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PLM-Logos
Bandera México
Marca

BONVIVA

Sustancias

ÁCIDO IBANDRÓNICO

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

Presentación

1 Caja,1 Jeringa prellenada,3/3 mg/ml

1 Caja,4 Jeringas prellenadas,3/3 mg/ml

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada jeringa precargada contiene:

Ibandronato de sodio monohidratado

equivalente a

de ácido Ibandrónico

3 mg

Vehículo c.b.p. 3 mL

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BONVIVA® Solución está indicado en el tratamiento de la osteoporosis posmenopáusica, y para reducir el riesgo de fracturas.

Tratamiento de la osteoporosis: La osteoporosis se debe confirmar mediante los hallazgos de baja densidad ósea (Puntaje T < -2.0 DE) y la presencia o historia de fractura osteoporótica, o baja densidad ósea (Puntaje T < -2.5 DE) en ausencia de fractura osteoporótica pre-existente documentada.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Los efectos farmacológicos del ibandronato no están relacionados directamente a las concentraciones en el plasma, ya que el sitio de acción es el tejido óseo. Esto fue demostrado en varios estudios en animales y en humanos, en los cuales la eficacia equivalente del ibandronato fue confirmada tanto después de la administración diaria como de manera intermitente al mantener intervalos sin medicamento de varias semanas (al menos 6 semanas en ratas, 11 semanas en perros, 30 días en monos y al menos 9.5 semanas en humanos) administrando la misma dosis total durante este periodo.

Las concentraciones de ibandronato en plasma se incrementaron de una manera proporcional a la dosis, después de la administración intravenosa, de 0.5 mg a 6 mg.

Distribución: Después de la administración, el ibandronato se adhiere rápidamente al hueso o es excretado en la orina. En humanos, el volumen aparente de distribución terminal es de al menos 90 L y la cantidad de dosis que se alcanza en el hueso se estima de 40-50% de la dosis circulante. La adherencia a proteínas plasmáticas humanas es baja (aproximadamente 85% unida a concentraciones terapéuticas), por lo tanto, hay un bajo potencial de interacción medicamento-medicamento debido al desplazamiento.

Metabolismo: No hay evidencia que el ibandronato sea metabolizado en animales o en humanos.

Eliminación: Siguiendo la administración intravenosa, el ibandronato es removido de la circulación vía absorción ósea (40-50%) y el restante es eliminado sin cambio por los riñones.

El intervalo de vida media aparente observado es dependiente de la dosis y el ensayo de sensitividad, pero la vida media aparente está generalmente en el rango de 10-72 horas. Los niveles en el plasma caen rápidamente hasta alcanzar un valor pico del 10% dentro de las 3 horas después de la administración intravenosa u oral respectivamente.

La depuración total del ibandronato es baja con valores promedios en el intervalo de 84-160 mL/min. La depuración renal (cerca de 60 mL/min) en mujeres posmenopáusicas sanas) da resultados de 50-60% de la depuración total y está relacionado a la depuración de creatinina. La diferencia entre la depuración aparente total y renal se considera que refleja lo que capta el hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Género: La farmacocinética del ibandronato es similar en hombres y mujeres.

Raza: No hay evidencia de diferencias clínicas interétnicas relevantes entre asiáticos y caucásicos en la disposición de ibandronato. Hay pocos datos disponibles sobre pacientes de origen africano.

Pacientes con insuficiencia renal: La depuración renal de ibandronato en pacientes con varios grados de insuficiencia renal es linealmente proporcional a la depuración de creatinina (CLcr).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal ligera o moderada (CLcr ≥ 30 mL/min).

En sujetos con insuficiencia renal severa (CLcr ≤ 30 mL/min) que reciben una administración IV de 0.5 mg, la depuración total, renal y no renal disminuye por 67%, 77% y 50% respectivamente. Sin embargo, no hubo reducción en la tolerancia asociada con el incremento en la exposición.

Pacientes con insuficiencia hepática: Para Ibandronato no hay datos de farmacocinética en pacientes que tengan insuficiencia hepática. El hígado no tiene un papel significante en la depuración de ibandronato ya que no es metabolizado pero es depositado en el tejido óseo y depurado por excreción renal. Por lo tanto el ajuste de la dosis no es necesario en pacientes con insuficiencia hepática. Además, como la unión del ibandronato a proteína es baja (85%) a concentraciones terapéuticas, la hipoproteinemia asociada a la enfermedad grave del hígado, es poco probable que cause un incremento, clínicamente significante de concentración libre en el plasma.

Adultos mayores: Desde que se conoce que el ibandronato no es metabolizado, la única diferencia esperada en la eliminación del ibandronato en pacientes de la tercera edad contra pacientes jóvenes se relaciona a los cambios en la función renal de acuerdo a la edad (ver Pacientes con insuficiencia renal). No es necesario un ajuste de dosis en base a la edad.

Niños: No existen datos sobre el uso de BONVIVA® en pacientes menores de 18 años.

Propiedades farmacodinámicas: La acción farmacodinámica del ibandronato se basa en la inhibición de la resorción ósea. In vivo, el ibandronato previene la destrucción ósea experimental, causada por la interrupción de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. En ratas jóvenes (con crecimiento rápido), la resorción ósea endógena es incluso inhibida, y causa el incremento de masa ósea en comparación con animales no tratados.

En modelos animales se ha confirmado que el ibandronato es un inhibidor muy potente de la actividad osteoclástica. En crías de ratas no se han detectado anomalías de mineralización incluso ni a dosis mayores de 5 000 veces la requerida para el tratamiento de osteoporosis.

La alta potencia y el amplio margen terapéutico de ibandronato permiten usar regímenes de dosificación más flexibles y tratamientos intermitentes con largos intervalos libres a dosis comparativamente bajas.

La administración a largo plazo tanto en dosis diaria como intermitente (con intervalos prolongados libres de dosis) en ratas, perros y monos se asociaron con la formación de nuevo tejido óseo de calidad normal, que conservaba o aumentaba su fuerza mecánica, incluso en dosis superiores a las dosis farmacológicas previstas, que incluían el intervalo tóxico.

En humanos, la eficacia de ambas formas de administración (dosis oral diaria o dosis intermitente con un intervalo libre de ácido ibandrónico de 9-10 semanas) fue confirmada con un estudio clínico (MF4411), en el que BONVIVA® demostró eficacia en la prevención de fracturas.

Ambas formas de administración (dosis oral diaria o dosis intermitente con un intervalo libre de ácido ibandrónico de 9-10 semanas por cada tres meses de tratamiento) así como las dosis intravenosas de BONVIVA® en mujeres posmenopáusicas producen cambios bioquímicos indicativos de inhibición dosis-dependiente de resorción ósea.

BONVIVA® en inyección intravenosa disminuye los niveles de CTX sérico, dentro de los 3-7 días de iniciado el tratamiento y disminuye los niveles de osteocalcina dentro de los 3 meses.

Después de interrumpir el tratamiento, hay una reversión de la tasa patológica de resorción ósea asociada con osteoporosis posmenopáusica a los niveles previos al inicio del tratamiento.

El estudio histológico de biopsia ósea después de dos o tres años de tratamiento de mujeres posmenopáusicas con dosis de BONVIVA® diaria de 2.5 mg y dosis IV intermitente de hasta un miligramo cada 3 meses mostraron un hueso de calidad normal y sin indicios de mineralización defectuosa.

Mecanismo de Acción: El ibandronato es un bifosfonato potente perteneciente al grupo de bifosfonatos que contienen nitrógeno, el cual actúa sobre el tejido óseo e inhibe específicamente la actividad osteoclástica. No interfiere en con el reclutamiento osteoclástico. La acción selectiva del ibandronato sobre el tejido óseo está basado en la alta afinidad de este compuesto por la hidroxiapatita, que representa la matriz mineral del hueso.

Ibandronato reduce la resorción ósea, sin afectar directamente la formación ósea. En mujeres posmenopáusicas, reduce los índices elevados de recambio óseo a niveles premenopáusicos, llevando hacia una progresiva ganancia neta en masa ósea.

La administración oral diaria o intermitente de ibandronato resulta en una reducción en la resorción ósea que se refleja en la reducción de niveles séricos y urinarios de marcadores bioquímicos de recambio óseo e incremento de la densidad mineral ósea (DMO), lo que disminuye la incidencia de fracturas.

Estudios clínicos de eficacia:

Tratamiento de osteoporosis posmenopáusica:

BONVIVA® 2.5 mg diarios: En un estudio inicial de tres años, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, sobre fracturas (MF4411) se observó un descenso estadísticamente significativo en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales médicamente relevantes, radiográficas morfométricas y clínicas. En este estudio se evaluó BONVIVA® en dosis oral de 2.5 mg diarios y dosis intermitentes de 20 mg (20 mg cada tercer día en 12 dosis por cada ciclo trimestral, seguido por un intervalo libre de dosis de 9 a 10 semanas). BONVIVA® se administró 60 minutos antes del desayuno o de la primera bebida del día (periodo de ayuno posterior a la dosis). El estudio incluyó 2,946 mujeres en edades de 55 a 80 años (2,928 fueron elegibles para la evaluación de eficacia) que llevaban al menos 5 años posteriores a la menopausia, que mostraban una DMO de espina lumbar de 2 o 5 desviaciones estándar (DE) debajo de la media premenopáusica (T-score) en al menos una vértebra (L1-L4) y que habían sufrido de una a cuatro fracturas previas. Todas las pacientes recibieron 500 mg de calcio y 400 UI de vitamina D diariamente.

BONVIVA® mostró una disminución estadísticamente significativa en la incidencia de nuevas fracturas vertebrales radiográficas médicamente relevantes con ambos regímenes probados. El régimen de 2.5 mg diarios redujo la aparición de nuevas facturas vertebrales radiográficas en un 62% durante los tres años del estudio. Las fracturas vertebrales clínicas también se redujeron en un 49%. Este importante efecto sobre fracturas vertebrales fue reflejado por una reducción estadísticamente significante de pérdida de talla, en comparación con el placebo.

El efecto de prevención de fractura fue consistente a lo largo del estudio.

Aunque el estudio de fractura clínica para ibandronato no fue diseñado específicamente para demostrar eficacia en fracturas no vertebrales, un riesgo relativo de similar magnitud (69%) al observado en fracturas vertebrales fue observado para fracturas no vertebrales en un subgrupo de pacientes que tenían un riesgo elevado de fractura (cuello femoral con DMO T-score < -3.0 DE). La observación de la eficacia en fracturas no vertebrales en el subgrupo de alto riesgo fue consistente con lo encontrado en el estudio clínico de otros bifosfonatos.

En tres años el incremento de la DMO de espina lumbar comparado con el grupo de placebo fue de 5.3% para el grupo en régimen diario. Al comparar con el valor basal este incremento fue de 6.5%.

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo (como la CTX urinaria y la osteocalcina sérica) tuvieron el patrón de supresión esperado para niveles premenopáusicos y alcanzaron la supresión máxima en un periodo de 3-6 meses. Una reducción clínicamente significativa de 50% y 78% de los marcadores bioquímicos de resorción ósea se observó en el primer mes de inicio del tratamiento con BONVIVA® a 2.5 mg diarios y en dosis intermitentes de 20 mg, respectivamente. Descensos en los marcadores bioquímicos de resorción ósea fueron evidentes en los primeros 7 días de inicio del tratamiento.

BONVIVA® 3 mg cada 3 meses:

Densidad mineral ósea (DMO): La inyección intravenosa de BONVIVA® 3 mg administrada cada 3 meses, ha demostrado ser por lo menos igual de efectivo que BONVIVA® 2.5 mg oral diariamente en un estudio de no inferioridad a dos años, aleatorio, doble-ciego, multicéntrico (BM16550) de mujeres posmenopaúsicas (1386 mujeres con edad entre 55-80) con osteoporosis (DMO de columna lumbar puntaje T menor de –2.5 de al inicio). Todas las pacientes recibieron 400 UI de vitamina D y 500 mg de suplemento de calcio diariamente. Esto se demostró para el primer análisis al año, y en el análisis de confirmación al finalizar los dos años (Tabla 3).

El análisis primario de los datos el estudio BM16550 a un año y el análisis de confirmación a los 2 años, demostró la no inferioridad del régimen con la inyección de 3 mg cada 3 meses en comparación con el régimen de 2.5 mg oral diariamente, en términos de aumento del DMO en la Columna lumbar, cadera total, cuello femoral y trocánter (Tabla 3).

Tabla 3. Promedio de cambio relativo de la basal en DMO de columna lumbar, cadera total, cuello femoral y trocánter después de un año (análisis primario) y dos años de tratamiento (población por protocolo) en el estudio BM 16550

Promedio de cambio relativo

de la basal % [IC 95%]

Datos de estudio a un año BM 16550

Datos del estudio a dos años BM 16550

BONVIVA® 2.5 mg diariamente

(N=377)

Inyección BONVIVA®

3 mg cada 3 meses

(N=365)

BONVIVA® 2.5 mg diariamente

(N=334)

Inyección BONVIVA®

3 mg cada 3 meses

(N=334)

DMO Columna lumbar L2-L4

3.8 [3.4, 4.2]

4.8 [4.5, 5.2]

4.8 [4.3, 5.4]

6.3 [5.7, 6.8]

DMO cadera total

1.8 [1.5, 2.1]

2.4 [2.0, 2.7]

2.2 [1.8, 2.6]

3.1 [2.6, 3.6]

DMO cuello femoral

1.6 [1.2, 2.0]

2.3 [1.9, 2.7]

2.2 [1.8, 2.7]

2.8 [2.3, 3.3]

DMO Trocánter

3.0 [2.6, 3.4]

3.8 [3.2, 4.4]

3.5 [3.0, 4.0]

4.9 [4.1, 5.7]

Además, la inyección de BONVIVA 3 mg cada 3 meses probó ser superior a BONVIVA 2.5 mg oral diario en el incremento de la DMO de la Columna lumbar en un análisis prospectivo planeado a un año, p < 0.001, y a dos años p < 0.001.

Para la DMO de columna lumbar, 92.1% de las pacientes que recibieron inyección de 3 mg cada 3 meses, aumentó o mantuvo su DMO después de un año de tratamiento (por ejemplo, fueron respondedoras) en comparación con 84.9% de las pacientes que recibieron 2.5 mg oral diariamente (p=0.002). Después de 2 años de tratamiento, 92.8% de las pacientes que recibieron inyecciones de 3 mg y 84.6% de las pacientes que recibieron terapia 2.5 mg oral incrementaron o mantuvieron su DMO de columna lumbar (p=0.001).

Para el DMO de cadera total, 82.3% de las pacientes que recibieron inyección de 3 mg cada 3 meses fueron respondedoras a un año, en comparación con 75.1% de las pacientes que recibieron 2.5 mg oral diariamente (p=0.02). Después de 2 años de tratamiento, 85.6% de las pacientes que recibieron inyecciones de 3 mg y 77.0% de las pacientes que recibieron terapia 2.5 mg oral tuvieron incremento o mantuvieron el DMO de cadera total (p=0.004).

La proporción de pacientes que aumentaron o mantuvieron su DMO a un año en columna lumbar y cadera total fue 76.2% en el brazo de inyección 3 mg cada 3 meses y 67.2% en el brazo de 2.5 mg oral diariamente (p=0.007). A los dos años, 80.1% y 68.8% de las pacientes cumplieron este criterio en el brazo de 3 mg cada 3 meses y en el brazo de 2.5 mg oral diariamente. (p=0.001).

Marcadores bioquímicos de resorción ósea: Se observaron reducciones clínicamente significativas en los niveles séricos de CTX en todos los puntos de medición. A los 12 meses el promedio de cambios relativos con respecto a la basa fueron -58.6% para el régimen de inyección intravenosa 3 mg cada 3 meses y -62.6% para el régimen oral de 2.5 diariamente. Además, 64.8% de las pacientes que recibieron inyección de 3 mg cada 3 meses fueron identificadas como respondedoras (definido como disminución > 50% a partir de la basal), en comparación con 64.9% de las pacientes que recibieron 2.5 mg oral diariamente. La reducción de CTX sérico se mantuvo durante los 2 años, con más de la mitad de pacientes identificadas como respondedoras en ambos grupos de tratamiento.

Con base a los resultados del estudio BM 16550, se espera que la inyección intravenosa de BONVIVA 3 mg cada 3 meses sea por lo menos igual de efectiva en la prevención de fractura como el régimen de BONVIVA 2.5 mg oral diariamente.

CONTRAINDICACIONES: BONVIVA®, está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ibandronato o a cualquiera de los excipientes.

BONVIVA® 3 mg vía IV cada 3 meses está contraindicado en pacientes con hipocalcemia no corregida.

No se use en menores de 18 años de edad.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: BONVIVA® no debe ser administrado durante el embarazo y la lactancia.

Embarazo: No se han realizado estudios específicos para la dosificación trimestral. En estudios con dosificación diaria IV, no hubo evidencia de una toxicidad fetal directa o efecto teratogénico del ácido ibandrónico en ratas y conejos. El aumento de peso corporal fue decreciendo en forma descendiente F1 en ratas. Otros efectos adversos del ácido ibandrónico en estudios de toxicidad reproductiva en ratas fueron los observados con bifosfonatos como clase. Éstos incluyen un número decreciente de sitios de implantación, interferencia del parto (distocia) y un incremento en variaciones viscerales (síndrome renal pelvis uréter).

No hay experiencia clínica con BONVIVA® en mujeres embarazadas.

Lactancia: En ratas lactantes tratadas con 0.08 mg/kg/día con ibandronato por vía IV, la concentración más alta de ibandronato en la leche materna fue de 8.1 ng/ml y se identificó en las 2 primeras horas después de la administración. Después de 24 horas, la concentración en leche y plasma fue similar y correspondió a cerca del 5% de la concentración medida después de 2 horas.

Se desconoce si BONVIVA® es excretado en la leche humana.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Tratamiento de osteoporosis posmenopáusica:

Dosis diaria de 2.5 mg: La seguridad del tratamiento con BONVIVA® 2.5 mg en dosis diaria, se evaluó en 1 251 pacientes tratados en 4 estudios clínicos controlados con placebo; el 73% de estos pacientes provenían del estudio pivote de 3 años de tratamiento (MF 4411). El perfil general de seguridad de BONVIVA® 2.5 mg dosis diaria en todos estos estudios fue similar al del placebo. El porcentaje total de pacientes que experimentaron una reacción adversa a la sustancia, es decir un evento adverso con una posible o probable relación al medicamento, en el estudio pivote de tratamiento fue de 19.8% para BONVIVA® y 17.9% para el placebo.

Dosis trimestral de 3 mg por vía IV: En el estudio pivote a dos años en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis (BM16650), la seguridad global de la inyección de BONVIVA 3 mg cada 3 meses y BONVIVA 2.5 mg oral diariamente, demostraron ser similares. La proporción global de pacientes que experimentaron reacción adversa fue 26.0% y 28.6% para BONVIVA inyección 3 mg cada 3 meses y 20.4% y 22.6% para BONVIVA 2.5 mg oral diariamente después de un año y dos años, respectivamente. La mayor parte de reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría de los casos de reacciones adversas no condujeron a la discontinuación de la terapia.

En las tablas 1 y 2 se enumeran los eventos adversos registrados en el estudio fundamental de fase III BM 16550 como posible o probablemente relacionados con la medicación en estudio en más del 1% de las pacientes tratadas con 3 mg de BONVIVA® IV cada 3 meses o placebo en inyección IV más 2.5 mg de BONVIVA® diaria. Se han excluido las reacciones adversas con igual frecuencia en las pacientes que recibieron tratamiento IV u oral o menor frecuencia en las tratadas con una dosis IV de 3 mg de BONVIVA® cada 3 meses. La tabla 1 recoge los acontecimientos adversos como posible o probablemente relacionados con el medicamento en estudio en las pacientes tratadas durante 3 años con 2.5 mg diarios de BONVIVA® en el estudio sobre la eficacia contra las fracturas (MF 4411). Las tablas 1 y 2 también muestran las reacciones adversas en los dos estudios que tuvieron una incidencia mayor con BONVIVA® que la registrada en las pacientes que habían recibido placebo en el estudio MF 4411. Para ambos estudios se enlistan los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia mayor con BONVIVA® que en los pacientes tratados con placebo en el estudio MF4411. En cada grupo de frecuencia se presentan los datos en orden decreciente de seriedad.

Tabla 1. Reacciones adversas comunes (> 1/100 1/10) en el estudio de osteoporosis fase III BM16550 después de un año de tratamiento, y en el estudio fase III anti-fractura MF 4411 (estudio a tres años), que fueron considerados por el investigador con relación posible o probable con el medicamento de estudio

Clasificación de órgano o sistema/Reacción adversa

Datos del estudio a un año BM 16550

Datos del estudio a tres años MF 4411

Inyección BONVIVA®

3 mg cada 3 meses

(N=469)

Reacción adversa

No. (%)

Inyección de placebo + BONVIVA®

2.5 mg oral diario

(N=465)

Reacción adversa

No. (%)

BONVIVA® 2.5 mg oral diariamente

(N=977)

Reacción adversa

No. (%)

Placebo

(N = 975)

Reacción adversa

No. (%)

Alteraciones gastrointestinales

Gastritis

5 (1.1)

4 (0.9)

7 (0.7)

5 (0.5)

Diarrea

5 (1.1)

2 (0.4)

14 (1.4)

10 (1.0)

Dolor abdominal

13 (2.8)

15 (3.2)

21 (2.1)

28 (2.9)

Dispepsia

12 (2.6)

18 (3.9)

40 (4.1)

26 (2.7)

Náusea

8 (1.7)

12 (2.6)

18 (1.8)

22 (2.3)

Constipación

5 (1.1)

7 (1.5)

3 (0.3)

9 (0.9)

Alteraciones músculo-esqueléticas

Dolor músculo-esquelético

5 (1.1)

2 (0.4)

-

-

Artralgia

11 (2.3)

4 (0.9)

4 (0.4)

4 (0.4)

Mialgia

8 (1.7)

4 (0.9)

18 (1.8)

8 (0.8)

Alteraciones generales

Enfermedad semejante a la influenza*

22 (4.7)

4 (0.9)

3 (0.3)

2 (0.2)

Fatiga

5 (1.1)

2 (0.4)

3 (0.3)

4 (0.4)

Alteraciones del Sistema Nervioso

Cefalea

5 (1.1)

3 (0.6)

8 (0.8)

6 (0.6)

Alteraciones de la piel

Rash o exantema

4 (0.9)

3 (0.6)

12 (1.2)

7 (0.7)

Versión 7.0 MedDRA.

* Se han reportado síntomas transitorios parecidos a influenza en pacientes que reciben inyección intravenosa de BONVIVA® 3 mg cada 3 meses, típicamente en asociación con la primera dosis. La enfermedad semejante a la influenza incluye eventos reportados como fase de reacción aguda o síntomas, que incluyen mialgia, artralgia, fiebre, escalofríos, fatiga, náusea, pérdida de apetito y dolor óseo. Estos síntomas fueron generalmente de corta duración, con intensidad leve o moderada, y se resolvieron durante la continuación del tratamiento sin requerir medidas terapéuticas.

Tabla 2. Reacciones adversas comunes (> 1/100 < 1/10) en el estudio fase III de osteoporosis BM16650 después de dos años de tratamiento (datos acumulados) y en el estudio de fase III anti-fractura MF 4411 (estudio a tres años), que fueron considerados por el investigador con relación posible o probable con el medicamento de estudio

Clasificación de órgano o sistema/reacción adversa

Datos del estudio a dos años BM 16550

Datos del estudio a tres años MF 4411

Inyección BONVIVA®

3 mg cada 3 meses

(N=469)

Reacción adversa

No. (%)

Inyección de placebo + BONVIVA®

2.5 mg oral diario

(N=465)

Reacción adversa

No. (%)

BONVIVA® 2.5 mg

oral diariamente

(N=977)

Reacción adversa

No. (%)

Placebo

(N=975)

Reacción adversa

No. (%)

Alteraciones gastrointestinales

Gastritis

6 (1.3)

4 (0.9)

7 (0.7)

5 (0.5)

Diarrea

5 (1.1)

3 (0.6)

14 (1.4)

10 (1.0)

Dolor abdominal

17 (3.6)

21 (4.5)

21 (2.1)

28 (2.9)

Dispepsia

14 (3.0)

19 (4.1)

40 (4.1)

26 (2.7)

Náusea

8 (1.7)

13 (2.8)

18 (1.8)

22 (2.3)

Constipación

5 (1.1)

7 (1.5)

3 (0.3)

9 (0.9)

Alteraciones músculo-esqueléticas

Dolor músculo-esquelético

5 (1.1)

2 (0.4)

-

-

Artralgia

13 (2.8)

4 (0.9)

4 (0.4)

4 (0.4)

Mialgia

8 (1.7)

4 (0.9)

18 (1.8)

8 (0.8)

Dolor de espalda baja

5 (1.1)

1 (0.2)

3 (0.3)

2 (0.2)

Enfermedad semejante a la influenza*

21 (4.5)

4 (0.9)

3 (0.3)

2 (0.2)

Fatiga

5 (1.1)

2 (0.4)

3 (0.3)

4 (0.4)

Alteraciones del Sistema Nervioso

Cefalea

6 (1.3)

3 (0.6)

8 (0.8)

6 (0.6)

Alteraciones de la piel

Rash

4 (0.9)

4 (0.9)

12 (1.2)

7 (0.7)

Versión 8.0 MedDRA.

* Se han reportado síntomas transitorios parecidos a influenza en pacientes que reciben inyección intravenosa de BONVIVA 3 mg cada 3 meses, típicamente en asociación con la primera dosis. La enfermedad semejante a la influenza incluye eventos reportados como fase de reacción aguda o síntomas, que incluyen mialgia, artralgia, fiebre, escalofríos, fatiga, náusea, pérdida de apetito y dolor óseo. Estos síntomas fueron generalmente de corta duración, con intensidad leve o moderada, y se resolvieron durante la continuación del tratamiento sin requerir medidas terapéuticas.

Las reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia de < 1% en el estudio BM16650 que fueron consideradas por el investigador con relación posible o probable con el medicamento de estudio.

En cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de severidad.

Poco comunes (> 1/1,000 y < 1/100)

Alteraciones musculoesqueléticas

Dolor óseo.

Alteraciones generales y condiciones del sitio de administración

Astenia. Reacciones en el sitio de inyección.

Alteraciones vasculares

Flebitis/tromboflebitis.

Raras (>1/10,000 y < 1/1,000)

Alteraciones del sistema inmune

Reacciones de hipersensibilidad.

Alteraciones en piel y tejido subcutáneo

Angioedema/Edema facial/edema/urticaria.

Experiencia post comercialización:

Alteraciones músculo-esquelético y tejido conectivo:

Muy raramente se ha reportado osteonecrosis de mandíbula y otros sitios oro-faciales, incluyendo el conducto auditivo externo, en pacientes tratados con bifosfonatos.

Alteraciones oculares: Se han reportado eventos de inflamación ocular como uveítis, epiescleritis y escleritis con el uso de bifosfonatos, incluyendo el ácido ibandrónico. En algunos casos, estos eventos no se resolvieron aún con el retiro del bifosfonato.

Alteraciones del sistema Inmune: Se han reportado casos de reacciones/choque anafilácticos, incluyendo eventos fatales en pacientes tratados con ácido Ibandrónico.

Se han reportado reacciones alérgicas incluyendo exacerbación asmática.

Se han reportado reacciones adversas cutáneas graves que incluyen el Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme y dermatitis ampollosa.

Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento: Se han informado fracturas diafisiarias y subtrocantéricas atípicas femorales con terapia de bifosfonatos, incluyendo ibandronato; sin embargo, no se ha establecido una causalidad.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Seguridad preclínica: Los efectos tóxicos que se observaron en animales fueron únicamente con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima siendo por lo tanto indicativas de escasa trascendencia para el uso clínico.

No se ha observado indicaciones de carcinogenicidad y genotoxicidad potencial.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Interacciones de activo-activo: En relación a la disposición probablemente no haya interacciones medicamentosas que sean consideradas de significancia clínica, el ibandronato no inhibe a la mayoría de las isoenzimas P450 hepáticas humanas y se ha demostrado que no induce al sistema del citocromo P450 hepático en ratas. Además, la unión a proteínas plasmáticas es baja a concentraciones terapéuticas, por lo tanto, ibandronato no tiende a desplazar otros activos. El ibandronato es eliminado solamente por excreción renal y no experimenta ninguna biotransformación. El camino de secreción parece no incluir los sistemas ácido o básico ya conocidos, involucrados en la excreción de otros activos.

Estudios de interacciones farmacocinéticas en mujeres posmenopáusicas han demostrado la ausencia de cualquier interacción potencial con tamoxifen o terapias de reemplazo hormonal (estrógenos).

No se observó interacción cuando ibandronato intravenoso fue co-administrado con melfalan/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No hay evidencia que BONVIVA® 3 mg IV cada tres meses induzca alteraciones de laboratorio que indiquen disfunciones hepáticas o renales, deterioro del sistema hematológico, hipocalcemia o hipofosfatemia.

PRECAUCIONES GENERALES: BONVIVA® Solución al igual que otros bifosfonatos administrados en forma intravenosa, puede causar una disminución transitoria en los valores séricos del calcio.

La hipocalcemia y otros disturbios óseos y del metabolismo de minerales deben tratarse adecuadamente antes de iniciar la terapia con BONVIVA® Solución. Es importante para todos los pacientes, asegurar una administración adecuada de calcio y vitamina D con suplementos de ambos.

No se recomienda el uso de BONVIVA® 3 mg cada 3 meses por vía IV en pacientes que tengan creatinina > 200 µmol/L (2.3 mg/dL) o que tengan una depuración de creatinina (medida o estimada) < 30 mL/min, ya que no hay datos disponibles de estudios clínicos en los que se hayan incluido estos pacientes (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Los pacientes con enfermedades concomitantes o que tomen medicamentos con efectos adversos potenciales en el riñón deben ser revisados regularmente durante el tratamiento, de acuerdo con las buenas prácticas médicas.

Se debe tener cuidado de no administrar con BONVIVA®, vía intra-arterial o administración paravenosa ya que esto podría producir daño tisular.

Se ha reportado osteonecrosis de la mandíbula (OMG) en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer bajo tratamientos odontológicos, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. Los factores de riesgo conocidos para osteonecrosis de mandíbula incluyen diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ej. quimioterapia, incluyendo inhibidores de la angiogénesis, radioterapia, corticoesteroides) y trastornos co-mórbidos (por ej. anemia, coagulopatía, infección, enfermedad dental pre-existente). La mayoría de los casos han ocurrido en pacientes tratados con bifosfonatos administrados por vía intravenosa pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral.

Para pacientes que desarrollan osteonecrosis de la mandíbula mientras se encuentren en terapia con bifosfonato, una cirugía dental puede exacerbar esta condición. Para pacientes que requieren tratamientos odontológicos, no existen datos que sugieran que la interrupción del tratamiento reduzca el riesgo de osteonecrosis mandibular. El juicio clínico del médico tratante debe guiar un plan de administración para cada paciente, en base a la valoración individual del riesgo-beneficio.

No se han llevado a cabo estudios de los efectos de BONVIVA® sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria.

También se han informado casos de osteonecrosis de otros sitios orofaciales, incluido el conducto auditivo externo, en pacientes tratados con bifosfonatos incluyendo IBN. Los factores de riesgo son similares a los de la ONJ. Otros factores de riesgo pueden incluir trauma menor repetitivo (por ejemplo, uso habitual de hisopos de algodón). La posibilidad de osteonecrosis del conducto auditivo externo debe ser considerada en los pacientes que reciben bisfosfonatos que se presentan con síntomas del oído, incluyendo infecciones crónicas del oído.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

La inyección es para un solo uso.

Sólo deben utilizarse jeringas que contienen una solución clara y sin partículas.

Es recomendable la administración únicamente por vía intravenosa.

Si el producto llegara a administrarse a través de una vía intravenosa a través de una línea de perfusión o de infusión debe restringirse a solución salina isotónica o dextrosa al 5%.

La dosis recomendada de BONVIVA® solución es de 3 mg cada tres meses vía intravenosa (administrada en un intervalo de 15 a 30 segundos), en bolo.

Los pacientes deben recibir un suplemento de calcio y vitamina D.

Si una dosis no es administrada, esta debe ser administrada tan pronto como sea posible. Después las inyecciones siguientes deben ser programadas cada 3 meses a partir de la fecha de la última administración.

Instrucciones especiales de dosificación:

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requiere ajuste de la dosis (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis para pacientes con creatinina sérica ≤ 200 µmol/L (2.3 mg/dL) o cuando la depuración de creatinina sea ≥ 30 mL/min (medida o estimada).

La dosis trimestral de BONVIVA® de 3 mg I.V. no es recomendable su uso en pacientes que tienen un valor de creatinina sérica > 200 µmol/L (2.3 mg/dL) o donde la depuración de creatinina sea < 30 mL/min (medida o estimada) porque no hay datos clínicos disponibles de estudios que incluyan a estos pacientes (ver Farmacocinética en poblaciones especiales).

Adultos mayores: No se requiere ajuste de la dosis.

Niños: La seguridad y eficacia no está determinada en pacientes menores de 18 años.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Hasta la fecha no se tiene información disponible sobre el tratamiento en casos de sobredosificación con BONVIVA®.

En base al conocimiento de esta clase de compuestos, la sobredosificación intravenosa puede resultar en hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia. Descensos clínicamente relevantes de los niveles séricos de calcio, fósforo y magnesio, pueden ser corregidos por la administración intravenosa de gluconato de calcio, fosfato de sodio o potasio y sulfato de magnesio respectivamente.

PRESENTACIÓN:

Caja de cartón con 1 ó 4 jeringas prellenadas con 3 mg/3 mL, 1 ó 4 agujas de inyección etiquetadas e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30°C.

Instrucciones de manejo y desecho.

Desecho de jeringas/agujas: Se deben realizar los siguientes puntos acerca del desecho de jeringas y otras agujas en medicina:

• Las agujas y jeringas nunca se deben re-utilizar.

• Colocar todas las agujas y jeringas en el contenedor de agujas (contenedor a prueba de pinchazos).

• Mantenga el contenedor lejos del alcance de los niños.

• Se debe evitar tirar en la basura de la casa las agujas.

• Desechar el contenedor lleno de acuerdo a los requerimientos locales o como le indique su médico o personal de salud.

Para uso en el hogar, se debe proporcionar un contenedor a prueba de pinchazos para desechar jeringas y agujas.

Desecho de medicamento caduco o no utilizado: La liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente debe ser minimizado. Los Medicamentos no se deben tirar por los desagües y la eliminación a través de la basura debe ser evitada.

Utilice los sistemas de recolección establecidos si están disponibles en su localidad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacciones adversas al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche.

Correo: mexico.info@roche.com

Titular:

F. Hoffmann – La Roche Ltd

Grenzacherstrasse 124

4070 Basilea, Suiza

Representante legal e importado en México por:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910

Deleg. Miguel Hidalgo, Ciudad de México

Reg. Núm. 080M2003, SSA IV

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