FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada g contiene:
Adapaleno (como microesferas) 0.001 g
Excipiente cbp 1.000 g

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicado en el tratamiento tópico cutáneo del acné vulgar en el que predominan comedones, pápulas y pústulas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La farmacocinética del adapaleno tópico no ha sido estudiada ampliamente. Los efectos terapéuticos del fármaco generalmente aparecen de 8 a 12 semanas a partir del inicio del tratamiento. La absorción de adapaleno a través de la piel humana es baja; en ensayos clínicos no se encontraron niveles medibles de adapaleno en plasma tras la administración cutánea crónica a extensas áreas con acné, con una sensibilidad analítica de 0.15 ng/mL. Las micropartículas de adapaleno (3 a 10 μm) son selectivas y actúan a nivel folicular en la unidad pilosebácea sin dispersarse al estrato corneo.

Distribución: Tras la administración de 14C-adapaleno a ratas (I.V., I.P., oral y cutánea), conejos (I.V., oral y cutánea) y perros (I.V. y oral), la radiactividad se distribuyó a diversos tejidos, encontrándose los niveles más altos en hígado, bazo, glándulas suprarrenales y ovarios.

La excreción de adapaleno absorbido sistémicamente parece ser principalmente por vía biliar.

El metabolismo de adapaleno ha sido identificado como un proceso conformado por O-desmetilación hidroxilación y conjugación.

Los estudios realizados en seres humanos han permitido comprobar que la aplicación tópica de adapaleno resulta eficaz en la reducción de las lesiones inflamatorias y no inflamatorias del acné (comedones, pápulas y pústulas).

Farmacodinamia: Adapaleno es un análogo de los retinoides (derivado naftoico con una cadena lateral de metoxifenil adamantilo), que ha demostrado poseer propiedas antiinflamatorias en modelos de inflamación tanto in vivo e in vitro. Adapaleno es esencialmente estable al oxígeno y a la luz, y es químicamente no reactivo. Farmacodinamicamente se une a los receptores nucleares específicas del ácido retinoico, al igual que la tretinoína, pero a diferencia de ésta, no se une a las proteínas de enlace de los receptores citosólicos. Adapaleno aplicado por vía cutánea es comedolítico en el modelo ratón-rhino y también tiene efectos sobre los procesos anormales de la queratinización y la diferenciación epidérmica, ambos presentes en la patogénesis del acné vulgar en el que el mecanismo de acción de adapaleno sea normalización de la diferenciación de las células epiteliales foliculares, lo que resulta en una disminución de la formación de microcomedones.

Los estudios de perfiles bioquímicos farmacológicos han demostrado que el adapaleno es un modulador de la diferenciación celular, queratinización y de procesos inflamatorios, todos estos representan características importantes en la patología del acné vulgaris; lo que sugiere que el componente inflamatorio de mediación celular propio del acné puede ser modificado por la acción de adapaleno.

Además en ensayos antiinflamatorios estándar, adapaleno demostró ser superior a otros retinoides tópicos de referencia tanto in vivo como in vitro, inhibiendo las respuestas quimiotácticas y quimiocinéticas de los leucocitos polimorfonucleares humanos, y el metabolismo por lipooxidación del ácido araquidónico a mediadores proinflamatorios. Este perfil sugiere que las células mediadoras del componente inflamatorio del acné pueden estar modificadas por el adapaleno. Estudios en pacientes humanos proporcionan evidencia clínica de que el adapaleno por vía cutánea es eficaz en reducir el componente inflamatorio del acné (pápulas y pústulas).

Adapaleno es apropiado para el tratamiento del acné en cara, pecho y espalda.

Se cree que la acción del adapaleno en la epidermis se relaciona con un mecanismo por el cual la transcripción o represión de genes está controlada por retinoides que se unen a los receptores de los ácidos retinoicos (RARs) en el núcleo de la célula. Los complejos Retinoides-RAR forman heterodímeros con receptores X de los retinoides (RXRs), y los complejos RAR-RXR resultantes se unen a una secuencia específica de nucleótidos también conocidos como elementos responsivos del ácido retinoico o RAREs localizados cerca de la región del promotor en el gen blanco. La interacción subsiguiente de porciones específicas del complejo DNA-proteína con mecanismos de transcripción de genes resulta en la producción de RNA (RNAm). En la actualidad únicamente retinoides acídicos como el adapaleno se sabe que se unen en esta forma directa. En las células de la dermis la acción de los retinoides puede estar mediada por un subtipo RAR diferente que también forma dímeros con RXRs y después se une a RAREs. Actualmente se cree que el mecanismo RAR involucra al ácido retinoico 9-cis endógeno, un ligando natural para RXR. La afinidad para el RXR no es esencial para producir acción retinoide. Por consiguiente, retinoides nuevos como el adapaleno no deben interferir con el rol fisiológico de los ácidos retinoícos endógenos, y la naturaleza no competitiva de adapaleno por las proteínas celulares de unión con el ácido retinoico (CRABP) I y II pueden representar una ventaja. CRABPs están involucradas en el metabolismo y en el manejo intracelular de los retinoides. Además ligandos unidos a RARs se pueden unir a factores de transcripción nuclear y consecuentemente prevenir su función normal. Esta interacción proteína-proteína explica a la así llamada "actividad transrepresora" del adapaleno. Los retinoides tienen afinidades diferentes para proteínas de unión.

Sistema de reparto de microesponja de microesferas: La microesponja es un sistema de reparto que consiste en microesferas porosas, que son partículas microscópicas redondas hechas de un polímero sintético, estas partículas atrapan al fármaco activo. Adapaleno en el sistema de microesponja: Después de que el producto es aplicado, el fármaco atrapado es repartido en la piel en un patrón de liberación controlado con tiempo. Las microesferas sostienen al fármaco en reserva, permitiendo que la piel absorba pequeñas cantidades del fármaco activo con el tiempo, reduciendo de esta manera la irritación debido a que las mismas microesferas permanecen en la superficie de la piel y son fácilmente removidas cuando el paciente se baña o se lava la cara.

Aunque el tamaño de la microesponja puede variar generalmente de 5 a 300 μm en diámetro. La desestabilización controlada de las microesferas puede permitir una liberación programada del fármaco y por consiguiente proporciona una acción altamente selectiva, específica y potente en el folículo pilosebáceo disminuyendo la posibilidad de irritación en tejidos circundantes.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas con el gel de adapaleno tópico. La experiencia clínica con Adapaleno aplicado localmente durante el embarazo es limitada, pero se disponen de algunos datos que no son indicativos de efectos nocivos en el embarazo ni en la salud del feto expuesto en las fases tempranas del embarazo. Debido a que los datos disponibles son limitados y debido a que un escaso paso cutáneo de adapaleno es posible, no debe utilizarse BRACITOR® durante el embarazo. En caso de embarazo no esperado el tratamiento debe de interrumpirse.

Lactancia: No hay estudios en animales o humanos sobre la excreción de adapaleno en leche materna. No se anticipan efectos en el lactante puesto que la exposición sistémica de las mujeres en el período de lactancia a adapaleno es insignificante.

Para evitar la exposición del bebé, se debe evitar la aplicación de adapaleno en pacientes pediátricos menores de 12 años.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Adapaleno puede causar las reacciones adversas listadas en la Tabla 1.

Tabla 1. Resumen de reacciones adversas

* Datos de Farmacovigilancia durante la comercialización.

La irritación cutánea y ardor son reversibles al reducir la frecuencia de aplicación o al cesar el tratamiento temporalmente según sea el caso.

La irritación de la piel, ardor/picazón, eritema, quemadura por el sol y erupciones por acné se ven más comúnmente durante el primer mes de la terapia y desciende en frecuencia y severidad después de este periodo. Todos los efectos adversos con el uso del gel adapaleno durante las pruebas clínicas fueron reversibles al descontinuar la terapia.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No existen datos reportados a la fecha en aplicaciones tópicas y a dosis terapéuticas.

Se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con adapaleno en ratones (tópico) y en ratas (dosis orales) con aproximadamente 4 a 75 veces la dosis tópica humana máxima. En el estudio oral, se observaron tendencias lineales positivas en la incidencia de adenomas celulares foliculares y carcinomas en las glándulas tiroides de ratas hembras y en la incidencia de feocromocitomas malignos y benignos en las médulas adrenales de ratas macho.

No se han realizado estudios de fotocarcinogenecidad con adapaleno. Estudios en animales han mostrado un incremento en el riesgo tumorigénico con el uso de medicamentos farmacológicamente similares (por ejemplo, retinoides) al ser expuestos a radiación ultravioleta o a la luz del sol. Por consiguiente se debe aconsejar a los pacientes de evitar o minimizar la exposición ya sea a la luz del sol o a fuentes de radiación ultravioleta artificiales. En una serie de estudios in vitro e in vivo, adapaleno no presentó actividad mutagénica o genotóxica.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se conocen interacciones del gel de adapaleno con otros medicamentos que pueden ser administrados tópicamente o de forma concomitante; sin embargo, otros retinoides o medicamentos con un mecanismo de acción similar no deben usarse concomitantemente con el gel de adapaleno.

Debido a que la absorción percutánea de adapaleno es insignificante, cualquier interacción con medicamentos administrados sistémicamente es poco probable. No existe evidencia de que la eficacia de medicamentos orales como anticonceptivos y antibióticos, se vea influenciada por el uso cutáneo de adapaleno.

Adapaleno es estable al oxígeno y a la luz y es químicamente no reactivo. A pesar de que diversos estudios en animales y en el hombre han demostrado que adapaleno no tiene potencial fototóxico o fotoalérgico, no se ha establecido la seguridad de su uso durante exposiciones repetidas a la luz solar o a la irradiación con rayos UV. Por tanto, debe evitarse la exposición a luz solar excesiva o a radiación UV durante el tratamiento con adapaleno.

Dado el leve potencial irritante local de adapaleno, es posible que el uso concomitante de agentes exfoliantes o astringentes pueda convocar efectos irritantes, sinérgicos o adicionales. Sin embargo, los tratamientos antiacné tópicos como son eritromicina hasta 4%, clindamicina al 1% o peróxido de benzoilo en base acuosa hasta el 10% pueden ser utilizados por la mañana y adapaleno por la noche, dado que se ha comprobado que no existe ningún tipo de degradación mutua o irritación acumulativa.

Debe tenerse un cuidado particular al usar preparaciones que contienen azufre, resorcinol o ácido salicílico en combinación con el gel de microesferas de adapaleno. Si se han usado estas preparaciones, no es aconsejable iniciar la terapia con gel de microesferas de adapaleno hasta que los efectos de tales preparaciones en la piel hayan disminuido.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna reportada a la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Si se produce cualquier reacción que sugiera sensibilidad o irritación grave, se deberá interrumpir el tratamiento. Si el grado de irritación local lo justifica, el paciente puede directamente disminuir la frecuencia de aplicación o bien interrumpir la medicación temporal o permanentemente.

Evite la exposición excesiva al sol, así como directa y repetida sin el uso de bloqueador solar, también se incluye la exposición a lámparas solares. Es aconsejable usar protector solar antes de la exposición solar.

Signos y síntomas cutáneos como el eritema, sequedad, descamación, ardor o comezón pueden experimentarse durante el tratamiento.

Evitar el contacto con los ojos, labios, ángulos de la nariz o membranas mucosas.

Si el producto entra en contacto con los ojos lavar inmediatamente con agua tibia.

El uso concomitante de productos tópicos que pueden resecar o irritar la piel, como jabones o productos de limpieza que contienen abrasivos u otros medicamentos, jabones o cosméticos con un efecto de resequedad fuerte, y productos con altas concentraciones de alcohol, astringentes, especias o cal (óxido de calcio) deben evitarse ya que se puede presentar irritación local.

No aplicar el producto sobre piel dañada (cortes, abrasiones, quemaduras solares) o sobre piel eccematosa, ni debe utilizarse en pacientes con acné grave que afecta a extensas superficies corporales.

Para uso externo únicamente.

Este medicamento puede ocasionar irritación en la piel porque contiene propilenglicol (E1520), también contiene parahidroxibenzoato de metilo (E218) que puede producir reacciones alérgicas posiblemente retardadas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Cutánea.

Aplicar una capa fina de adapaleno sobre las áreas afectadas por el acné, una vez al día antes de dormir y después de un lavado con dermolimpiador suave. Asegurar que las áreas estén perfectamente limpias y secas y evitar contacto con ojos y labios.

Dado que en el tratamiento del acné se acostumbra a alternar terapias, se recomienda evaluar la mejoría continuada del paciente después de tres meses de tratamiento con adapaleno.

En pacientes para los que es necesario reducir la frecuencia de aplicación o interrumpir temporalmente el tratamiento, la frecuencia de aplicación debe restaurarse o reiniciar la terapia, una vez que se considere que el paciente puede volver a tolerar el tratamiento.

Si el paciente utiliza cosméticos, éstos no deberán ser comedogénicos ni astringentes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Adapaleno no debe administrarse por vía oral, y es solamente para uso tópico. Si el medicamento se aplica en exceso no se obtendrán mejores resultados ni más rápidos, por el contrario, pueden desarrollarse eritema intenso en la zona tratada, descamación cutánea importante y malestar.

La dosis aguda de adapaleno para producir efectos tóxicos en ratones es superior a 10 g/kg. Sin embargo, a menos que la cantidad accidentalmente ingerida sea pequeña, se deberá considerar el método apropiado para vaciamiento gástrico.

PRESENTACIÓN: Caja de cartón con tubo de 15 g al 0.1%.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el tubo bien cerrado.

Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 111M2012 SSA IV