frecuente

Diarrea, constipación, vómito

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Frecuente

Prurito generalizado

Infrecuente

Sudor nocturno


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los datos preclínicos confirman que Vortioxetina se puede usar en forma segura en humanos en dosis de hasta 20 mg/día.

La administración de Vortioxetina en estudios de toxicidad general en ratones, ratas y perros se asoció principalmente con signos clínicos relacionados con el SNC. La toxicidad en órganos blanco se limitó a riñones (ratas) e hígado (ratones y ratas) y se atribuyó principalmente a la obstrucción de los túbulos renales y conductos biliares, respectivamente, por material cristalino relacionado con Vortioxetina, considerándose improbable que ocurra con las dosis terapéuticas en humanos, pues los hallazgos mencionados se observaron con exposiciones superiores a las alcanzadas con el uso terapéutico y considerado de bajo riesgo para humanos y al considerarse alteraciones relacionadas con estas especies.

Vortioxetina no fue genotóxica en una batería estándar de pruebas in vitro e in vivo.

Con base en los resultados de estudios convencionales de 2 años de carcinogenicidad en ratones y ratas, se considera que Vortioxetina no plantea riesgo de carcinogenicidad en humanos.

Vortioxetina no tuvo efecto sobre la fertilidad, el apareamiento, los órganos de la reproducción ni la morfología y motilidad espermática en ratas. Vortioxetina no fue teratogénica en ratas ni conejos, pero se observaron efectos sobre el peso total y de retardo de la osificación en exposiciones 10 veces por arriba de la dosis máxima (20 mg/día) recomendada en humanos. Efectos similares fueron vistos en conejos en exposiciones subterapeúticas (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Material relacionado con Vortioxetina se detectó en la leche de ratas lactantes (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

En estudios de toxicidad juvenil en ratas, todos los hallazgos relacionados con el tratamiento con Vortioxetina fueron consistentes con los registrados en animales adultos.

Fertilidad: Estudios de fertilidad en ratas macho y hembra no mostraron efecto de Vortioxetina sobre la fertilidad, calidad espermática ni el apareamiento.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Vortioxetina se metaboliza extensamente en el hígado, principalmente por oxidación y posterior conjugación con ácido glucurónico. In vitro, las isoenzimas del citocromo P450 CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2C19, CYP2C9, CYP2A6, CYP2C8 y CYP2B6 participan en el metabolismo de Vortioxetina (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Potencial de afectación de otros medicamentos sobre Vortioxetina.

IMAO irreversibles no selectivos: Debido al riesgo de Síndrome Serotoninérgico, Vortioxetina está contraindicada en cualquier combinación con IMAO irreversibles no selectivos. Vortioxetina no debe iniciarse hasta transcurridos como mínimo 14 días desde la discontinuación del tratamiento con un IMAO irreversible no selectivo. Vortioxetina debe discontinuarse durante un mínimo de 14 días antes de iniciar tratamiento con un IMAO irreversible no selectivo (véase Contraindicaciones).

Inhibidor reversible selectivo de MAO-A (moclobemida): Está contraindicada la combinación de Vortioxetina con un inhibidor reversible y selectivo de la MAO-A, como la moclobemida. Si fuera necesaria la combinación, el medicamento añadido debe administrarse a dosis mínima y bajo estrecha vigilancia clínica por Síndrome Serotoninérgico (véase Precauciones generales).

IMAO reversible, no selectivo (linezolid): La combinación de Vortioxetina con un IMAO débil, reversible y no selectivo, como el antibiótico Linezolid, está contraindicado (véase Precauciones generales). Si fuera necesaria la combinación, el medicamento añadido debe administrarse con dosis mínima y bajo estrecha vigilancia clínica de síndrome serotoninérgico.

Inhibidor irreversible, selectivo de la MAO-B (selegilina, rasagilina): Aunque cabe esperar un riesgo más bajo de Síndrome Serotoninérgico con inhibidores selectivos de la MAO-B en comparación con inhibidores de la MAO-A, hay que tener precaución al combinar Vortioxetina con inhibidores irreversibles de la MAO-B como selegilina o rasagilina. Si se usan concomitantemente, es necesario vigilar estrechamente la aparición de síntomas de Síndrome Serotoninérgico (véase Precauciones generales).

Medicamentos serotoninérgicos: La coadministración con medicamentos con efecto serotoninérgico (p. ej., antidepresivos, tramadol, sumatriptán y otros triptanos) puede aumentar el riesgo de desarrollar Síndrome Serotoninérgico o Síndrome Neuroléptico Maligno (véase Precauciones generales).

Hierba de San Juan: El uso concomitante de antidepresivos con efecto serotoninérgico y remedios herbales que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) puede resultar en una incidencia alta de reacciones adversas, incluido el Síndrome Serotoninérgico (véase Precauciones generales).

Medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo: Los antidepresivos con efecto serotoninérgico pueden disminuir el umbral convulsivo. Se aconseja precaución cuando se usen concomitantemente otros medicamentos capaces de disminuir el umbral convulsivo [p. Ej., antidepresivos tricíclicos, SSRI, SNRI, neurolépticos (fenotiazinas, tioxantenos y butirofenonas), mefloquina, bupropión y tramadol] (véase Precauciones generales).

TEC (terapia electroconvulsiva): No hay experiencia clínica con la administración concurrente de Vortioxetina y TEC, por lo que es aconsejable tener precaución.

Inhibidores del Citocromo P450: La exposición a Vortioxetina aumentó el área bajo la curva (ABC) 2.3 veces cuando se coadministró Vortioxetina 10 mg/día con bupropión (un potente inhibidor de CYP2D6) 150 mg dos veces al día (d.v.d.) durante 14 días en sujetos sanos. La coadministración resultó en una incidencia mayor de reacciones adversas cuando bupropión se agregó a Vortioxetina, en comparación al caso contrario cuando Vortioxetina se agregó a bupropión. De acuerdo con la respuesta individual, se puede considerar una dosis más baja de Vortioxetina si se agregan al tratamiento inhibidores potentes de CYP2D6 (p. Ej., bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) (véase Dosis y vía de administración).

Cuando se coadministró Vortioxetina después de 6 días de ketoconazol 400 mg/día (un inhibidor de CYP3A4/5 y la glicoproteína-P) o después de 6 días de fluconazol 200 mg/día (un inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4/5) en sujetos sanos, se observó un aumento de 1.3 y 1.5 veces respectivamente en el ABC de Vortioxetina. No es necesario ajustar la dosis.

No fueron observados efectos inhibitorios de omeprazol 40 mg en dosis únicas (un inhibidor de CYP2C19) en estudios de farmacocinética de dosis múltiples de Vortioxetina en sujetos sanos.

La administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4 y metabolizadores pobres de CYP2C9 A CYP2D6 no ha sido investigada específicamente, pero se puede anticipar que podría incrementar la exposición de Vortioxetina en estos pacientes.

Inductores del Citocromo P450: Cuando se coadministró una dosis única de 20 mg de Vortioxetina después de 10 días de rifampicina 600 mg/día (un amplio inductor de isoenzimas CYP) a sujetos sanos, se observó una disminución del 72% en el ABC de Vortioxetina por lo que, de acuerdo con la respuesta individual, puede considerarse un ajuste de la dosis (véase Dosis y vía de administración).

Alcohol: No se observaron efectos farmacocinéticos de Vortioxetina o etanol y tampoco se observó deterioro significativo, comparados con placebo, en la función cognitiva en dosis únicas de Vortioxetina de 20 mg o 40 mg coadministradas con una dosis única de etanol (0.6 g/kg) en sujetos sanos.

Ácido Acetilsalicílico: No se observaron efectos a dosis múltiples de ácido acetilsalicílico 150 mg/día en los estudios de farmacocinética de dosis múltiples de Vortioxetina 10 mg/día en 28 sujetos sanos.

Potencial de que Vortioxetina afecte a otros medicamentos.

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: En comparación con el placebo, no se observaron efectos significativos en los valores de INR, protrombina o de R/S warfarina en sujetos sanos, después de la coadministración de dosis múltiples de Vortioxetina con dosis estables de warfarina. Tampoco se observó efecto inhibidor significativo en sujetos sanos, en comparación con el placebo sobre la agregación plaquetaria o la farmacocinética del ácido acetilsalicílico cuando se coadministró 150 mg/día de ácido acetilsalicílico después de dosis múltiples de 10 mg/día de Vortioxetina. No obstante, al igual que con otros medicamentos serotoninérgicos, hay que tener precaución cuando se combine Vortioxetina con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un potencial aumento del riesgo de hemorragia atribuible a una interacción farmacodinámica (véase Precauciones generales).

Potenciales interacciones farmacocinéticas:

Sustratos de citocromo P450: In vitro, Vortioxetina no mostró ningún potencial relevante de inhibición o inducción de isoenzimas de citocromo P450 (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Después de dosis múltiples de Vortioxetina, no se observó, en sujetos sanos, efecto inhibidor sobre las isoenzimas del citocromo P450 CYP2C19 (omeprazol, diazepam), CYP3A4/5 (etinilestradiol, midazolam), CP2B6 (bupropión), CYP2C9 (tolbutamida, S-warfarina) o CYP2D6 (dextrometorfano).

Diazepam: No se observó deterioro significativo de la función cognitiva en comparación con el placebo con la administración concomitante de una dosis de 10 mg de diazepam. Sin embargo, como todos los medicamentos estimulantes del SNC, debe ser estrechamente vigilada.

Anticonceptivos orales: No se observaron efectos significativos, en 25 mujeres sanas, en comparación con el placebo, en los niveles de hormonas sexuales después de coadministrar Vortioxetina con un anticonceptivo oral combinado (etinil estradiol 30 µg/levonorgestrel 150 µg).

Litio, triptófano: No se observaron efectos clínicamente relevantes en sujetos sanos, durante la exposición a litio en estado estacionario después de la coadministración de dosis múltiples de Vortioxetina. No obstante, hubo reportes del incremento del efecto cuando se administraron antidepresivos con efecto serotoninérgico junto con litio o triptófano, por lo que se debe tener precaución con el uso concomitante de Vortioxetina con estos medicamentos.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Vortioxetina no tiene efectos clínicamente importantes en los resultados de los estudios de laboratorio, signos vitales o electrocardiográficos.

PRECAUCIONES GENERALES:

Uso en población pediátrica: No está indicado el uso de BRINTELLIX® en población pediátrica.

Suicidio/ideas suicidas o deterioro clínico: La depresión se asocia con aumento del riesgo de ideación suicida, lesiones autoinfligidas y suicidio consumado. Este riesgo persiste hasta que se alcanza una remisión significativa, por ende el tratamiento debe estar acompañado de una estrecha supervisión de los pacientes, especialmente al comienzo del mismo y después cada ajuste de dosis. Los pacientes (y sus cuidadores) deben ser advertidos de la necesidad de vigilar cualquier deterioro clínico, comportamiento anormal, o la persistencia de ideas suicidas, debiendo consultar inmediatamente al médico en caso de presentarse estos síntomas.

Convulsiones: Las convulsiones representan un riesgo potencial con el uso de medicamentos antidepresivos. Por lo tanto, al igual que otros antidepresivos, BRINTELLIX® debe iniciarse con precaución en pacientes con historia de convulsiones o con epilepsia no controlada (véase Interacciones medicamentosas y de otro género). El tratamiento deberá discontinuarse si el paciente presenta convulsiones o un aumento de la frecuencia de las convulsiones.

Síndrome Serotoninérgico y Síndrome Neuroléptico Maligno: Al igual que con otros antidepresivos con efecto serotoninérgico, o con medicamentos de inferencia dopaminérgica, el riesgo de presentar un Síndrome Serotoninérgico (SS) o Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) es posible. El grado de riesgo siempre se incrementará con el uso concomitante de medicamentos que afecten la vía metabólica de la serotonina (incluidos los IMAO), así como el uso de agentes terapéuticos múltiples que afecten directamente las vías metabólicas primarias.

De aparecer los siguientes síntomas: Cambios en el estado mental (p. ej., agitación, alucinaciones, coma), inestabilidad del sistema autónomo (p. Ej., taquicardia, labilidad de la tensión arterial, hipertermia), aberraciones neuromusculares (p. Ej., hiperreflexia, incoordinación) y/o síntomas gastrointestinales (p. ej., náusea, vómito, diarrea), el tratamiento con BRINTELLIX® y los otros agentes deberá discontinuarse inmediatamente, e iniciar el tratamiento sintomático y medidas generales de soporte vital.

Manía/hipomanía: BRINTELLIX debe utilizarse con precaución en pacientes con historia de manía/hipomanía y debe suspenderse en cualquier paciente que entre en una fase maniaca.

Hemorragia: Al igual que con cualquier antidepresivo con efecto serotoninérgico, han sido reportadas raramente anomalías hemorrágicas, como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal o metrorragia. Se aconseja precaución en pacientes que toman anticoagulantes y/o medicamentos que pueden afectar la función plaquetaria (p. ej., antipsicóticos atípicos y fenotiazinas, la mayoría de los antidepresivos tricíclicos, AINE o ácido acetilsalicílico [ASA]) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género), y en pacientes con riesgos hemorrágicos conocidos.

Hiponatremia: La hiponatremia, probablemente debida a la secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH), ha sido reportada en casos aislados con el uso de antidepresivos con efecto serotoninérgico (ISRS, IRSN). Hay que tener precaución en pacientes en riesgo, como adultos mayores, pacientes con cirrosis hepática o pacientes tratados concomitantemente con otros medicamentos que pueden causar hiponatremia.

Debe considerarse la suspensión de Brintellix en pacientes con hiponatremia sintomática y debe de iniciarse la atención médica apropiada.

Insuficiencia Renal: Datos limitados se encuentran disponibles de pacientes con insuficiencia renal severa.

Insuficiencia Hepática: BRINTELLIX® no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar maquinaria: No se observó deterioro significativo en comparación con placebo en la capacidad de conducir, la función cognitiva ni otras habilidades psicomotoras (utilizando baterías de estudios neuropsicológicos) cuando se administró Vortioxetina a sujetos sanos en dosis únicas y múltiples de 10 mg/día. No obstante, al igual que con cualquier medicamento psicoactivo, los pacientes deberán tener precaución al conducir u operar maquinaria peligrosa o de precisión, especialmente al iniciar el tratamiento con Vortioxetina, o cuando modifiquen la dosis de ésta. Se debe tener presente cualquier otra condición clínica o medicamentosa que pueda alterar las habilidades psicomotoras de los pacientes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis: El rango de dosis terapéutica efectiva estudiada de BRINTELLIX® es de 5 a 20 mg de Vortioxetina al día.

La dosis inicial y recomendada de BRINTELLIX es de 10 mg por vía oral una vez por día, la cual puede ser ingerida con o sin alimentos. Si las condiciones clínicas del paciente requieren de un ajuste de dosis, puede ser en un rango de 5 mg o 10 mg de Vortioxetina. Si se requiere un incremento de dosis, éste debe realizarse en los intervalos de una semana como con otros antidepresivos.

Discontinuación del tratamiento: Los pacientes que están siendo tratados con BRINTELLIX® pueden interrumpir el tratamiento de inmediato sin necesidad de reducir gradualmente la dosis (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Población pediátrica: En población pediátrica no está indicado el uso de BRINTELLIX®.

Adultos mayores: No se recomienda ajuste de la dosis en adultos mayores por causa exclusiva de la edad (véase Farmacocinética y farmacodinamia).

Inhibidores del Citocromo P450: De acuerdo con la respuesta individual del paciente, puede considerarse indicar una dosis menor de Vortioxetina si se agregan al tratamiento inhibidores potentes de CYP2D6 (p. ej., bupropión, quinidina, fluoxetina, paroxetina) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Inductores del Citocromo P450: De acuerdo con la respuesta individual del paciente, puede considerarse un ajuste de la dosis de Vortioxetina si se agrega al tratamiento un inductor amplio del citocromo P450 (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína) (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Vía de administración: Oral.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hay experiencia limitada con la sobredosis de Vortioxetina.

En los estudios clínicos, ningún paciente ingirió más de 75 mg de Vortioxetina en una única vez.

La ingestión de 40 a 75 mg de Vortioxetina causó un agravamiento de los siguientes reacciones adversas: náusea, mareo postural, diarrea, molestia abdominal, prurito generalizado, somnolencia y ruborización.

El manejo de la sobredosis deberá consistir en el tratamiento de los síntomas clínicos y el correspondiente monitoreo. Se recomienda el seguimiento médico en un ámbito especializado.

PRESENTACIONES: Cajas con 14 y 28 tabletas recubiertas de 5 mg, 10 mg, 15 mg y 20 mg.

Con base en su gramaje las tabletas se identifican con diversos colores: Rosa 5 mg, Amarilla 10 mg, Naranja 15 mg y Roja 20 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se use durante el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para el médico.

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