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PLM-Logos
Bandera México
Marca

BOXTEL

Sustancias

BOSENTÁN

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja , 30 Tabletas , 125 Miligramos

1 Caja , 60 Tabletas , 125 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Monohidrato de bosentán equivalente a 125 mg
de bosentán

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BOXTEL está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) del Grupo I de la OMS en pacientes con síntomas de la clase funcional OMS II-IV. Bosentán mejora los síntomas y la capacidad para desarrollar actividad física e incluso ejercicio en pacientes con HAP.

BOXTEL también está indicado para reducir la aparición de nuevas úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica, quienes por su mala circulación desarrollan este tipo de lesiones en los dedos de manos y pies. Una manifestación común de la vasculopatía de pequeños vasos en la esclerosis sistémica es el Fenómeno de Raynaud, definido como vasoconstricción episódica de pequeñas arterias en dedos de manos y pies.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: Bosentán es un antagonista específico y competitivo de los receptores de endotelina 1(ET-1), tipos A y B (ETA y ETB), teniendo mayor afinidad por los receptores ETA. Bosentán inhibe la producción de la hormona natural ET-1 que causa la vasoconstricción, favoreciendo la dilatación vascular en los pulmones.

La neurohormona, endotelina-1 (ET-1), es uno de los vasoconstrictores conocidos más potentes; también, induce fibrosis, proliferación celular, hipertrofia cardiaca, siendo además proinflamatoria. Estos efectos están mediados por la unión de la endotelina 1 a los receptores ETA y ETB situados en las células del músculo liso vascular y el endotelio. Las concentraciones de ET-1 están aumentadas en el plasma y en tejido pulmonar de pacientes con HAP, lo cual sugiere un papel patogénico de la ET-1 en estas enfermedades. En la hipertensión arterial pulmonar e insuficiencia cardiaca, en ausencia de un antagonista de los receptores de endotelina, las concentraciones elevadas de ET-1 están en estrecha correlación con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentán es un antagonista específico de los receptores ET-1, compite por la unión de la ET-1 con su correspondiente receptor (ETA y ETB), con afinidad ligeramente superior por los receptores ETA.

Farmacocinética: Luego de la administración por vía oral de bosentán en voluntarios sanos adultos, la concentración máxima se obtuvo entre 3-5 horas, la vida media terminal (t½) es de alrededor de 5 horas. La exposición a bosentán en pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar es 2 veces superior a la observada en sujetos sanos.

Absorción, distribución, metabolismo y eliminación: La biodisponibilidad absoluta de bosentán en voluntarios sanos es de alrededor de 50% y no se afecta con los alimentos. El volumen de distribución es de cerca de 18 L. Bosentán se liga a las proteínas del plasma de manera significativa (> 98%), principalmente a la albúmina. No se observó que bosentán penetre en los eritrocitos. Están identificados 3 metabolitos de bosentán, uno de los cuales es farmacológicamente activo, pudiendo contribuir con 10 a 20% del efecto de la droga madre. El bosentán es un inductor del CYP2C9, del CYP3A y posiblemente del CYP2C19. La eliminación total posterior a una dosis única I.V., es alrededor de 4 L/h en pacientes con HAP. En los voluntarios sanos estudiados se observó que luego de dosis múltiples las concentraciones plasmáticas decrecen paulatinamente a 50-65% de las observadas con dosis única, probablemente es el efecto de autoinducción de las enzimas hepáticas metabolizadas. El estado estable se alcanza entre 3-5 días. Bosentán se elimina por excreción biliar luego de su metabolismo en el hígado; menos de 3% de una dosis oral se elimina por la orina.

Uso en poblaciones especiales: Con base en la información clínica, la farmacocinética de bosentán en adultos no parece verse influida por el perfil de los pacientes como, sexo, peso corporal, raza o edad.

No se dispone de datos clínicos ni de seguridad en pacientes pediátricos.

Insuficiencia hepática: El resultado de las investigaciones experimental y clínica de bosentán evidenciaron un amplio metabolismo hepático, esto sugiere que bosentán pudiera aumentar significativamente la disfunción hepática en pacientes con trastornos previos. Se tiene reporte de un estudio comparativo de farmacocinética realizado en pacientes con insuficiencia hepática leve (escala de Child-Pugh, clase A) y voluntarios sanos, en el que la dosis única y múltiples no alteraron la farmacocinética de bosentán en el grupo de pacientes con insuficiencia hepática leve. No se recomienda usar bosentán en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (clase B y C de Child-Pugh).

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal severa la eliminación de creatinina es de 15-30 ml/min, las concentraciones plasmáticas de bosentán se mantienen sin cambio, pero las concentraciones plasmáticas de los 3 metabolitos de bosentán se vieron aumentadas dos veces en comparación con la población con función renal normal. Clínicamente estas diferencias parecen no tener importancia.

No se tiene experiencia clínica específica en pacientes sometidos a diálisis.

CONTRAINDICACIONES:

• Mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo seguro. Antes de iniciar tratamiento con BOXTEL en mujeres es imprescindible descartar un embarazo debido al riesgo potencial de daño fetal.

• El uso concomitante de ciclosporina A y bosentán está contraindicado debido a que la asociación puede incrementar en forma marcada las concentraciones plasmáticas de bosentán.

• La administración conjunta de bosentán con glibenclamida (gliburida), genera una concomitancia que aumenta el riesgo de elevar las enzimas hepáticas.

• Hipersensibilidad a bosentán o a alguno de los excipientes.

• Insuficiencia hepática severa (clase C de Child-Pugh).

• Embarazo y lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: El tratamiento con BOXTEL en mujeres en edad fértil no se debe iniciar hasta no descartar que la mujer no esté embarazada. Antes de prescribir este medicamento las pacientes deben ser claramente informadas sobre el riesgo potencial de daño fetal que puede producir bosentán. Los médicos prescriptores deben tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, BOXTEL puede hacer que los tratamientos anticonceptivos hormonales incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas e implantes sean ineficaces. Por lo tanto, se recomienda colocar un dispositivo intrauterino, de no ser posible deberá establecerse un doble método, hormonal y de barrera (condón); el método anticonceptivo debe mantenerse hasta por un mes posterior a la suspensión del tratamiento; en caso de mujeres con paridad completa realizar la ligadura de trompas.

Estudios realizados en animales han demostrado teratogénesis, embriotoxicidad. No hay datos sobre el uso de bosentán en mujeres embarazadas. El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido, por lo tanto, BOXTEL está contraindicado en el embarazo.

Uso durante la lactancia: Se desconoce si bosentán se excreta en la leche materna humana. No se recomienda usarlo durante este periodo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Dentro de las más serias a considerar están potencial daño hepático y retención de líquidos. El monitoreo de las reacciones adversas en pacientes tratados con bosentán fue de 1 año 7 meses.

Reacciones adversas registradas en ³ 3% de los pacientes tratados con bosentán (125 y 250 mg dos veces al día)

Reacción adversa

Placebo n = 80

bosentán n = 165

No.

%

No

%

Trastornos respiratorios

Infección del tracto respiratorio superior

30

17%

56

22%

Sinusitis

4

2%

9

4%

Corazón

Edema

16

9%

28

11%

Síncope

7

4%

12

5%

Dolor torácico

8

5%

13

5%

Hipotensión

3

2%

10

4%

Sistema nervioso

Cefalea

25

14%

39

15%

General

Artralgia

3

2%

9

4%

Anemia

-

-

8

3%

Hígado

Alteración en las pruebas de la función hepática

3

2%

9

4%

El registro de eventos adversos a partir de la comercialización de bosentán incluye algunos casos de angioedema asociados al fármaco; los casos reportados ocurrieron entre las 8 horas a 21 días posteriores al inicio del tratamiento. Algunos enfermos fueron tratados con antihistamínicos resolviéndose los signos sin necesidad de suspender la terapia con bosentán.

Las reacciones adversas reportadas dentro de una población abierta no permite la estimación confiable de su frecuencia ni tampoco se puede establecer si existe una relación causal con el bosentán. Dentro de estos eventos adversos están cirrosis hepática inexplicable, fallo hepático, reacciones de hipersensibilidad, rash, ictericia, anemia con necesidad de transfusión, neutropenia y leucopenia.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Estudios realizados en animales han demostrado teratogénesis y embriotoxicidad. Los datos sobre el uso de bosentán en mujeres embarazadas son limitados y proceden de unos pocos casos recibidos durante el periodo de uso postautorización para estudios clínicos.

El riesgo potencial para el ser humano sigue siendo desconocido, por lo que se debe considerar que bosentán es potencialmente teratógeno y no se debe utilizar durante el embarazo.

Bosentán está contraindicado en el embarazo. Las mujeres no deberán embarazarse durante por lo menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con bosentán.

Las mujeres que queden embarazadas mientras reciben tratamiento con bosentán deben ser informadas de los posibles riesgos para el feto.

Uso durante la lactancia: Se desconoce si bosentán se excreta en la leche humana.

Debe aconsejarse a las mujeres en periodo de lactancia tratadas con bosentán interrumpir la lactancia y sustituir ésta con alguna fórmula.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Citocromo P-450: Bosentán es metabolizado por el CYP2C9 y el CYP3A. La inhibición de estas enzimas puede incrementar las concentraciones plasmáticas de bosentán. La administración conjunta de bosentán con inhibidores de CYP2C9 como fluconazol o amiodarona o con un inhibidor fuerte de CYP3A como ketoconazol-itraconazol, o con un inhibidor moderado tal como amprenavir, eritromicina, diltiazem, puede conducir a un incremento importante de la concentración plasmática de bosentán.

Ciclosporina A: La administración concomitante de BOXTEL y ciclosporina A está contraindicada. Desde el primer día de la administración conjunta, las concentraciones de bosentán pueden incrementarse hasta 30 veces. El mecanismo de esta interacción muy probablemente sea la inhibición mediada por proteínas de la recaptación de bosentán por la ciclosporina dentro de los hepatocitos.

Tacrolimus: La administración concomitante de tacrolimus y bosentán no ha sido estudiada en el hombre. Sin embargo, la administración conjunta de estos fármacos en estudios experimentales resultaron en un aumento importante de la concentración plasmática de bosentán.

Glibenclamida (gliburida): La administración simultánea de BOXTEL y glibenclamida (gliburida) aumenta el riesgo de elevar en forma importante las aminotransferasas hepáticas, razón por lo que se contraindica el uso simultáneo de estos medicamentos. Con la administración conjunta disminuye en 40% la concentración plasmática de glibenclamida, mientras que la de bosentán se reduce en 30%. Podría esperarse reducción en la concentración plasmática de otros hipoglucemiantes orales que sean metabolizados predominantemente por CYP2C9 o CYP3A con lo cual se empeora el control de la glucosa.

Anticonceptivos hormonales: No debe llevarse a cabo la administración concomitante de BOXTEL bosentán con anticonceptivos hormonales (orales, inyectables, transdérmicos o implantes), la asociación de estos fármacos provocó una disminución en los niveles de noretisterona y de etinilestradiol en 14 y 31%, respectivamente. Por esta razón, los anticonceptivos hormonales no se consideran como método contraceptivo seguro, siendo necesario el uso de un doble método (hormonal más condón), o en su lugar un DIU.

Warfarina: La administración simultánea de bosentán a dosis de 500 mg dos veces al día durante 6 días en voluntarios sanos redujo las concentraciones plasmáticas de S-warfarina (un sustrato del CYP2C9) y de R-warfarina (un sustrato del CYP3A4) en 29 y 38%, respectivamente. La experiencia clínica de administración concomitante de bosentán con warfarina en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, no produjo cambios clínicos relevantes ni hubo necesidad de ajustar las dosis de warfarina.

Simvastatina y otras estatinas: La administración simultánea con bosentán, BOXTEL, redujo en 50 % las concentraciones plasmáticas de simvastatina (un sustrato del CYP3A4), y de su metabolito activo, el ß-hidroxiácido (L-654,969). Las concentraciones plasmáticas de bosentán no se vieron afectadas por la administración concomitante de simvastatina. Lo mismo sucede cuando se administra bosentán y otras estatinas metabolizadas por CYP3A; los pacientes que requieren de estatinas para controlar sus lípidos necesitan exámenes frecuentes para conocer si es necesario ajustar las dosis de estatina.

Ketoconazol: La administración conjunta de bosentán y ketoconazol, un potente inhibidor del CYP3A4, durante 6 días, produjo un aumento de aproximadamente dos veces en las concentraciones plasmáticas de bosentán. No es necesario ajustar la dosis de boxtel; sin embargo, existe el riesgo de incremento en la concentración plasmática de bosentán.

Rifampicina: La administración concomitante de bosentán y rifampicina en voluntarios sanos produjo un incremento de 6 veces en las concentraciones plasmáticas de bosentán después de la primera dosis conjunta.

Sildenafilo: La administración concomitante de 125 mg de bosentán dos veces al día y 80 mg de sildenafilo tres veces al día dio lugar a un descenso de 63% en las concentraciones séricas de sildenafilo y a un aumento de 50% del bosentán. Esta advertencia cobra mayor sentido dependiendo de la indicación para la que se prescribe el sildenafilo, hipertensión arterial pulmonar o disfunción eréctil.

Digoxina, nimodipino, losartán: Bosentán no tiene interacciones farmacocinéticas significantes con digoxina y nimodipino, losartán no tiene efecto sobre los niveles plasmáticos de bosentán.

Agentes antirretrovirales:

Lopinavir/ritonavir: La administración simultánea de BOXTEL 125 mg dos veces al día y lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día en voluntarios sanos aumentó considerablemente las concentraciones de bosentán, 48 veces el día 4 luego de iniciar la concomitancia y luego 5 veces al décimo día. Por lo tanto, será necesario ajustar la dosis de bosentán al iniciar la administración de lopinavir/ritonavir.

Iloprost: En un estudio randomizado doble ciego controlado con placebo que incluyó 34 pacientes tratados con bosentán 125 mg dos veces al día por al menos 6 semanas, éstos toleraron la adición de iloprost inhalado de hasta 5 mcg por 6 a 9 veces al día en horario diurno y vespertino.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteraciones hepáticas: El empleo de bosentán se ha asociado con una elevación dosis-dependiente de las aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa. Durante el desarrollo clínico, los cambios en las enzimas hepáticas se produjeron generalmente en las 26 primeras semanas del tratamiento, se desarrollaron de manera paulatina y fueron en su mayoría asintomáticos. En todos los casos los niveles regresaron a los valores previos al tratamiento, sin secuelas, entre pocos días y 9 semanas, bien de manera espontánea o tras reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

Hemoglobina: El descenso medio en la concentración de hemoglobina desde el periodo basal hasta la finalización del estudio en pacientes tratados con bosentán fue de 0.9 g/dl, siendo de 0.1 g/dl en los tratados con placebo.

En ocho ensayos controlados con placebo se observó un descenso clínicamente relevante en la hemoglobina (descenso > 15% con respecto los valores basales y valor resultante < 11 g/dl) en 5.6% de los pacientes tratados con bosentán, comparado con 2.6% en los pacientes tratados con placebo.

En pacientes con hipertensión arterial pulmonar tratados con dosis de 125 y 250 mg dos veces al día, se observaron descensos clínicamente relevantes de la hemoglobina en 3.0 y 1.3% de los pacientes tratados con bosentán y placebo, respectivamente.

PRECAUCIONES GENERALES:

Riesgo potencial de toxicidad hepática: La elevación de los valores de aminotransferasas hepáticas, es decir, aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa (ASAT y/o ALAT), ha sido observada con la administración de bosentán y es dosis-dependiente. En ambos casos los cambios pueden presentarse tanto en forma temprana como tardía durante el tratamiento, generalmente son asintomáticas, son reversibles al suspender el tratamiento con bosentán. La elevación de la aminotransferasa se revierte espontáneamente durante el tratamiento en algunos casos. La combinación de daño hepatocelular (incremento de ASAT mayor a 3 veces el límite normal superior [LNS]) y el aumento de bilirrubina total es un marcador del potencial daño hepático.

Los niveles de aminotransferasas hepáticas deben medirse antes de iniciar el tratamiento y a intervalos mensuales durante el tratamiento con BOXTEL. Si se observa elevación de ASAT durante la terapia es indispensable modificar el tratamiento y establecer vigilancia estrecha (ver Dosis y vía de administración). Si el incremento en el valor de aminotransferasas se acompaña de síntomas clínicos de daño hepático (náuseas, vómito, fiebre, dolor abdominal, ictericia, letargia o fatiga inusual) o aumento de bilirrubina (³ 2 LNS), el tratamiento con Usenta HP® debe suspenderse definitivamente ya que no se tiene experiencia si el tratamiento se reinstaurará.

Pacientes con disfunción hepática presente: Bosentán no debe emplearse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, también en enfermos con aminotransferasas elevadas (> 3 x LNS) debido a que el monitoreo de daño hepático es más difícil en estos pacientes.

Retención de líquidos: El edema periférico es una consecuencia clínica de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y su empeoramiento también es un efecto conocido de otros antagonistas de receptores de endotelina. Se observó durante la investigación clínica en cerca de 2% de pacientes tratados con bosentán la aparición de retención de líquidos y edema. Esto puede ocurrir semanas después de iniciar el tratamiento, los pacientes requieren de diuréticos, manejo de líquidos o la hospitalización por falla cardiaca.

Ante el desarrollo de retención de líquidos clínicamente significativa con o sin aumento de peso asociado deberá determinarse la causa y su posible tratamiento o la descontinuación de la terapia con bosentán.

Disminución de la cuenta de espermatozoides: Se observó en pacientes estudiados una disminución de la cuenta de espermatozoides entre los 3 y 6 meses posteriores al inicio del tratamiento con bosentán; esta condición regresa a la normalidad dos meses después de suspender el fármaco.

Decremento de hemoglobina y hematócrito: El tratamiento con bosentán se ha asociado a una reducción dosis-dependiente en las concentraciones de hemoglobina y hematócrito, se detectan en las primeras semanas, estabilizándose después de 4-12 semanas de tratamiento.

Deben cuantificarse las concentraciones de hemoglobina y hematócrito antes de iniciar el tratamiento, luego al mes y a los tres meses, posteriormente cada 3 meses. Si se observa un descenso clínicamente significativo en la concentración de hemoglobina, se debe realizar una evaluación e investigación adicional para determinar la causa y posible necesidad de tratamiento específico. Durante la terapia con bosentán 68% de los pacientes se mantienen dentro del límite normal. Se ignora la causa de la disminución de estos componentes hemáticos, pero no parecen ser debidos a hemorragia ni hemólisis.

Enfermedad venooclusiva pulmonar: Podrían aparecer signos de edema pulmonar con la administración de bosentán, por lo que debería de considerarse la posibilidad de enfermedad venooclusiva pulmonar asociada y el tratamiento con bosentán deberá suspenderse.

Mujeres en edad fértil-teratogenicidad: El tratamiento con BOXTEL en mujeres en edad fértil no se debe iniciar hasta no descartar que la mujer no esté embarazada. Antes de prescribir este medicamento las pacientes deben ser claramente informadas sobre el riesgo potencial de daño fetal que puede producir bosentán. Los médicos prescriptores deben tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, BOXTEL, puede hacer que los tratamientos anticonceptivos hormonales incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas e implantes sean ineficaces. Por lo tanto, se recomienda colocar un dispositivo intrauterino, de no ser posible deberá establecerse un doble método, hormonal y de barrera (condón); el método anticonceptivo debe mantenerse hasta por un mes posterior a la suspensión del tratamiento; en caso de mujeres con paridad completa realizar la ligadura de trompas. Es recomendable contar con la opinión del ginecólogo de la paciente.

Debido al posible fallo de los tratamientos anticonceptivos hormonales durante el tratamiento con BOXTEL, y teniendo en cuenta el riesgo de que la hipertensión pulmonar empeore gravemente con el embarazo, es mandatorio realizar mensualmente una prueba de embarazo durante el tratamiento con BOXTEL para suspender el fármaco en caso de embarazo.

Uso concomitante con otros medicamentos: Los medicamentos que se mencionan a continuación pueden estar contraindicados con BOXTEL o deben administrarse con restricciones (ver Interacciones medicamentosas y de otro género): ciclosporina “A”, digoxina, glibenclamida (gliburida), hormonas anticonceptivas, iloprost, ketoconazol, lopinavir/ritonavir, losartán, nimodipino, fifampicina, sildenafil, simvastatina y otras estatinas, tacrolimus, warfarina.

Uso en población infantil: No se ha confirmado la seguridad y eficacia de bosentán en menores de 12 años. Existe información muy limitada respecto a la eficacia y seguridad de bosentán en niños en edades de 12 a 18 años.

Uso en adultos mayores: Bosentán debe usarse con precaución en pacientes mayores de 65 años, al seleccionar la dosis por la frecuente disminución de las funciones hepática, renal o cardiaca, por enfermedades coexistentes y por los múltiples fármacos que generalmente toman los pacientes de edad avanzada.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: BOXTEL se administra por vía oral, junto o alejado de los alimentos.

El tratamiento con BOXTEL en mujeres en edad fértil no se debe iniciar hasta descartar que la mujer no esté embarazada. Antes de prescribir este medicamento las pacientes deben ser claramente informadas sobre el riesgo potencial de daño fetal que puede provocar bosentán. Los médicos prescriptores deben tener en cuenta que, debido a las potenciales interacciones farmacocinéticas, BOXTEL puede hacer que los tratamientos anticonceptivos hormonales incluyendo formas orales, inyectables, transdérmicas e implantes sean ineficaces. Por lo tanto, se recomienda colocar un dispositivo intrauterino, de no ser posible deberá establecerse un doble método, hormonal y de barrera (condón); el método anticonceptivo debe mantenerse hasta por un mes posterior a la suspensión del tratamiento; en caso de mujeres con paridad completa realizar la ligadura de trompas. Es recomendable contar con la opinión del ginecólogo de la paciente.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia no ha sido comprobada en menores de 18 años.

En pacientes con peso menor de 40 kg y por encima de los 12 años de edad la dosis inicial recomendada y de mantenimiento es de 62.5 mg (medio comprimido) dos veces al día. Su empleo en niños menores de 18 años no ha sido investigado completamente.

Hipertensión arterial pulmonar: Iniciar con 62.5 mg (medio comprimido) de BOXTEL dos veces al día durante 4 semanas, posteriormente aumentar hasta la dosis de mantenimiento 125 mg dos veces al día. Dosis mayores a 250 mg/día no han mostrado beneficio adicional suficiente para justificar un aumento en el riesgo de daño hepático.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

La dosis para pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada según la Escala Child-Pugh (clase A y B) debe establecerse con precaución.

BOXTEL está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Úlceras digitales en pacientes con esclerosis sistémica: El Fenómeno de Raynaud, definido como vasoconstricción episódica de pequeñas arterias en dedos de manos y pies, es una manifestación común de la vasculopatía de pequeños vasos en la esclerosis sistémica.

Iniciar con 62.5 mg (medio comprimido) de BOXTEL dos veces al día durante 4 semanas, posteriormente aumentar hasta la dosis de mantenimiento 125 mg dos veces al día. Dosis mayores a 250 mg/día no han mostrado beneficio adicional suficiente para justificar un aumento en el riesgo de daño hepático. Los valores de las aminotransferasas hepáticas deben determinarse antes de iniciar la terapia con BOXTEL y luego a intervalos mensuales durante el tratamiento. El valor de las aminotransferasas debe medirse 2 semanas después de cualquier aumento en la dosis para evaluar el riesgo de daño hepático:

Valores ALAT/ASAT

Recomendaciones para el tratamiento y la monitorización

> 3 y £ 5 × LNS*

Confirmar mediante otro nuevo examen. De confirmarse estos valores, reducir la dosis diaria a 62.5 mg dos veces al día o suspender el tratamiento, monitorear los valores de las aminotransferasas por lo menos cada 2 semanas. Si los niveles regresan a los valores previos al tratamiento, continuar o reiniciar el tratamiento con bosentán, según las condiciones descritas debajo de esta tabla.

> 5 y £ 8 × LNS*

Confirmar valores de ALAT/ASAT mediante nuevos exámenes. Si se confirma, interrumpir el tratamiento, y monitorear los valores por lo menos cada 2 semanas. Una vez que los valores de ALAT/ASAT regresen a los niveles previos al tratamiento, valorar el riesgo-beneficio de reiniciar del tratamiento con bosentán, según las condiciones descritas debajo de esta tabla.

> 8 × LNS*

Deberá suspenderse el tratamiento y no se aconseja reiniciarlo nuevamente.

* Límite Normal Superior (LNS).

Si se decide reiniciar el tratamiento con BOXTEL, la dosis será de 62.5 mg BID, los valores de aminotransferasas se medirán cada tercer día y luego como se indica en la tabla anterior.

Recomendaciones en caso de elevaciones de la ALAT/ASAT: En caso de aparición de síntomas clínicos asociados de lesión hepática, es decir, náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, fatiga o aletargamiento inusual, síndrome gripal (artralgia, mialgia, fiebre), deberá suspenderse el tratamiento y no se considerará un nuevo reinicio de bosentán.

Reinicio del tratamiento: El reinicio del tratamiento con BOXTEL sólo deberá considerarse si los posibles beneficios del tratamiento superan los riesgos potenciales y si los niveles de las aminotransferasas hepáticas están dentro de los valores previos al tratamiento. Se recomienda consultar a un hepatólogo.

Dosis en el adulto mayor: La dosis de BOXTEL en este tipo de pacientes debe manejarse con precaución debido a la frecuencia de patologías concomitantes propias de la tercera edad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se ha administrado BOXTEL en dosis única de hasta 2,400 mg a voluntarios sanos y de hasta 2,000 mg/día durante 2 meses a pacientes con otra enfermedad distinta a la hipertensión pulmonar. El efecto secundario más común fue cefalea de intensidad leve a moderada.

No se tiene experiencia específica acerca de sobredosis con BOXTEL por encima de las dosis descritas anteriormente. La sobredosis masiva puede provocar una hipotensión marcada que requerirá soporte cardiovascular activo.

PRESENTACIONES:

Caja con 30 tabletas de 125 mg.

Caja con 60 tabletas de 125 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja a no más de 30°C.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Vía de administración: Oral. Dosis: La que el médico señale. Léase instructivo anexo. Este medicamento debe ser utilizado bajo estricto control y vigilancia de médicos especialistas. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Antes de administrarse en mujeres descartar embarazo. No se use en el embarazo y lactancia. No se use en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Argentina por:

Monte Verde, S. A.

Ruta Nacional No. 40 entre calles 7 y 8
Villa Aberastain, Pocito
Provincia de San Juan, Argentina

Distribuido en México por:

ASOFARMA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Calz. México-Xochimilco No. 43

Col. San Lorenzo Huipulco

C.P. 14370, Deleg. Tlalpan, D.F., México

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133300CT051444/Abr14