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PLM-Logos
Bandera México
Marca

BIONONTROL

Sustancias

LETROZOL

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 30 Tabletas, 2.5 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Letrozol 2.5 mg
Excipiente, cbp 1 Tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Tratamiento adyuvante extendido (de continuación), en el cáncer de mama temprano en mujeres posmenopáusicas que han recibido previamente una terapia adyuvante estándar a base de tamoxifeno.

Tratamiento de primera línea en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado hormono-dependiente.

Tratamiento de cáncer de mama avanzado en mujeres en estado posmenopáusico natural o inducido artificialmente, que han sido tratadas previamente con antiestrógenos.

Como terapia pre-operatoria en mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama localizado con receptores hormonales positivos para permitir la cirugía conservadora de mama subsecuente en mujeres que originalmente no eran consideradas candidatas para este tipo de cirugía.

El tratamiento subsecuente después de la cirugía debe de estar de acuerdo con el estándar de los cuidados.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: En la terapia endocrina, la eliminación de la estimulación del crecimiento mediada por estrógenos es un requisito previo para la respuesta tumoral en aquellos casos en los que el crecimiento del tejido tumoral depende de la presencia de estrógenos. En las mujeres postmenopáusicas, los estrógenos proceden principalmente de la acción del enzima aromatasa, que convierte los andrógenos –principalmente androstenediona y testosterona– en estrona y estradiol. La supresión de la biosíntesis de estrógenos en los tejidos periféricos y en el propio tejido neoplásico puede conseguirse por lo tanto mediante una inhibición específica del enzima aromatasa.

Letrozol es un inhibidor no esteroideo de la aromatasa. Inhibe el enzima aromatasa por unión competitiva al grupo hemo del citocromo P450 de la aromatasa, dando lugar a una reducción de la síntesis de estrógenos en todos los tejidos donde está presente. En mujeres postmenopáusicas sanas, dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de letrozol suprimen la estrona y estradiol séricos en un 75%, 78% y 78% de los niveles basales, respectivamente. La supresión máxima se alcanzó en 48-78 horas.

En pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado, dosis diarias de 0.1 mg a 5 mg suprimen la concentración plasmática de estradiol, estrona y sulfato de estrona en un 75-95% de los niveles basales en todas las pacientes tratadas. Con dosis de 0.5 mg y superiores, muchos de los valores de estrona y de sulfato de estrona están por debajo del límite de detección en los ensayos, lo que indica que se alcanza una mayor supresión estrogénica con estas dosis. La supresión estrogénica se mantuvo durante todo el tratamiento en todas las pacientes.

Letrozol es un inhibidor altamente específico de la actividad de la aromatasa. No se observó deterioro de la esteroidogénesis adrenal. No se hallaron cambios clínicamente relevantes en los niveles plasmáticos de cortisol, aldosterona, 11-deoxicortisol, 17-hidroxiprogesterona y ACTH, ni en la actividad de la renina plasmática, en mujeres postmenopáusicas tratadas con una dosis diaria de entre 0.1 a 5 mg de letrozol. La prueba de estimulación de ACTH realizada después de 6 y 12 semanas de tratamiento con dosis diarias de 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg y 5 mg no mostró disminución de la producción de aldosterona o cortisol. Por tanto, no es necesaria una adición suplementaria de glucocorticoides y mineralocorticoides. No se observaron cambios en las concentraciones plasmáticas de andrógenos (androstenediona y testosterona) en las mujeres postmenopáusicas sanas tratadas con dosis únicas de 0.1 mg, 0.5 mg y 2.5 mg de letrozol ni en las concentraciones plasmáticas de androstenediona en pacientes postmenopáusicas tratadas con dosis diarias de 0.1 a 5 mg de letrozol, lo que indica que el bloqueo de la síntesis de estrógenos no produce acumulación de precursores androgénicos. Los niveles plasmáticos de LH y FSH y la función tiroidea evaluada por la captación de TSH, T4 y T3 no se vieron afectados por letrozol.

Tratamiento adyuvante: Ensayo BIG 1-98. El ensayo BIG 1-98 fue un estudio multicéntrico, doble ciego el que se aleatorizaron más de 8000 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama temprano con receptor hormonal positivo, a uno de los siguientes tratamientos: A. tamoxifeno durante 5 años; B. Letrozol durante 5 años; C. tamoxifeno durante 2 años seguido por letrozol durante 3 años; D. Letrozol durante 2 años seguido por tamoxifeno durante 3 años.

La variable principal fue la supervivencia libre de enfermedad (SLE); las variables de eficacia secundarias fueron el tiempo hasta una metástasis a distancia (TMD), supervivencia libre de enfermedad a distancia (SLED), supervivencia global (SG), supervivencia libre de enfermedad sistémica (SLES), cáncer de mama contralateral invasivo y tiempo hasta la recurrencia del cáncer de mama.

Resultados de eficacia con una mediana de seguimiento de 26 y 60 meses: Los datos en la siguiente reflejan los resultados del Análisis Central Principal (ACP) basados en los datos de los brazos de monoterapia (A y B) y los datos de los dos brazos de cambio de tratamiento (C y D) a una duración mediana de tratamiento de 24 meses y una mediana de seguimiento de 26 meses y una duración mediana de tratamiento de 32 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses. Las tasas de SLE a 5 años fueron 84% para Letrozol y 81,4% para tamoxifeno.

Análisis Central Primario: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global, a una mediana de seguimiento de 26 meses y una mediana de seguimiento de 60 meses (población IT- intención de tratar)

Análisis Central Primario

Mediana seguimiento 26 meses

Mediana seguimiento 60 meses

Letrozol

N = 4003

Tamoxifeno

N = 4007

HR1

(IC 95%)

P

Letrozol

N = 4003

Tamoxifeno

N = 4007

HR1

(IC 95%)

P

Supervivencia libre de enfermedad (primaria) - eventos (definición por protocolo2)

351

428

0,81

(0,70; 0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77; 0,96)

0,008

Supervivencia global (secundario)

166

192

0,86

(0,70; 1,06)

330

374

0,87

(0,75; 1,01)

Número de muertes

HR = Cociente de riesgo; IC = Intervalo de confianza.

1 Test de Log rank, estratificado por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí/no).

2 Eventos de SLE: recurrencia loco-regional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, segundos procesos malignos primarios (no mamarios), muerte por cualquier causa sin un evento previo de cáncer.

Resultados a una mediana de seguimiento de 73 meses (sólo brazos de monoterapia): En la siguiente tabla se presenta el Análisis de los Brazos de Monoterapia (ABM), actualización a largo plazo de la eficacia de Letrozol en monoterapia comparado con monoterapia de tamoxifeno (duración mediana del tratamiento adyuvante: 5 años).

Análisis de los brazos de monoterapia: Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global con una mediana de seguimiento de 73 meses (población IT)

Letrozol

N = 2463

Tamoxifeno

N = 2459

Hazard Ratio1

(IC 95%)

Valor P

Eventos de supervivencia libre de enfermedad (primario)2

509

565

0.88 (0.78; 0.99)

0.03

Tiempo hasta una metástasis a distancia (secundario)

257

298

0.85 (0,72; 1.00)

0.045

Supervivencia global (secundaria)-muertes

303

343

0.87 (0.75; 1.02)

0.08

Análisis censurado de SLE3

509

543

0,85 (0.75; 0.96)

Análisis censurado de SG3

303

338

0.82 (0.70; 0.96)

1 Test de Log rank, estratificado por opción de aleatorización y uso de quimioterapia (sí/no).

2 Eventos de SLE: recurrencia loco-regional, metástasis a distancia, cáncer de mama contralateral invasivo, segundos procesos malignos primarios (no mamarios), muerte por cualquier causa sin un evento previo de cáncer.

3 Observaciones en el brazo de tamoxifeno en la fecha de cruzar selectivamente a letrozol.

Análisis del Tratamiento Secuencial (ATS): El Análisis de los Tratamientos Secuenciales (ATS) aborda la segunda cuestión principal del BIG 1-98, es decir, si la secuenciación de tratamientos de tamoxifeno y letrozol sería superior a la monoterapia. No se observaron diferencias significativas en la SLE, SG, SLES o SLED del cambio respecto a la monoterapia.

Análisis de la supervivencia libre de enfermedad en tratamiento secuencial con letrozol como agente endocrino inicial (población de ATS del cambio)

N

Número de eventos1

Cociente de riesgo2

(Intervalo de confianza 97.5%)

Modelo

Cox

Valor P

[Letrozol →]Tamoxifeno

1460

160

0,92

(0.72; 1.17)

0.42

Letrozol

1463

178

1 Definición de protocolo, incluyendo segundos procesos malignos primarios no de mama, tras el cambio/más allá de dos años.

2 Ajustado por el uso de quimioterapia.

No se observaron diferencias significativas en SLE, SG, SLES, SLED en ninguno de los ATS desde la aleatorización en las comparaciones apareadas en la siguiente tabla.

Análisis de Tratamientos Secuenciales desde la aleatorización (ATS-A) de la supervivencia libre de enfermedad (población IT ATS-A)

Letrozol Tamoxifeno

Letrozol

Número de pacientes

1540

1546

Número de pacientes con eventos de SLE (definición del protocolo)

236

248

Cociente de riesgo1 IC 99%)

0.96 (0.76; 1.21)

Letrozol Tamoxifeno

Tamoxifeno2

Número de pacientes

1540

1548

Número de pacientes con eventos de SLE (definición del protocolo)

236

269

Cociente de riesgo1 (IC 99%)

0.87 (0.69; 1.09)

1 Ajustado por el uso de quimioterapia (sí/no).

2 624 (40%) pacientes cruzaron selectivamente a letrozol después de la apertura del ciego en el brazo de tamoxifeno en 2005.

Ensayo D2407: El ensayo D2407 es un estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico, post autorización diseñado como estudio de seguridad para comparar los efectos del tratamiento adyuvante con letrozol y tamoxifeno sobre la densidad mineral ósea (DMO) y los perfiles lipídicos en el suero. Se asignaron un total de 262 pacientes a letrozol durante 5 años o bien a tamoxifeno durante 2 años seguido de letrozol durante 3 años. A los 24 meses se observó una diferencia estadísticamente significativa en la variable principal; la DMO de la columna lumbar (L2-L4) mostró una mediana de disminución de 4,1% para letrozol comparado a una mediana de aumento de 0,3% para tamoxifeno. Ningún paciente con una DMO normal en el valor basal pasó a ser osteoporótico durante los 2 años de tratamiento y sólo 1 paciente con osteopenia en el punto basal (puntuación de T de -1,9) desarrolló osteoporosis durante el periodo de tratamiento (evaluado por una revisión central). Los resultados para DMO total de cadera fueron similares a los de la columna lumbar pero menos pronunciados.

No se observaron diferencias significativas entre los tratamientos en la tasa de fracturas – 15% en el brazo de letrozol, 17% en el brazo de tamoxifeno. Los niveles de colesterol total en el brazo de tamoxifeno disminuyeron en un 16% respecto al valor basal y este descenso se mantuvo en las siguientes visitas hasta los 24 meses. En el brazo de letrozol, los niveles de colesterol totales fueron relativamente estables a lo largo del tiempo, dando una diferencia estadísticamente significativa a favor de tamoxifeno en cada punto de tiempo.

Tratamiento adyuvante de continuación (MA-17): En un estudio multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (MA-17), realizado en más de 5100 mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama primario con receptor positivo o desconocido, que habían completado el tratamiento adyuvante con tamoxifeno (4,5 a 6 años) fueron aleatorizadas a letrozol o placebo durante 5 años. La variable primaria fue la supervivencia libre de enfermedad, definida como el tiempo desde la aleatorización hasta el evento que aparezca antes: recurrencia loco-regional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral. El primer análisis intermedio planificado a una mediana de seguimiento de unos 28 meses (25% de los pacientes seguidos hasta al menos 38 meses), mostró que letrozol reducía significativamente el riesgo de recurrencia del cáncer de mama en un 42% comparado con placebo (HR 0.58; IC 95% 0.45, 0,76; P = 0.00003). El beneficio en favor de letrozol se observó independientemente del estado ganglionar. No se observó una diferencia significativa en la supervivencia global: (letrozol 51 muertes; placebo 62; HR 0.82; IC 95% 0.56, 1.19). En consecuencia, después del primer análisis intermedio se abrió el código de aleatorización y el estudio continuó de forma abierta y las pacientes en el brazo de placebo pudieron pasarse a letrozol durante hasta 5 años. Un 60% de las pacientes candidatas para el cambio (libres de enfermedad a la fecha del paso a estudio abierto) optaron por pasar a letrozol. El análisis final incluyó 1551 mujeres que pasaron de placebo a letrozol con una mediana de 31 meses (intervalo 12 a 106 meses) después de completar la terapia adyuvante con tamoxifeno. La mediana de duración para letrozol después del cambio fue de 40 meses.

El análisis final realizado con una mediana de seguimiento de 62 meses confirmó la reducción significativa en el riesgo de recurrencia del cáncer de mama con letrozol.

Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global (Población IT modificada)

Mediana de seguimiento 28 meses

Mediana de seguimiento 62 meses1

Letrozol

N = 2582

Placebo

N = 2586

HR

(IC 95%)2

Valor P

Letrozol

N = 2582

Placebo

N = 2586

HR

(IC 95%)2

Valor P

Supervivencia libre de enfermedad3

Eventos

92 (3.6%)

155

(6.0%)

0,58

(0.45; 0.76)

0.00003

209

(8.1%)

286

(11.1%)

0,75

(0.63; 0.89)

Tasa de SLE a 4 años

94.4%

89.8%

94.4%

91.4%

Supervivencia libre de enfermedad3, incluyendo muertes por cualquier causa

Eventos

122

(4.7%)

193

(7.5%)

0.62

(0.49; 0.78)

344

(13.3%)

402

(15.5%)

0.89

(0.77; 1.03)

Tasa de SLE a 5 años

90.5%

80.8%

88.8%

86.7%

Metástasis a distancia

Eventos

57 (2.2%)

93 (3.6%)

0.61

(0.44; 0.84)

142

(5.5%)

169

(6.5%)

0.88

(0.70; 1.10)

Supervivencia global

Muertes

51 (2.0%)

62 (2.4%)

0.82

(0.56; 1.19)

236

(9.1%)

232

(9.0%)

1.13

(0.95; 1.36)

Muertes4

--

--

--

2365

(9.1%)

1706

(6.6%)

0.78

(0.64; 0.96)

HR = Cociente de riesgo; CI = Intervalo de confianza.

1 Cuando se abrió el código de randomización del estudio en 2003, 1551 pacientes asignadas al brazo de placebo pasaron a letrozol (60% de las cuales eran candidatas al cambio, es decir, estaban libres de enfermedad) a una mediana de 30 meses tras la aleatorización. Los análisis que se presentan aquí no tienen en cuenta el cruce selectivo.

2 Estratificado por estado del receptor, estado ganglionar y quimioterapia adyuvante previa.

3 Definición de protocolo de eventos de supervivencia libre de enfermedad: recurrencia loco-regional, metástasis a distancia o cáncer de mama contralateral.

4 Análisis exploratorio, tiempo de seguimiento censurado a la fecha del cambio (si ocurrió) en el brazo con placebo.

5 Mediana de seguimiento de 62 meses.

6 Mediana de seguimiento hasta el cambio (si ocurrió) 37 meses.

En el subestudio óseo de MA-17 en que se administró de forma concomitante calcio y vitamina D, se observaron mayores descensos en la DMO respecto al valor basal con Letrozol que con placebo. La única diferencia estadísticamente significativa se observó a los 2 años y fue en la DMO total de cadera (mediana de descenso con letrozol de 3,8% frente a mediana de descenso con placebo de 2,0%). En el subestudio de lípidos en el MA-17 no se observaron diferencias significativas entre letrozol y placebo en el colesterol total o en cualquier fracción lipídica.

En el subestudio actualizado de calidad de vida no se observaron diferencias significativas entre tratamientos en las puntuaciones resumen del componente físico o puntuaciones resumen del componente mental, o en cualquier puntuación del dominio de la escala SF-36. En la escala MENQOL, significativamente más mujeres en el brazo de Letrozol que en el brazo con placebo se mostraron más preocupadas (generalmente en el primer año de tratamiento) por estos síntomas derivados de la deprivación estrogénica–sofocos y sequedad vaginal. El síntoma que preocupó a más pacientes en ambos brazos de tratamiento fue dolor muscular, con una diferencia estadísticamente significativa en favor de placebo.

Tratamiento neoadyuvante: Se realizó un ensayo doble ciego (P024) en 337 pacientes postmenopáusicas con cáncer de mama asignadas aleatoriamente bien a Letrozol 2.5 mg durante 4 meses o bien a tamoxifeno durante 4 meses. En el inicio todas las pacientes presentaron tumores en un estado T2-T4c, N0-2, M0, ER y/o PgR positivos y ninguna de las pacientes habría sido elegible para cirugía conservadora de mama. En base a la valoración clínica se observó un 55% de respuestas objetivas en el brazo de Letrozol frente a un 36% para el brazo de tamoxifeno (P < 0,001). Este resultado fue confirmado consistentemente por ultrasonido (Letrozol 35% frente a tamoxifeno 25%, P = 0,04) y mamografía (Letrozol 34% frente a tamoxifeno 16%, P < 0,001). Un total de un 45% de los pacientes en el grupo de Letrozol frente a un 35% de pacientes en el grupo de tamoxifeno (P = 0.02) tuvieron una cirugía conservadora de mama). Durante el periodo de tratamiento preoperatorio de 4 meses, el 12% de las pacientes tratadas con letrozol y el 17% de las pacientes tratadas con tamoxifeno tuvieron una progresión de la enfermedad según evaluación clínica.

Tratamiento de primera línea: Se llevó a cabo un estudio clínico doble ciego, controlado, comparando 2.5 mg de letrozol frente a 20 mg de tamoxifeno como terapia de primera línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado. En 907 mujeres, letrozol fue superior a tamoxifeno en el tiempo hasta la progresión (objetivo principal) y en la respuesta global objetiva, el tiempo hasta el fracaso del tratamiento y el beneficio clínico como se observa en la siguiente tabla.

Resultados de una mediana de seguimiento de 32 meses

Variable

Estadística

Letrozol N = 453

Tamoxifeno N = 454

Tiempo hasta la progresión

Mediana

9.4 meses

6.0 meses

(IC 95% para la mediana)

(8.9; 11.6 meses)

(5.4; 6.3 meses)

Cociente de riesgo

(HR)

0.72

(IC 95% para HR)

(0.62; 0,83)

P

< 0,0001

Tasa de respuesta objetiva (TRO)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(IC 95% por tasa)

(28, 36%)

(17, 25%)

Odds ratio

1.78

(IC 95% para odds ratio)

(1.32; 2.40)

P

0.0002

El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado, y la tasa de respuesta significativamente superior para letrozol independientemente de si se había administrado tratamiento adyuvante con antiestrógenos o no. El tiempo hasta la progresión fue significativamente más prolongado para letrozol independientemente de la localización predominante de la enfermedad. La mediana de tiempo hasta la progresión fue de 12.1 meses para letrozol y de 6.4 meses para tamoxifeno en pacientes con solo enfermedad en el tejido blando y una mediana de 8.3 meses para letrozol y de 4.6 meses para tamoxifeno en pacientes con metástasis viscerales.

El diseño del estudio permitía el cruce de las pacientes al otro tratamiento durante la progresión o salir del estudio. Aproximadamente el 50% de las pacientes cambiaron al grupo de tratamiento opuesto y el cruce se completó virtualmente en 36 meses. La mediana de tiempo hasta el cruce fue de 17 meses (de letrozol a tamoxifeno) y de 13 meses (de tamoxifeno a letrozol).

La terapia con Letrozol en el tratamiento de primera línea del cáncer de mama avanzado dio lugar a una mediana de supervivencia total de 34 meses en comparación con los 30 meses de tamoxifeno (ensayo de log rank P = 0.53, no significativo). La ausencia de ventaja de Letrozol sobre la supervivencia total pudo explicarse mediante el diseño cruzado del estudio.

Tratamiento de segunda línea: Se realizaron dos ensayos clínicos controlados en los que se compararon dos dosis de letrozol (0.5 mg y 2.5 mg) con acetato de megestrol y aminoglutetimida, respectivamente, en mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado y previamente tratadas con antiestrógenos.

El periodo de tiempo hasta la progresión no fue significativamente diferente entre letrozol 2.5 mg y acetato de megestrol (P = 0.07). Se observaron diferencias estadísticamente significativas a favor de letrozol 2.5 mg comparado con acetato de megestrol en el índice de respuesta tumoral objetiva global (24% vs 16%, P = 0.04), y en el periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P = 0.04). La supervivencia global no fue significativamente diferente entre los dos grupos (P = 0.2).

En el segundo estudio, el índice de respuesta no fue significativamente diferente entre letrozol 2.5 mg y aminoglutetimida (P = 0.06). Letrozol 2.5 mg fue estadísticamente superior a aminoglutetimida en cuanto al periodo de tiempo hasta progresión (P = 0.008), periodo de tiempo hasta fracaso del tratamiento (P = 0.003) y supervivencia global (P = 0.002). Cáncer de mama en hombres no se ha estudiado su uso.

Farmacocinética:

Absorción:
Letrozol se absorbe rápida y completamente desde el tracto gastrointestinal (biodisponibilidad absoluta media: 99,9%). Los alimentos disminuyen ligeramente la velocidad de absorción (tmax mediana: 1 hora en ayunas versus 2 horas con la comida; y Cmax media: 129 ± 20.3 nmol/L en ayunas versus 98.7 ± 18.6 nmol/L con la comida), pero no altera la magnitud de la absorción (AUC). Este efecto menor en la velocidad de absorción no se considera clínicamente relevante y por lo tanto letrozol puede administrarse independientemente de las comidas.

Distribución: Letrozol se une a las proteínas plasmáticas en un 60% aproximadamente, principalmente a albúmina (55%). La concentración de letrozol en eritrocitos es aproximadamente del 80% de la concentración en plasma. Después de la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con 14C, aproximadamente el 82% de la radiactividad en plasma correspondía al compuesto inalterado. La exposición sistémica a los metabolitos es, por lo tanto, baja. Letrozol se distribuye rápida y extensamente hacia los tejidos. Su volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 1.87 ± 0.47 L/kg.

Biotransformación: El aclaramiento metabólico a un metabolito carbinol, inactivo farmacológicamente, es la vía de eliminación principal de letrozol (CLm = 2.1 L/h), pero es relativamente lento cuando se compara con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Se observó que los isoenzimas del citocromo P450, 3A4 y 2A6 eran capaces de convertir letrozol en este metabolito. La formación de metabolitos menos frecuentes no identificados y la excreción renal y fecal directa juegan sólo un papel menor en la eliminación global de letrozol. Durante las 2 semanas siguientes a la administración de 2.5 mg de letrozol marcado con C14 a voluntarias postmenopáusicas sanas, se recuperó en orina un 88.2 ± 7.6% de la radiactividad y en heces un 3.8 ± 0.9%. Por lo menos un 75% de la radiactividad recuperada en la orina en 216 horas (84.7 ± 7.8% de la dosis) se atribuía al glucurónido del metabolito carbinol, un 9% aproximadamente a dos metabolitos no identificados y un 6% a letrozol inalterado.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal aparente en plasma es de unos 2 días. Tras la administración diaria de 2.5 mg se alcanzan niveles en estado estacionario en 2-6 semanas. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario son aproximadamente 7 veces mayores que las concentraciones tras una dosis única de 2.5 mg, mientras que son 1.5 a 2 veces mayores que los valores en estado estacionario predichos a partir de las concentraciones tras una dosis única, indicando una ligera no linealidad en la farmacocinética de letrozol tras la administración diaria de 2.5 mg. Teniendo en cuenta que se mantienen niveles en estado estacionario con el tiempo, puede concluirse que no se produce acumulación continua de letrozol.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:
La edad no tiene efectos sobre la farmacocinética de letrozol.

Insuficiencia renal: En un estudio con 19 voluntarios de diversos grados de disfunción renal (aclaramiento de creatinina de 24 horas 9-116 mL/min) no se observó efecto sobre la farmacocinética de letrozol después de la administración de una dosis única de 2.5 mg.

Insuficiencia hepática: En un estudio similar con pacientes con diversos grados de insuficiencia hepática, los valores medios del AUC de los voluntarios con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh grado B) fue un 37% mayor que los de los sujetos normales, pero dentro del rango observado en sujetos sin deterioro funcional. En un estudio comparando la farmacocinética de letrozol después de una dosis oral única en ocho sujetos de sexo masculino con cirrosis hepática e insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C) con la farmacocinética en voluntarios sanos (N = 8), el AUC y el t1/2 aumentaron en un 95 y 187% respectivamente. Por tanto, letrozol debe administrarse con precaución y después de considerar el posible riesgo/beneficio en este tipo de pacientes.

CONTRAINDICACIONES: BIONONTROL está contraindicado en caso de hipersensibilidad a letrozol y/o componentes de la fórmula.

En caso de estado endocrino premenopáusico.

El uso de BIONONTROL está contraindicado en el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Letrozol es un fármaco clasificado por la FDA como categoría D.

Está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Letrozol ha mostrado ser, generalmente, bien tolerado en todos los estudios como primera y segunda línea para el cáncer de mama avanzado, y como tratamiento adyuvante extendido (de continuación) en mujeres que habían recibido tratamiento estándar previo con tamoxifeno. Se espera que aproximadamente un tercio de las pacientes tratadas con letrozol en entornos metastásicos y neoadyuvantes, y aproximadamente 40% de las pacientes del entorno adyuvante de continuación, presenten reacciones adversas (en ambos grupos con letrozol y placebo). Generalmente, las reacciones adversas observadas son principalmente de naturaleza leve o moderada.

En los entornos metastásicos y neoadyuvantes, las reacciones adversas más frecuentemente reportadas en los estudios clínicos fueron bochornos (10.8%), náuseas (6.9%) y fatiga (5.0%). Varias reacciones adversas pueden ser atribuidas a las consecuencias farmacológicas normales de la privación de estrógenos (p.e., bochornos, alopecia y sangrado vaginal).

En el tratamiento adyuvante extendido (de continuación) se observan las siguientes reacciones adversas: artritis, osteoporosis y fracturas óseas, éstas no fueron reportadas en los estudios clínicos de tumores avanzados o metastásicos.

Las siguientes reacciones adversas del fármaco enlistadas se han extraído de los estudios clínicos y de la experiencia post-marketing.

Las siguientes reacciones adversas fueron ordenadas de acuerdo a la frecuencia, primero las más frecuentes y después las menos frecuentes, según la siguiente clasificación: Muy frecuente (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); infrecuentes (> 1/ 1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (<1/100000) incluyendo los reportes aislados.

Infecciones e infestaciones:

Infrecuentes: infección de vías urinarias.

Neoplasias benignas y malignas (incluidos los quistes y los pólipos):

Infrecuentes: dolor del tumor.

Trastornos del sistema circulatorio y linfático:

Infrecuentes: leucopenia.

Trastornos metabólicos y de la nutrición:

Frecuente: anorexia, aumento de apetito.

Infrecuente: hipercolesterolemia, edema generalizado.

Trastornos psiquiátricos:

Infrecuentes: depresión, ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso:

Frecuente: Cefalea, mareo.

Infrecuentes: somnolencia, insomnio, pérdida de memoria, disestesia, cambios en el sentido del gusto.

Raro: accidente cerebrovascular.

Trastornos oculares:

Infrecuentes: cataratas, irritación ocular, vista borrosa.

Trastornos cardiacos:

Infrecuentes: palpitaciones, taquicardia.

Trastornos vasculares:

Infrecuentes: tromboflebitis, hipertensión.

Raros: embolia pulmonar, trombosis arterial, infarto cerebral.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Infrecuentes: disnea.

Trastornos gastrointestinales:

Frecuente: náuseas, vómito, dispepsia, estreñimiento, diarrea.

Infrecuentes: dolor abdominal, estomatitis, sequedad bucal.

Trastornos hepatobiliares:

Infrecuentes: enzimas hepáticas elevadas.

Trastornos cutáneos y subcutáneos:

Frecuentes: alopecia, incremento de la sudoración, exantema.

Infrecuentes: prurito, piel seca, urticaria.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos:

Frecuente: mialgia, dolor óseo artralgia, artritis.

Trastornos renales y urinarios:

Infrecuentes: aumento de la frecuencia urinaria.

Trastornos del aparato reproductor y mamarios:

Infrecuentes: sangrado vaginal, flujo vaginal, sequedad vaginal, mastalgia.

Trastornos generales y afección del sitio de administración:

Muy frecuente: rubefacción o bochornos.

Frecuente: fatiga, edema periférico.

Infrecuente: pirexia, sequedad de las mucosas, sed.

Otros trastornos:

Frecuentes: aumento de peso.

Infrecuentes: pérdida de peso.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: En una serie de estudios de seguridad preclínica llevados a cabo en especies animales convencionales, no se encontró indicios de toxicidad sistémica o en órganos blancos.

Letrozol mostró un bajo grado de toxicidad aguda en roedores expuestos a dosis de hasta 2000 mg/Kg. En perros mostró un grado de toxicidad moderada a dosis de 100 mg/Kg.

En ratas y perros, los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas de hasta 12 meses de duración, los hallazgos principales pueden atribuirse a la acción farmacológica del compuesto. El nivel sin reacciones adversas fue de 0.3 mg/Kg en ambas especies. Las investigaciones tanto in vivo como in vitro sobre el potencial mutagénico de letrozol no han revelado signos de genotoxicidad. En un estudio de 104 semanas de duración sobre carcinogénesis en ratas, no se observó ningún tumor relacionado con el tratamiento en las ratas macho. En las ratas hembra, se encontró una baja incidencia de tumores de mama benignos y malignos con todas las dosis de letrozol. La administración oral de letrozol a ratas preñadas indujo un ligero aumento en la incidencia de malformaciones fetales en los animales tratados. Sin embargo, no fue posible mostrar si ello es efecto indirecto de las propiedades farmacológicas del fármaco (inhibición de la biosíntesis de estrógenos) o un efecto propio del letrozol. Las observaciones preclínicas efectuadas fueron limitadas a aquellas asociadas con la acción farmacológica reconocida, la cual es la única concerniente a la seguridad para el uso humano derivada del estudio en animales.

Estos resultados refuerzan lo comentado en los rubros de contraindicaciones y precauciones en el embarazo y lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Los estudios de interacción clínica con cimetidina y warfarina indicaron que la coadministración de letrozol con estos fármacos no resultó en interacciones medicamentosas clínicamente significativas.

La revisión de la base de datos de estudios clínicos no mostró evidencia de otras interacciones clínicamente relevantes con otros fármacos comúnmente prescritos.

Hasta la fecha no hay experiencia clínica del uso de letrozol con otros agentes antineoplásicos.

Letrozol in vitro inhibe las isoenzimas 2A6 y moderadamente las 2C19 del citocromo P450. La CYP2A6 no juega un papel importante en el metabolismo del fármaco. En experimentos in vitro, letrozol no inhibió sustancialmente el metabolismo del diazepam (un sustrato de CYP2C19) a concentraciones aproximadamente 100 veces mayores a las observadas en plasma en estado estable. Con esto, difícilmente ocurrirán interacciones clínicamente relevantes con CYP2C19. Sin embargo, se debe tener precaución al ser usado concomitantemente con fármacos cuya biotransformación es dependiente principalmente de estas enzimas y cuyo índice terapéutico es estrecho.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.

PRECAUCIONES GENERALES: Letrozol no ha sido estudiado en pacientes con depuración de creatinina < 10 mL/min.

El potencial riesgo/beneficio en estas pacientes deberá ser cuidadosamente considerado previo a la administración de letrozol.

En pacientes con disfunción hepática severa (calificación C de Child-Pugh), la exposición sistémica y la vida media terminal fueron de aproximadamente el doble en comparación a voluntarios sanas. Por lo tanto, dichas pacientes deben ser supervisadas estrechamente.

Debe tenerse precaución ya que tiene efectos sobre la habilidad para manejar y utilizar maquinaria ya que se ha observado fatiga y mareos con el uso de letrozol; así como somnolencia en casos poco comunes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Pacientes adultos y adultos mayores: La dosis recomendada es de 1 tableta de 2.5 mg una vez al día. Se debe continuar con el tratamiento aun si la progresión del tumor es evidente.

Adyuvante extendido (de continuación): El tratamiento deberá continuar durante 5 años o hasta que ocurra una recidiva del tumor, en caso de que ésta ocurra antes.

Cáncer metastásico: El tratamiento deberá continuar hasta que la progresión del tumor sea evidente. No es necesario realizar ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Niños: No aplica.

Insuficiencia renal y/o hepática: No se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con daño hepático o daño renal (depuración de creatinina ≥ 10 mL/min). Sin embargo, pacientes con disfunción hepática (calificación C de Child-Pugh) deben ser supervisados estrechamente.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se han reportado casos aislados de sobredosis con letrozol. Se desconocen tratamientos específicos en caso de sobredosificación. El tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.

PRESENTACIÓN: Caja con 30 tabletas de 2.5 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese a no más de 30 °C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. La administración de este medicamento debe ser realizada por un médico oncólogo con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se administre junto con bebidas alcohólicas. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. “Este medicamento contiene color amarillo No. 6, el cual puede producir reacciones alérgicas”.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en México por:

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Reg. Núm. 510M2015, SSA IV