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PLM-Logos
Bandera México
Marca

BLODIVIT

Sustancias

ATORVASTATINA

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 30 Tabletas, 10 Miligramos

1 Caja, 20 Tabletas, 10 Miligramos

1 Caja, 60 Tabletas, 10 Miligramos

1 Caja, 90 Tabletas, 10 Miligramos

1 Caja, 10 Tabletas, 20 Miligramos

1 Caja, 30 Tabletas, 20 Miligramos

1 Caja, 60 Tabletas, 20 Miligramos

1 Caja, 90 Tabletas, 20 Miligramos

1 Caja, 7 Tabletas, 40 Miligramos

1 Caja, 21 Tabletas, 40 Miligramos

1 Caja, 30 Tabletas, 40 Miligramos

1 Caja, 60 Tabletas, 40 Miligramos

1 Caja, 90 Tabletas, 40 Miligramos

1 Caja, 30 Tabletas, 80 Miligramos

1 Caja, 60 Tabletas, 80 Miligramos

1 Caja, 90 Tabletas, 80 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Atorvastatina cálcica equivalente a 10 mg, 20 mg, 40 mg, 80 mg
de Atorvastatina
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipercolesterolemia: Atorvastatina cálcica está indicada como adición a la dieta para la reducción del colesterol total, colesterol LDL, apolipoproteína B y triglicéridos elevados en pacientes con hipercolesterolemia primaria incluyendo hipercolesterolemia familiar (variante heterocigótica) o hiperlipidemia mixta (correspondiente a los tipos IIa y IIb de la clasificación de Fredrickson) cuando la respuesta a la dieta y otras medidas no farmacológicas es inadecuada.

Atorvastatina cálcica también está indicada para reducir el colesterol total (CT) y el colesterol LDL (C LDL) en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como adición a otros tratamientos para la disminución de los lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o cuando dichos tratamientos no están disponibles.

Prevención de enfermedades cardiovasculares: Prevención de eventos cardiovasculares en pacientes que se considera que tienen un alto riesgo de un primer evento cardiovascular (véase Propiedades farmacodinámicas), como corrección adicional a otros factores de riesgo.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:
La Atorvastatina se absorbe rápidamente después de la administración oral; las concentraciones plasmáticas máximas se producen dentro de 1 a 2 horas. El grado de absorción incrementa en proporción a la dosis de Atorvastatina. La biodisponibilidad absoluta de la Atorvastatina (fármaco original) es de aproximadamente 14% y la disponibilidad sistémica de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es aproximadamente 30%. La baja disponibilidad sistémica se atribuye a un aclaramiento pre-sistémico en la mucosa gastrointestinal y/o el metabolismo hepático de primer paso. Aunque el alimento disminuye la velocidad y grado de absorción de la Atorvastatina en aproximadamente un 25% y 9%, respectivamente, según la evaluación de Cmax y AUC, la reducción del colesterol-LDL es similar si la Atorvastatina se administra con o sin alimentos. La concentración plasmática de Atorvastatina es menor (aproximadamente el 30% para la Cmax y AUC) después de la administración vespertina del medicamento (en comparación con la administración matutina). Sin embargo, la reducción de colesterol LDL es la misma independientemente de la hora del día de la administración del medicamento.

Distribución: El volumen medio de distribución de Atorvastatina es de aproximadamente 381 L. La Atorvastatina se enlaza con las proteínas plasmáticas en un ≥ 98%. Una proporción sangre/plasma de aproximadamente 0.25 indica una pobre penetración del medicamento a los eritrocitos. Basándose en la observación en ratas, es probable que la Atorvastatina se secrete en la leche humana.

Metabolismo: La Atorvastatina se metaboliza a derivados orto- y parahidroxilados y diversos productos de la beta-oxidación. In vitro, la Inhibición de la HMG-CoA reductasa por los metabolitos orto- y parahidroxilados es equivalente a la de Atorvastatina. Aproximadamente el 70% de la actividad inhibitoria de la HMG-CoA reductasa se atribuye a los metabolitos activos. Los estudios in vitro sugieren la importancia del metabolismo de Atorvastatina por el citocromo P450 3A4, en concordancia con el aumento en la concentración plasmática de Atorvastatina en humanos tras la coadministración de eritromicina, un inhibidor conocido de esta isoenzima. En los animales, el metabolito orto-hidroxi sufre glucuronidación adicional.

Excreción: La Atorvastatina y sus metabolitos se eliminan principalmente por la bilis después del metabolismo hepático y/o extrahepático.

Sin embargo, el medicamento no parece pasar por recirculación enterohepática.

La vida media de eliminación plasmática de Atorvastatina en los seres humanos es de aproximadamente 14 horas, pero la vida media de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa es de 20 a 30 horas debido a la contribución de los metabolitos activos. Menos del 2% de una dosis de Atorvastatina es recuperada en la orina después de la administración oral.

Poblaciones especiales:

Geriátrica:
Las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina son más altas (aproximadamente 40% para Cmáx y 30% para AUC) en sujetos ancianos saludables (edad > 65 años) que en los adultos jóvenes. La reducción de colesterol LDL es comparable a la observada en poblaciones de pacientes más jóvenes que recibieron dosis iguales de Atorvastatina.

Pediátrica: No se tienen datos disponibles sobre las propiedades farmacocinéticas del medicamento en niños.

Género: Las concentraciones plasmáticas de Atorvastatina en las mujeres difieren de los de los hombres (aproximadamente 20% más alta para Cmax y aproximadamente 10% menores para ABC), sin embargo, no hay diferencia clínica significativa en la reducción del colesterol LDL durante la terapia con Atorvastatina entre hombres y mujeres.

Insuficiencia renal: La enfermedad renal no tiene influencia sobre las concentraciones plasmáticas o la reducción de colesterol LDL debido a la administración de Atorvastatina; por lo tanto, un ajuste de dosis en pacientes con disfunción renal no es necesario.

Hemodiálisis: Aunque los estudios no han sido realizados en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal, la hemodiálisis no se espera que aumente significativamente el aclaramiento de la Atorvastatina ya que el medicamento se une extensamente a las proteínas plasmáticas.

Insuficiencia hepática: En pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica, las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina aumentan notablemente. Cmax y AUC son cada una, cuatro veces mayor en los pacientes con enfermedad Child-Pugh A. Cmax y AUC son aproximadamente 16 veces y 11 veces mayor, respectivamente, en pacientes con enfermedad Child-Pugh B.

Farmacodinamia: La Atorvastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima que convierte la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. Los triglicéridos y el colesterol circulan en el torrente sanguíneo como parte de las moléculas de lipoproteínas. Con ultracentrifugación, estas moléculas se separan en fracciones de HDL (lipoproteína de alta densidad), IDL (lipoproteínas de densidad intermedia), LDL (lipoproteína de baja densidad) y VLDL (lipoproteínas de muy baja densidad). Los triglicéridos (TG) y el colesterol VLDL se sintetizan VLDL en el hígado. Desde el hígado se liberan en el plasma para su distribución a los tejidos periféricos.

La LDL se forma a partir de VLDL y se cataboliza principalmente a través de los receptores de LDL. Los estudios clínicos y patológicos demuestran que los niveles plasmáticos elevados de colesterol total, colesterol LDL y apolipoproteína B (apo B) promueven el proceso de la aterosclerosis humana y son factores de riesgo para desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que los niveles elevados de colesterol HDL se asocian con una disminución de riesgo cardiovascular.

En modelos animales, la Atorvastatina reduce las concentraciones plasmáticas de colesterol y de lipoproteínas mediante la inhibición de la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol en el hígado y por el aumento del número de receptores hepáticos de LDL en la pared celular, lo que mejora la captación y el catabolismo de las LDL.

La Atorvastatina también reduce la producción de LDL y el número de partículas de LDL. En algunos pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que rara vez responde a otros medicamentos reductores de lípidos, también reduce la concentración de colesterol LDL.

Diversos estudios clínicos han demostrado que los niveles elevados de colesterol total, colesterol LDL y apoproteína B promueven el proceso de la aterosclerosis en los humanos. Igualmente, la disminución de los niveles de colesterol HDL (y su complejo de transporte, la apo A) están asociados con el desarrollo de la aterosclerosis.

Las investigaciones epidemiológicas han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de colesterol total y colesterol LDL, e inversamente con el nivel de colesterol HDL. El efecto de elevar el colesterol HDL o reducir los niveles de TG en el riesgo de morbilidad coronaria y cardiovascular y mortalidad no se ha establecido.

La Atorvastatina reduce el colesterol total, el colesterol LDL y los niveles de apoproteína B en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica y heterocigótica, hipercolesterolemia primaria y la hiperlipidemia mixta. También reduce el colesterol VLDL y TG y produce aumentos en el colesterol HDL y la apolipoproteína A-1. La Atorvastatina reduce el colesterol total, colesterol LDL, colesterol VLDL, apo B, TG y los niveles de colesterol no-HDL y aumenta el colesterol-HDL en pacientes con hipertrigliceridemia aislada.

Reduce también la concentración de colesterol-lipoproteína de densidad intermedia (colesterol IDL) en pacientes con disbetalipoproteinemia. El efecto de la Atorvastatina en la morbilidad y mortalidad cardiovascular no se ha determinado.

Como el colesterol LDL, lipoproteínas ricas en triglicéridos y enriquecidas con colesterol, incluyendo el colesterol VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los residuos, también puede promover el proceso aterosclerótico. Niveles elevados de triglicéridos en plasma se encuentran con frecuencia en una tríada compuesta por bajo nivel plasmático de colesterol HDL y partículas pequeñas de LDL, así como en asociación con factores de riesgo metabólicos no lipídicos para la enfermedad cardiaca coronaria. Como tal, el nivel total de plasma TG no ha sido demostrado ser un factor de riesgo independiente para el desarrollo de la enfermedad cardiaca coronaria. Además, el efecto independiente de elevar el colesterol HDL o reducir los niveles de TG en el riesgo de morbilidad y mortalidad coronaria y cardiovascular, no se ha determinado.

La Atorvastatina, así como algunos de sus metabolitos, son farmacológicamente activos en humanos. El hígado es el sitio primario de acción y el sitio principal de la síntesis de colesterol y del aclaramiento de las LDL.

La Atorvastatina en tabletas 10 mg, 20 mg y 40 mg, reducen el nivel de colesterol total en un 29%, 33% y 37%; del colesterol LDL en un 39%, 43% y 50%, la apolipoproteína B en un 32%, 35% y 42% y de TG en un 14%, 26% y 29%, respectivamente.

El nivel de colesterol HDL se incrementa en un 6% y 9%, respectivamente.

La reducción de colesterol LDL es más dependiente de la dosis en función de la concentración sistémica del medicamento. La determinación individual de la dosis del medicamento debe basarse en la respuesta terapéutica del paciente.

CONTRAINDICACIONES:

La Atorvastatina está contraindicada en pacientes:

• Con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.

• Con enfermedad hepática activa o con aumento persistente e inexplicable de las transaminasas séricas que superen 3 veces el límite superior normal.

• Durante el embarazo, durante la lactancia y en mujeres en edad fértil que no usan medidas anticonceptivas adecuadas (ver Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento (ver Contraindicaciones).

Embarazo: La Atorvastatina está contraindicada durante el embarazo (ver Contraindicaciones). La seguridad en mujeres embarazadas no ha sido establecida. No se han realizado ensayos clínicos controlados con Atorvastatina en mujeres embarazadas. Se han recibido informes raros de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. (Ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la infertilidad).

El tratamiento materno con Atorvastatina puede reducir los niveles fetales de mevalonato, que es un precursor de la biosíntesis del colesterol. La aterosclerosis es un proceso crónico, y normalmente, la interrupción de los medicamentos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener poco impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a la hipercolesterolemia primaria.

Por estas razones, la Atorvastatina no debe ser utilizado en mujeres que estén embarazadas, intentando quedar embarazadas o si se sospecha que está embarazada. El tratamiento con atorvastatina debe suspenderse durante la duración del embarazo o hasta que se haya determinado que la mujer no está embarazada (ver Contraindicaciones).

Lactancia: No se sabe si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos son similares a los de la leche. Debido al potencial de reacciones adversas graves, las mujeres que tomaban atorvastatina no deben amamantar a sus bebés (ver Contraindicaciones). La Atorvastatina está contraindicada durante la lactancia (ver Contraindicaciones).

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En la base de datos de ensayos clínicos de atorvastatina controlados con placebo, de 16,066 (8,755 atorvastatina vs. 7,311 placebo) pacientes tratados durante un periodo promedio de 53 semanas, 5.2% de los pacientes tratados con atorvastatina interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas en comparación con el 4.0% de los pacientes tratados con placebo.

Con base en los datos de estudios clínicos y la extensa experiencia posterior a la comercialización, la siguiente tabla presenta el perfil de reacciones adversas de Atorvastatina.

Las frecuencias estimadas de reacciones se clasifican de acuerdo a la siguiente convención: frecuentes (≥ 1/100 , < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1 /10000, <1/1000); muy raras (≤ 1/10000), frecuencia no conocida (no puede ser estimada a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones:

Frecuentes: nasofaringitis.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Raros: trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico:

Frecuentes: reacciones alérgicas.

Muy raras: anafilaxis.

Trastornos metabólicos y nutricionales:

Frecuentes: hiperglucemia.

Poco frecuentes: hipoglucemia, aumento de peso, anorexia.

Trastornos psiquiátricos:

Poco frecuentes: pesadillas, insomnio.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuentes: dolor de cabeza.

Poco frecuentes: mareo, parestesia, hipoestesia disgeusia, amnesia.

Raras: neuropatía periférica.

Trastornos oculares:

Poco frecuentes: visión borrosa.

Raros: alteraciones visuales.

Trastornos del oído y del laberinto:

Poco frecuentes: tinnitus.

Muy raras: Pérdida de la audición.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Frecuentes: dolor faringolaríngeo, epistaxis.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: estreñimiento, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas.

Poco frecuentes: vómitos, dolor abdominal superior e inferior, eructos, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: hepatitis.

Raras: colestasis.

Muy raras: insuficiencia hepática.

Trastornos de la Piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: urticaria, erupciones en la piel, prurito, alopecia.

Raras: edema angioneurótico, dermatitis bullosa, incluyendo eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo:

Frecuentes: mialgia, artralgia, dolor en las extremidades, espasmos musculares, inflamación de las articulaciones, dorsalgia.

Poco frecuentes: dolor de cuello, fatiga muscular.

Raras: miopatía, miositis, rabdomiólisis, tendinitis, a veces complicada por ruptura del tendón.

Frecuencia no conocida: Miopatía necrotizante autoinmune.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Muy raras: ginecomastia.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración:

Poco frecuentes: malestar general, astenia, dolor torácico, edema periférico, fatiga, pirexia.

Investigaciones:

Frecuentes: pruebas de función hepática anormal, aumento de la creatina quinasa sanguínea.

Poco frecuentes: leucocitos positivos en orina.

Al igual que con otros inhibidores de la HMG CoA-reductasa han sido reportadas transaminasas séricas elevadas en pacientes tratados con atorvastatina. Estos cambios fueron normalmente leves, transitorios y no requirieron la interrupción del tratamiento. Las elevaciones clínicamente importantes (> 3 veces el límite superior normal) de las transaminasas séricas se produjeron en el 0.8% de los pacientes tratados con atorvastatina. Estas elevaciones fueron relacionadas con la dosis y fueron reversibles en todos los pacientes.

Niveles séricos elevados de creatina quinasa (CK) superiores a 3 veces el límite superior de lo normal ocurrió en 2.5% de los pacientes tratados con atorvastatina, similar a otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa en los ensayos clínicos. Niveles por encima de 10 veces el límite superior normal, se produjo en el 0.4% de los pacientes tratados con atorvastatina (ver Precauciones generales).

Población pediátrica: La base de datos de seguridad clínica incluye datos de seguridad de 249 pacientes pediátricos que recibieron atorvastatina, entre las que 7 pacientes eran < 6 años, 14 pacientes estaban en el rango de edad de 6 a 9, y 228 pacientes estaban en el rango de edad de 10 a 17.

Trastornos del sistema nervioso:

Común: cefalea.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuentes: dolor abdominal.

Investigaciones:

Frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa, aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre.

Basados en la base de los datos disponibles, se espera que la frecuencia, el tipo y gravedad de las reacciones adversas en los niños sean las mismas que en los adultos. En la actualidad existe una experiencia limitada con respecto a la seguridad a largo plazo en la población pediátrica.

Los siguientes eventos adversos han sido reportados con algunas estatinas:

• Disfunción Sexual.

• Depresión.

• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver Precauciones generales).

• Diabetes Mellitus: La frecuencia dependerá de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en sangre en ayunas ≥ 5.6 mmol/L, IMC > 30 kg/m², triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión).


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Atorvastatina fue negativa para el potencial mutagénico y clastogénico en una batería de 4 pruebas in vitro y 1 prueba in vivo. La atorvastatina no se ha encontrado que sea carcinógena en ratas, pero las dosis elevadas en ratones (como consecuencia de 6-11 veces el AUC0-24h alcanzado en los seres humanos a la dosis recomendada más alta) mostraron adenomas hepatocelulares en machos y carcinomas hepatocelulares en hembras.

Hay evidencia en los estudios experimentales animales de que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden afectar el desarrollo de los embriones o fetos. En ratas, conejos y perros, atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad y no fue teratogénico; sin embargo, a dosis tóxicas para la madre se observó toxicidad fetal en ratas y conejos. El desarrollo de la descendencia de la rata fue demorado y la supervivencia posterior al nacimiento fue reducida durante la exposición de las ratas gestantes a altas dosis de atorvastatina. En ratas, hay evidencia de transferencia placentaria. En ratas, las concentraciones plasmáticas de atorvastatina son similares a los de la leche.

No se sabe si la atorvastatina o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

Fertilidad: En estudios en animales, la atorvastatina no tuvo efecto sobre la fertilidad masculina y femenina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efecto de los medicamentos co-administrados con atorvastatina:

La Atorvastatina se metaboliza por el citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es un sustrato para el transporte de proteínas, por ejemplo, la captación hepática del transportador OATP1B1. La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de CYP3A4 o proteínas de transporte puede dar lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía. El riesgo también puede ser aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos que tienen un potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba (Ver Precauciones generales).

lnhibidores del CYP3A4: Se ha demostrado que los inhibidores potentes del CYP3A4 conducen a un aumento notable de las concentraciones de atorvastatina (ver Tabla 1 y la información específica más adelante). La administración concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) si es posible, deben evitarse. En los casos en que la coadministración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina no se puede evitar debe considerarse la dosis de inicio más bajas y las dosis máximas de atorvastatina deben ser consideradas y por lo tanto, se recomienda un monitoreo clínico adecuado del paciente (ver Tabla 1).

Los inhibidores moderados del CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver Tabla 1). Un aumento del riesgo de miopatía se ha observado con el uso de eritromicina en combinación con estatinas. No se han realizado estudios de interacciones que evalúen los efectos de la amiodarona o verapamilo sobre la atorvastatina. Se sabe que tanto la amiodarona y verapamilo inhiben la actividad de CYP3A4 y la administración conjunta de atorvastatina puede dar lugar a una mayor exposición a atorvastatina. Por lo tanto, debe ser considerada una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda un monitoreo clínico adecuado del paciente cuando se utiliza de forma concomitante con inhibidores moderados del CYP3A4. Se recomienda el seguimiento clínico apropiado cuando se inicie o después de ajustes de dosis del inhibidor.

Inductores del CYP3A4: La administración concomitante de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede dar lugar a la reducción de variables en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina (inducción del citocromo P450 3A y la inhibición del transportador de la absorción de hepatocitos OATP1B1), se recomienda la co-administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, como la administración tardía de atorvastatina después de la administración de rifampicina, que se ha asociado con una reducción significativa en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Sin embargo, el efecto de la rifampicina en las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido y si la administración concomitante no se puede evitar, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para la eficacia.

lnhibidores del transporte de proteínas: Los inhibidores del transporte de las proteínas (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica de atorvastatina (ver Tabla 1). El efecto de la inhibición de los transportadores de la captación hepática en las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos es desconocido. Si la administración concomitante no puede evitarse, se recomienda una reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia (ver Tabla 1).

Derivados del ácido fíbrico/Gemfibrozilo: El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con los eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis. El riesgo de estos eventos se puede aumentar con el uso concomitante de derivados de ácido fíbrico y atorvastatina. Si la administración concomitante no se puede evitar, debe ser utilizada la dosis más baja de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y los pacientes deben ser vigilados apropiadamente (ver Precauciones generales).

Ezetimiba: El uso de ezetimiba sola se asocia con eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis. Por tanto, el riesgo de estos eventos se puede aumentar con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda un monitoreo clínico adecuado de estos pacientes.

Colestipol: Las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y sus metabolitos activos fueron inferiores (en aprox. 25%) cuando se administró colestipol junto con atorvastatina. Sin embargo, los efectos sobre los lípidos fueron mayores cuando la atorvastatina y el colestipol se administraron concomitantemente, que cuando los fármacos se administraron por separado.

Ácido fusídico: No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y ácido fusídico. Al igual que con otras estatinas, los eventos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiólisis, se han reportado en la experiencia post-comercialización con atorvastatina y ácido fusídico administrados conjuntamente. El mecanismo de esta interacción no se conoce. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca y puede ser apropiada la suspensión temporal del tratamiento con atorvastatina.

Colchicina: Aunque no se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y colchicina, se han reportado casos de miopatía con atorvastatina si se administra conjuntamente con colchicina, y se debe tener precaución cuando se prescriba atorvastatina con colchicina.

Efecto de la atorvastatina co-administrada con medicamentos:

Digoxina:
Cuando se co-administran dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones de digoxina en estado estacionario aumentaron ligeramente. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitoreados adecuadamente.

Anticonceptivos orales: La administración conjunta de atorvastatina con un anticonceptivo oral produjo aumentos en las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinilestradiol.

Warfarina: En un estudio clínico en pacientes que reciben tratamiento crónico con warfarina, la administración conjunta de 80 mg diarios atorvastatina con warfarina, produjo una pequeña reducción de alrededor de 1.7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad dentro de los 15 días de tratamiento con atorvastatina. Aunque sólo se han descrito casos muy raros de interacciones clínicamente significativas anticoagulantes, el tiempo de protrombina debe ser determinado antes de iniciar la atorvastatina en pacientes que toman anticoagulantes coumarínicos y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento, para asegurarse de que no se produzca una alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se ha documentado que el tiempo de protrombina es estable, los tiempos de protrombina se pueden monitorear a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes coumarínicos. Si la dosis de atorvastatina se cambia o se interrumpe, se debe repetir el mismo procedimiento.

La terapia con atorvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

Población pediátrica: Los estudios de interacciones fármaco-fármaco se han realizado sólo en adultos. El alcance de las interacciones en la población pediátrica no se conoce. Las interacciones mencionadas anteriormente para adultos y las advertencias de la sección de Precauciones especiales de uso se deben tener en cuenta para la población pediátrica.

Tabla 1. Efecto de los medicamentos co-administrados sobre la farmacocinética de atorvastatina

Medicamento coadministrado y esquema de dosis

Atorvastatina

Dosis (mg)

Cambio en AUC&

Recomendación clínica#

Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8 días (días 14 a 21)

40 mg el día 1, 10 mg el día 20

↑ 9.4 veces

En los casos que la coadministración con atorvastatina es necesaria, no exceder 10 mg atorvastatina diarios.

Se recomienda monitoreo clínico a estos pacientes.

Telaprevir 750 mg/8 horas, 10 días

20 mg, SD

↑ 7.9 veces

Ciclosporina 5.2 mg/kg/día, dosis estable

10 mg OD por 28 días

↑ 8.7 veces

Lopinavir 400 mg BID/

Ritonavir 100 mg BID, 14 días

20 mg OD por 4 días

↑ 5.9 veces

En los casos que la coadministración con atorvastatina es necesaria, se recomiendan menores dosis de ésta. Si las dosis de atorvastatina exceden 20 mg, se recomienda el monitoreo clínico de estos pacientes.

Claritromicina 500 mg BID, 9 días

80 mg OD por 8 días

↑ 4.4 veces

Saquinavir 400 mg BID/

Ritonavir (300 mg BID desde los días 5-7, aumentaron a 400 mg BID el día 8), días 5-18, 30 min después la dosis de atorvastatina

40 mg OD por 4 días

↑ 3.9 veces

En casos que la coadministración con atorvastatina es necesaria, se recomiendan menores dosis de mantenimiento de atorvastatina. Si las dosis de atorvastatina exceden 20 mg, se recomienda el monitoreo clínico de estos pacientes.

Darunavir 300 mg

BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 días

10 mg OD por 4 días

↑ 3.3 veces

ltraconazol 200 mg OD, 4 días

40 mg SD

↑ 3.3 veces

Fosamprenavir 700 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 días

10 mg OD por 4 días

↑ 2.5 veces

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días

10 mg OD por 4 días

↑ 2.3 veces

Nelfinavir 1250 mg BID, 14 días

10 mg OD por 28 días

↑ 1.7 veces^

No sobre pasar los 40 mg de atorvastatina por día.

Jugo de toronja, 240 mL OD*

40 mg, SD

↑ 37%

No se recomienda la ingesta de grandes cantidades de jugo de toronja y atorvastatina

Diltiazem 240 mg OD, 28 días

40 mg, SD

↑ 51%

Se recomienda el monitoreo apropiado de estos pacientes, después del inicio o de ajustes de la dosis del diltiazem.

Eritromicina 500 mg QID, 7 días

10 mg, SD

↑ 33%^

Se recomienda la menor dosis y el monitoreo clínico de estos pacientes.

Amlodipina 10 mg, dosis única

80 mg, SD

↑ 18%

Sin recomendación específica.

Cimetidina 300 mg QID,

2 semanas

10 mg OD por 4 semanas

↓ < 1%^

Sin recomendación específica.

Suspensión antiácida de hidróxido de aluminio y magnesio, 30 ml QID, 2 semanas

10 mg OD por 4 semanas

↓ 35%

Sin recomendación

específica.

Efavirenz 600 mg OD, 14 días

10 mg por 3 días

↓ 41%

Sin recomendación específica.

Rifampicina 600 mg OD, 7 días (coadministrada)

40 mg SD

↑ 30%

Si la co-administración no puede evitarse, se recomienda el monitoreo clínico cuando se coadministren simultáneamente Atorvastatina y rifampicina.

Rifampicina 600 mg OD, 5 días (dosis separadas)

40 mg SD

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg BID, 7 días

40 mg SD

↑ 35%

Se recomienda iniciar con la menor dosis y el monitoreo de los pacientes.

Fenofibrato 160 mg OD, 7 días

40 mg SD

↑ 3%

Se recomienda iniciar con la menor dosis y el monitoreo de los pacientes.

Boceprevir 800 mg TID, 7 días

40 mg SD

↑ 2.3 veces

La dosis de inicio mínima y el monitoreo clínico de estos pacientes es recomendado. La dosis diaria de atorvastatina no debe exceder de 20 mg durante la coadministración con boceprevir.

& Datos expresados como un cambio X veces, representan una relación simple entre la co-administración y atorvastatina sola (es decir, 1 vez = sin cambio). Los datos dados como % de cambio representan el % de diferencia relativa a la atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

# Consultar Precauciones generales e Interacciones medicamentosas y de otro género para la significancia clínica.

* Contiene uno o más componentes que inhiben el CYP3A4 y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por el CYP3A4. La ingesta de un vaso de 240 mL de zumo de toronja también dio lugar a una disminución de la AUC de 20.4% para el metabolito activo ortohidroxilado. Grandes cantidades de zumo de toronja (más de 1.2 L al día durante 5 días) aumentó el AUC de atorvastatina y 2.5 veces el AUC del activo (atorvastatina y sus metabolitos).

^ Actividad equivalente total de atorvastatina.

El aumento se indica como "↑", la disminución como "↓".

OD = una vez al día; SD = dosis única; BID = dos veces al día; QID = cuatro veces al día.

Tabla 2. Efecto de la atorvastatina sobre la farmacocinética de medicamentos coadministrados

Atorvastatina y esquema de dosis

Medicamentos co-administrados

Medicamentos/Dosis (mg)

Cambios en el AUC&

Recomendación Clínica

80 mg OD por 10 días

Digoxina 0.25 mg OD, 20 días

15%

Los pacientes que reciban digoxina, deben ser monitoreados apropiadamente.

40 mg OD por 22 días

Contraceptivos orales OD, 2 meses-noretindrona 1 mg etinil estradiol 35 μg

28%

19%

Sin recomendación específica.

80 mg OD por 15 días

* Fenazona, 600 mg SD

3%

Sin recomendación específica.

10 mg, SD

Tipranavir 500 mg BID/ritonavir 200 mg BID, 7 días1,3

Sin cambios

Sin recomendación específica

10 mg , OD por 4 días

Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 días1,3

27%

No sobrepasar los 20 mg de atorvastatina por día.

10 mg , OD por 4 días

Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg BID, 14 días1,3

Sin cambios

No sobrepasar los 20 mg de atorvastatina por día.

& Datos expresados como % de cambio representan % de diferencia con respecto a la Atorvastatina sola (es decir, 0% = sin cambio).

* La administración de dosis múltiples de Atorvastatina y fenazona mostró un poco o ningún efecto detectable en el aclaramiento de fenazona.

El aumento se indica con "↑", y la disminución como "↓".

OD = una vez al día; SD = dosis única.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Medición de la creatina fosfoquinasa: La creatina fosfoquinasa (CPK) no se debe medir después de ejercicio extenuante o en presencia de una causa alterna plausible del incremento en la CPK, ya que esto dificulta la interpretación del valor. Si los niveles de CPK se eleven significativamente en el basal (> 5 veces el ULN), se deben volver a medir de 5 a 7 días más tarde para confirmar los resultados.

PRECAUCIONES GENERALES:

Efectos hepáticos: Las pruebas de función hepática se deben realizar antes de iniciar el tratamiento y posteriormente de forma periódica.

Se deben realizar pruebas de función hepática a los pacientes que desarrollen cualquier signo o síntoma que sugieran lesión hepática. Los pacientes que desarrollen un aumento de los niveles de transaminasas se deben controlar hasta que esta(s) anomalía(s) se resuelva(n). En caso de que persista un aumento de las transaminasas de más de 3 veces el límite superior normal (LSN), se recomienda una reducción de la dosis o el retiro de atorvastatina (véase Reacciones secundarias y adversas).

La Atorvastatina se debe utilizar con precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o que tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Prevención de la enfermedad cerebral vascular mediante una reducción intensiva de los niveles de colesterol (SPARCL): En un análisis post hoc de los subtipos de infarto en pacientes sin enfermedad coronaria (CHD) que tenían un infarto cerebral reciente o ataque isquémico transitorio (AIT), hubo una incidencia mayor de infarto hemorrágico en los pacientes que iniciaron la atorvastatina 80 mg en comparación con placebo. El mayor riesgo se observó sobre todo en pacientes con infarto hemorrágico previo o infarto lacunar al inicio del estudio. Para los pacientes con infarto hemorrágico previo o infarto lacunar, el balance de riesgos y beneficios de atorvastatina 80 mg es incierto, y el riesgo potencial de accidente cerebrovascular hemorrágico se debe considerar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento. (Ver sección de Farmacocinética y farmacodinamia).

Efectos en el músculo esquelético: La Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden evolucionar a rabdomiólisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por la elevación marcada de la creatina quinasa (CK) (> 10 veces el LSN), mioglobinemia y mioglobinuria que pueden conducir a una insuficiencia renal.

Antes del tratamiento: La Atorvastatina se debe prescribirse con precaución en pacientes con factores de predisposición a la rabdomiólisis. Se debe medir el nivel de CK antes de iniciar el tratamiento con estatinas en las siguientes situaciones:

- Insuficiencia renal.

- Hipotiroidismo.

- Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.

- Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.

- Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consumen cantidades considerables de alcohol.

- En personas de edad avanzada (edad > 70 años), la necesidad de tal medida debe ser valorada, de acuerdo con la presencia de otros factores de predisposición de rabdomiólisis.

- Situaciones en las que se puede producir un aumento de los niveles plasmáticos, como las interacciones (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción) y las poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas.

En tales situaciones, el riesgo del tratamiento debe ser considerado en relación con un posible beneficio y se recomienda la supervisión clínica.

Si los niveles de CK son significativamente elevados (> 5 veces el LSN) al inicio del estudio, no se debe iniciar el tratamiento.

Medición de la creatina quinasa: La creatina cinasa (CK) no debe ser medida después de ejercicio intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de CK, ya que dificulta la interpretación del resultado.

Si los niveles de CK son significativamente elevados (> 5 veces el LSN), la determinación deberá repetirse en 5 a 7 días posteriores para confirmar los resultados.

Durante el tratamiento:

- Los pacientes deben ser interrogados para reportar rápidamente dolor muscular, calambres o debilidad, especialmente si está acompañada de malestar general ó fiebre.

- Si estos síntomas ocurren mientras un paciente está recibiendo tratamiento con atorvastatina, se deben medir sus niveles de CK. Si se encuentran estos niveles significativamente elevados (> 5 veces el LSN), debe interrumpirse el tratamiento.

- Si los síntomas musculares son severos y causan malestar diario, incluso si los niveles de CK son elevados a ≤ 5 x LSN, se debe considerar descontinuar el tratamiento.

- Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK regresan a lo normal, entonces, se puede considerar la re administración de atorvastatina o la administración de una estatina alternativa puede ser considerada a la dosis más baja y con supervisión estrecha.

- La atorvastatina debe interrumpirse si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 x LSN), o si se diagnostica o se sospecha de rabdomiólisis.

Tratamiento concomitante con otros medicamentos: El riesgo de rabdomiólisis aumenta cuando la atorvastatina se administra de forma concomitante con ciertos medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, como inhibidores potentes de CYP3A4 o proteínas de transporte (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH como ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.). El riesgo de miopatía también puede incrementarse con el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevir, o la combinación de tipranavir/ritonavir. Si es posible, terapias alternativas (sin interacciones) deben ser consideradas en lugar de estos medicamentos.

Ha habido reportes muy raros de una miopatía necrotizante autoinmune (IMNM por sus siglas en ingles) durante o después del tratamiento con estatinas, incluyendo atorvastatina. La IMNM es clínicamente caracterizada por debilidad del músculo proximal y creatina cinasa sérica elevada, la cual persiste a pesar de la interrupción del tratamiento de la estatina.

En los casos en que sea necesaria la administración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina, debe ser considerado cuidadosamente el beneficio y el riesgo del tratamiento concomitante. Cuando los pacientes están recibiendo medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda que la dosis máxima de atorvastatina sea la más baja. Además, en el caso de los inhibidores potentes de CYP3A4, una dosis inicial más baja de atorvastatina debe ser considerada y se recomienda un adecuado seguimiento clínico de estos pacientes (ver Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).

El uso concomitante de Atorvastatina y ácido fusídico no se recomienda, por lo tanto, la suspensión temporal de la atorvastatina puede ser considerado durante la terapia con ácido fusídico (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso en pediatría: No ha sido establecida la seguridad en el desarrollo en la población pediátrica (ver Reacciones secundarias y adversas).

Enfermedad pulmonar intersticial:

Se han reportado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente con el tratamiento a largo plazo (ver Reacciones secundarias y adversas). La presentación de las características puede incluir disnea, tos no productiva y deterioro de la salud general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado la enfermedad pulmonar intersticial, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse.

Diabetes Mellitus: Algunas evidencias sugieren que las estatinas como clase, aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes con alto riesgo de diabetes futura, pueden producir un nivel de hiperglucemia en donde es apropiado un cuidado formal de diabetes.

Este riesgo, sin embargo, se ve compensado por la reducción en el riesgo vascular con estatinas y, por tanto, no debería ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucosa en ayunas 5.6 a 6.9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, hipertensión) deben ser monitoreados clínica y bioquímicamente de acuerdo con las directrices nacionales.

Excipientes: Atorvastatina contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: La Atorvastatina tiene una influencia insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar bajo dieta estándar para la disminución del colesterol antes de recibir Atorvastatina cálcica y debe continuar con la dieta durante el tratamiento con Atorvastatina cálcica.

La dosificación debe ser individualizada según los niveles basales de C LDL, el objetivo de la terapia y la respuesta del paciente.

La dosis inicial usual es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis se debe realizar a intervalos de 4 semanas o más. La dosis máxima es de 80 mg una vez al día.

Cada dosis diaria de Atorvastatina se debe administrar de una vez y se puede administrar a cualquier hora del día, con o sin alimentos.

Antes de establecer las metas del tratamiento para los pacientes individuales se deben consultar las pautas actualmente consensuadas.

Hipercolesterolemia primaria e hiperlipidemia combinada (mixta): La mayoría de los pacientes se controlan con 10 mg de Atorvastatina una vez al día. Una respuesta terapéutica es evidente a las 2 semanas, y la respuesta terapéutica máxima se alcanza en cuestión de 4 semanas. La respuesta se mantiene durante la terapia crónica.

Hipercolesterolemia familiar heterocigótica: Los pacientes deben comenzar con 10 mg de Atorvastatina al día. Las dosis se deben individualizar y ajustar cada 4 semanas a 40 mg al día. En lo sucesivo, se debe incrementar la dosis a un máximo de 80 mg al día o combinar un secuestrante de ácido biliar con 40 mg de Atorvastatina una vez al día.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: En un estudio de uso compasivo de 64 pacientes hubo 46 pacientes para los que se obtuvo información confirmada del receptor del LDL. De estos 46 pacientes, la reducción media porcentual en el C LDL fue de aproximadamente 21%. Se administró la Atorvastatina a dosis de hasta 80 mg/día.

La dosificación de Atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigótica es de 10 a 80 mg al día. La Atorvastatina se debe usar como adición a otros tratamientos para la disminución de los lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) en estos pacientes o si tales tratamientos no están disponibles.

Prevención de enfermedad cardiovascular: En los estudios primarios de prevención, la dosis fue de 10 mg/día. Puede ser necesario administrar dosis mayores para alcanzar niveles de colesterol (LDL) acordes con las pautas actuales.

Pacientes con función renal disminuida: La enfermedad renal no influye sobre las concentraciones plasmáticas de la Atorvastatina ni los efectos sobre los lípidos de la Atorvastatina; así, no se requiere ajustar la dosis.

Dosificación en pacientes con disfunción hepática: En pacientes con disfunción hepática de moderada a grave, la respuesta terapéutica a la Atorvastatina no se ve afectada, pero la exposición al medicamento se incrementa en gran manera. Cmax incrementa aproximadamente 16 veces y la ABC (0-24) aproximadamente 11 veces. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que consumen cantidades sustanciales de alcohol y/o tienen antecedentes de enfermedad hepática.

Ancianos: La eficacia y la seguridad en pacientes de más de 70 años que usan las dosis recomendadas es similar a la observada en la población general.

Niños y adolescentes: Sólo los especialistas pueden encargarse del uso pediátrico.

La experiencia pediátrica está limitada a un número reducido de paciente (4-17 años) con dislipidemias graves, como la hipercolesterolemia familiar heterozigótica. La dosis inicial recomendada en esta población es de 10 mg de Atorvastatina al día. La dosis se puede incrementar a 80 mg al día, según la respuesta y la tolerabilidad. No se han evaluado los datos de seguridad del desarrollo en esta población.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay un tratamiento específico disponible para la sobredosis de atorvastatina. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático e instituir medidas de soporte, según sea necesario. Deben realizarse pruebas de función hepática y deben monitorearse los niveles de CK en suero. Debido a la extensa unión a proteínas plasmáticas de la atorvastatina, no se espera que la hemodiálisis aumente significativamente la depuración de atorvastatina.

PRESENTACIONES:

Caja con 20, 30, 60 ó 90 tabletas de 10 mg.

Caja con 10, 30, 60 ó 90 tabletas de 20 mg.

Caja con 7, 21, 30, 60 ó 90 tabletas de 40 mg.

Caja con 30, 60 ó 90 tabletas de 80 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 25ºC y en lugar seco.

Consérvese la caja bien cerrada.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

SANDOZ, S. A. de C. V.

La Candelaria No. 186

Col. Atlántida, C.P. 04370

Deleg. Coyoacán

D.F. México

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