FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada ml contiene:

Clorhidrato de levobunolol 5.0 mg

Vehículo, c.b.p. 1.0 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Glaucoma de ángulo abierto crónico e hipertensión ocular.

Reducción de incidencia y severidad de la hipertensión ocular asociada con cirugía ocular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: El clorhidrato de levobunolol es un agente bloqueador beta-adrenérgico no cardioselectivo con actividad equivalente en ambos receptores beta-1 y beta-2. El levobunolol no tiene actividad anestésica local significativa (estabilizante de membrana) ni actividad simpaticomimética intrínseca.

Debido a la afinidad del levobunolol con receptores beta-1, existe la posibilidad teórica de un efecto inotrópico negativo.

El mecanismo primario de la acción hipotensora ocular del levobunolol en la reducción de la presión intraocular se basa en la disminución de la producción del humor acuoso, en contraste con los agentes colinérgicos, el levobunolol no produce efecto sobre el tamaño pupilar y la acomodación.

El inicio de acción de 1 gota de levobunolol puede ser observado dentro de los 60 minutos siguientes a su instilación en el ojo, el máximo efecto se observa entre las 2 y 6 horas posteriores a la instilación. Una reducción significativa en la presión intraocular puede mantenerse durante poco más de 24 horas posteriores a la administración de una sola dosis de levobunolol.

Dosis de una vez por día de levobunolol 0.5% pueden ser tan efectivas y seguras como dos instilaciones diarias de concentraciones menores. La eficacia del levobunolol 0.5% en la reducción de la presión intraocular en pacientes con glaucoma es similar a la mostrada por Timolol 0.5% y ligeramente más potente que betaxolol en sujetos normales y en pacientes con hipertensión ocular.

En un estudio clínico controlado, la media de la disminución de la PIO fue significativamente mayor (más de 2 mm Hg) con levobunolol a 0.25% y 0.5% dos veces al día que el betaxolol a 0.5% dos veces al día.

En un estudio de cuatro años, doble ciego, multicéntrico, con 391 pacientes con glaucoma de ángulo abierto o hipertensión ocular, el clorhidrato de levobunolol a 0.5% fue comparado con timolol a 0.5% o con levobunolol a 1%. Al final de los 4 años, la PIO se controló adecuadamente en más de 70% de los sujetos tratados con levobunolol o timolol. La media general de la disminución de la PIO desde el inicio fue similar para todos los grupos: 7.1 mm Hg en el grupo de levobunolol a 0.5%, 7.2 en el grupo de levobunolol a 1%, y 7.0 en el grupo de timolol. No se observaron efectos significativos en el tamaño de la pupila, producción de lágrimas o sensibilidad corneal. Tanto el clorhidrato de levobunolol como el timolol provocaron disminución del ritmo cardiaco y presión arterial en algunos pacientes. Los resultados del estudio de 4 años indicaron que el clohidrato de levobunolol fue similar al timolol en eficacia y seguridad a largo plazo.

En 3 estudios clínicos controlados separados, cada uno de 3 meses de duración, se observó que una sola aplicación diaria de levobunolol controló la PIO en 72, 89 y 78% de los sujetos, respectivamente, logrando una reducción media general de 6.0 mm Hg.

El clohidrato de levobunolol tópico a 0.5% o vehículo se administró a sujetos 1 hora antes de una capsulotomía Nd:YAG láser unilateral. La PIO elevada (picos de PIO de 10 mm Hg) se observó en hasta 38% de los sujetos en el grupo del vehículo, y ninguno en el grupo de levobunolol. La PIO media aumentó hasta 6 mm Hg en el grupo del vehículo, mientras que la media de la PIO disminuyó hasta 3 mm Hg en el grupo de levobunolol.

En el segundo estudio, los sujetos recibieron levobunolol tópico a 0.5% o el vehículo inmediatamente después de la extracción extra capsular (EECC) de catarata unilateral. Se produjeron elevaciones de la PIO (picos de PIO de 10 mm Hg) hasta en 40% en el grupo del vehículo y en 19% en el grupo de levobunolol. La media de PIO aumentó hasta 2 mm en el grupo de levobunolol.

El tercer estudio evaluó los sujetos tratados tópicamente con 2 gotas, ya sea, de levobunolol a 0.5%, betataxolol, timolol a 0.5% o placebo inmediatamente después del EECC. Se produjeron elevaciones de la PIO (picos de PIO de 10 mm Hg) hasta en 30% del grupo de betaxolol, 25% en los grupos del vehículo y timolol y 5% en el grupo de levobunolol. La PIO media aumentó significativamente desde el inicio hasta 4-7 horas después de la cirugía para el grupo placebo (5.35 mm Hg), betaxolol (6.73 mm Hg) y 3.83 mm Hg en el grupo de timolol. Hubo una disminución media (0.43 mm Hg) en la PIO en el grupo de levobunolol.

Farmacocinética: El inicio de acción de 1 gota de levobunolol se puede detectar 1 hora después de la instilación con el efecto máximo observado entre 2 y 6 horas después de la dosificación. La vida media de levobunolol administrado por vía oral y de su metabolito activo dihidro levobunolol se presenta entre 6 y 7 horas.

La información de farmacocinética en el tejido ocular humano no se encuentra disponible; sin embargo, se espera que las propiedades oculares farmacocinéticas de levobunolol en humanos sean similares a las propiedades en rata y conejo.

Después de una instilación tópica de dosis única de levobunolol a 0.5% o a 1% en ambos ojos en voluntarios normales, las concentraciones plasmáticas de levobunolol después de 1 hora de la dosificación fueron de 0.2 ± 0.4 y 0.4 ± 0.3 ng/ml para la dosis a 0.5 y a 1%, respectivamente (n = 6/dosis, media ± SD). Después de administrar una dosis diaria dos veces al día durante 6.5 días, las concentraciones plasmáticas de levobunolol en 1 hora fueron de 0.3 ± 0.4 y 0.6 ± 0.5 ng/ml para las 2 dosis, respectivamente (n = 6/dosis, media ± SD). La concentración individual máxima de fármaco en plasma fue de 1.2 ng/ml, correspondiente a la dosis a 1%.

CONTRAINDICACIONES: BETAGAN® está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

• Enfermedades reactivas de las vías aéreas, incluyendo el asma bronquial o con historial de asma bronquial; enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo (incluyendo bloqueo del nodo sinoauricular), bloque aurículo-ventricular de segundo y tercer grado no controlado con marcapasos; insuficiencia cardiaca, choque cardiogénico.

• Hipersensibilidad a cualquier componente del producto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. BETAGAN® deberá ser empleado durante el embarazo sólo si los beneficios justifican el riesgo potencial para el producto.

Los estudios epidemiológicos no han revelado efectos de malformaciones, pero muestran un riesgo de retraso del crecimiento intrauterino al administrar los beta-bloqueadores por vía oral. Además, los signos y síntomas de los beta-bloqueadores (por ejemplo, bradicardia, hipotensión, insuficiencia respiratoria e hipoglucemia) se han observado en el neonato al administrar beta-bloqueadores hasta el parto. Si se administra BETAGAN® hasta el parto, el recién nacido debe ser cuidadosamente monitoreado durante los primeros días de vida. Los estudios en animales con levobunolol han mostrado toxicidad reproductiva a dosis significativamente más altas que las que se utilizan en la práctica clínica.

Si el tratamiento con levobunolol durante la lactancia se considera necesario para el beneficio de la madre, se debe considerar el cese de la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Categorías de frecuencia: muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (³ 1/1,000 a £ 1/100); raras (³ 1/10,000 a £ 1/1, 000); muy raras (£ 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Experiencia en estudios clínicos:

Trastornos oculares:

Muy frecuentes: irritación ocular, dolor de ojos.

Frecuentes: blefaritis, conjuntivitis.

Experiencia postcomercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso postcomercialización de BETAGAN® en práctica clínica. No siempre es posible estimar la frecuencia de estas reacciones debido a que los reportes postcomercialización son voluntarios y de una población de tamaño desconocido.

Trastornos oculares: Hiperemia ocular/conjuntival, conjuntivitis alérgica, reflejo corneal disminuido (formulación a 0.5%), secreción ocular, edema ocular/palpebral, prurito ocular/palpebral, iridociclitis, queratitis (formulaciones que contienen conservador), aumento de lagrimeo, queratitis punteada, visión borrosa.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Edema facial, fatigue/astenia.

Trastornos del sistema nervioso: Confusión, mareos, dolor de cabeza, insomnio, letargia, somnolencia.

Trastornos psiquiátricos: Depresión.

Trastornos cardiacos: Bloqueo auriculoventricular, bradicardia, palpitaciones, síncope.

Trastornos vasculares: Hipotensión, fenómeno de Raynaud.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Asma, disnea, malestar nasal, irritación de la garganta.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Dermatitis de contacto (incluyendo dermatitis alérgica de contacto), eritema palpebral, eccema en párpados, queratosis liquenoide, prurito, rash, exfoliación cutánea, urticaria.

Reacciones adversas-otros beta-bloqueadores oftálmicos:

Otras reacciones adversas que se han observado con otros beta-bloqueadores oftálmicos y que posiblemente pueden ocurrir con BETAGAN® son:

Trastornos oculares: Desprendimiento coroideo después de la cirugía filtrante, erosión corneal, disminución de la sensibilidad corneal, diplopía, sequedad ocular, ptosis.

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxis, reacciones alérgicas sistémicas incluyendo angioedema.

Trastornos de metabolismo y nutrición: Hipoglicemia.

Trastornos psiquiátricos: Insomnio, pérdida de memoria, nerviosismo, pesadillas.

Trastornos del sistema nervioso: Isquemia cerebral, accidente cerebro vascular, aumento de signos y síntomas de miastenia gravis, parestesia.

Trastornos cardiacos: Arritmia, paro cardiaco, insuficiencia cardiaca, dolor de pecho, insuficiencia cardiaca congestiva, edema.

Trastornos vasculares: Manos y pies fríos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Broncospasmo, tos, insuficiencia respiratoria (predominantemente en pacientes con enfermedad preexistente bronco espástica), insuficiencia respiratoria.

Trastornos gastrointestinales: Dolor abdominal superior, diarrea, disgeusia, boca seca, dispepsia, vómito.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Alopecia, erupción psoriasiforme o exacerbación de psoriasis.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Artropatía, mialgia.

Trastornos del aparato reproductor y de mama: Disminución de la libido, disfunción sexual.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Sed.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis y estudios de mutagénesis: El potencial carcinogénico de levobunolol se evaluó en dos estudios de toxicidad de dos años en ratas. Con la administración oral de levobunolol (0.5, 2, 5, 30 y 180 mg/kg/día, no hubieron diferencias notables entre los grupos de tratamiento en la frecuencia o los tipos de tumores observados.

Tampoco hubo diferencia significativa en la tasa general de tumores entre los grupos de ratones tratados con levobunolol oral (12, 50 o 200 mg/kg/día) durante 80 semanas. Sin embargo, cabe destacar que 4 leiomiomas uterinos se produjeron en 50 ratones hembra en el grupo de dosis alta, mientras que sólo un tumor se observó entre 100 hembras en el grupo control y ninguno en los grupos de dosis media y baja.

El desarrollo de los leiomiomas como resultado del tratamiento con sustancias cancerígenas se desconoce. Por otra parte, la degeneración a un leiomiosarcoma maligno es extremadamente rara.

Los resultados de los estudios de 2 años en ratas y de 80 semanas en ratones dieron poca evidencia del riesgo cancerígeno con levobunolol.

El levobunolol no parece tener propiedades mutagénicas, esto es por los resultados negativos en varios ensayos in vitro mutación genética.

Teratogénesis: Estudios teratogénicos con levobunolol en ratas a dosis de hasta 25 mg/kg/día (1,800 veces la dosis recomendada en humanos para el glaucoma) no mostraron evidencia de malformaciones fetales. No se observaron efectos adversos sobre el desarrollo postnatal. No se han observado efectos de fetotoxicidad en conejos al administrar una dosis de clorhidrato de levobunolol (1 mg/kg/día) equivalente a 70 veces la dosis recomendada para el glaucoma. Sin embargo, la fetotoxicidad (evidenciado por un mayor número de sitios de resorción) se ha observado en conejos al administrar dosis equivalentes a 200 y 700 veces la dosis recomendada para el glaucoma.

La administración oral de levobunolol (1, 10 o 25 mg/kg/día) desde el día 6 al 15 de gestación no mostró ningún efecto embriotóxico o teratogénico en ratas. En otro estudio perinatal, las mismas dosis de levobunolol se les dio a ratas hembra en gestación hasta el destete, sin efectos perjudiciales. En un estudio teratogénico en conejos hembra, levobunolol (1, 3, y 10 mg/kg/día) se administró por vía oral a partir de los 6 días a 18 días de gestación. La fetotoxicidad fue mayor en los conejos tratados con las dosis alta y media de levobunolol en comparación con los grupos de la dosis baja y control. Cuando los resultados de estudios en conejos y ratas se comparan, parece que la fetotoxicidad observada en conejos puede ser específica de la especie.

Fertilidad: Cuando el levobunolol se administra por vía oral a ratas macho y hembra, tanto antes como después del apareamiento, los niveles de hasta 25 mg/kg/día durante hasta 182 días, no se observaron efectos adversos en el desempeño reproductivo o efectos nocivos sobre el producto. El bunolol racémico también fue probado por su efecto sobre la fertilidad y la reproducción. Cuando se administra por vía intraperitoneal a ratones, el bunolol racémico (10 mg/kg/día durante 6 semanas) no tuvo ningún efecto sobre la espermatogénesis en los machos, y todas las crías de las hembras fueron normales.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con levobunolol.

Tanto la presión sistémica como la presión intraocular deben vigilarse en los pacientes que están recibiendo agentes bloqueadores beta-adrenérgicos y BETAGAN®, debido a posibles efectos aditivos de beta-bloqueo.

Existe la posibilidad de efectos aditivos resultando en hipotensión y/o bradicardia marcada al administrar gotas oftálmicas de levobunolol concomitantemente con bloqueadores de canales de calcio orales, agentes beta-bloqueadores, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona) glucósidos digitálicos o parasimpaticomiméticos.

Aunque el levobunolol tiene poco efecto sobre el tamaño de la pupila, se ha reportado midriasis en ocasiones al usar levobunolol con agentes midriáticos como la adrenalina.

Los beta-bloqueantes pueden aumentar el efecto hipoglicémico de los agentes antidiabéticos. Los beta-bloqueadores pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglicemia.

El uso concomitante de un beta-bloqueador con anestésicos puede atenuar la taquicardia compensatoria y aumentar el riesgo de hipotensión. Por lo tanto, el anestesista debe ser informado si el paciente está tomando BETAGAN®.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida.

PRECAUCIONES GENERALES: Al igual que con cualquier otro medicamento oftálmico, el levobunolol puede ser absorbido sistémicamente y se pueden presentar reacciones adversas típicas de los agentes bloqueadores sistémicos beta-adrenérgicos.

Se han reportado reacciones respiratorias y cardiacas y, raramente, la muerte debida a broncospasmo o bien asociada con la insuficiencia cardiaca.

Trastornos cardiacos: BETAGAN® debe ser usado con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo: enfermedad coronaria, angina de Prinzmetal e insuficiencia cardiaca) e hipotensión. En los pacientes con historial de enfermedades cardiovasculares graves deben ser vigilados los signos de deterioro de estas enfermedades.

Debido al efecto negativo en el tiempo de conducción, los beta-bloqueadores deben únicamente ser administrados con precaución a pacientes con bloqueo cardiaco de primer grado.

Trastornos vasculares: Los pacientes con alteraciones graves en la circulación periférica (es decir, fenómeno de Raynaud) deben ser tratados con precaución.

Enfermedad pulmonar obstructiva: Los pacientes con enfermedad pulmonar crónica leve/moderada no deben, en general, recibir beta-bloqueadores, incluyendo levobunolol; sin embargo, si se considera necesario levobunolol en estos pacientes, se debe administrar con precaución.

Anafilaxia: Al tomar beta-bloqueadores, los pacientes con historial de atopia o historial de reacciones anafilácticas severas a una variedad de alergenos pueden ser más reactivos a la exposición accidental repetida, diagnóstica o terapéutica con tales alergenos. Estos pacientes pueden no responder a las dosis usuales de epinefrina utilizadas para tratar reacciones anafilácticas.

Diabetes mellitus: Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos deben ser administrados con precaución en pacientes propensos a hipoglicemia espontánea o en pacientes diabéticos, (especialmente aquellos con diabetes lábil) que estén recibiendo insulina o agentes hipoglicemiantes orales. Los agentes bloqueadores del receptor beta-adrenérgico pueden enmascarar los signos y síntomas de la hipoglicemia aguda.

Hipertiroidismo: Los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos pueden enmascarar ciertos signos clínicos (por ejemplo, taquicardia) de hipertiroidismo.

Enfermedades de la córnea: Los ß-bloqueadores oftálmicos pueden provocar sequedad ocular. Los pacientes con enfermedades de la córnea deben ser tratados con precaución.

Desprendimiento coroideo: Después de los procedimientos de filtración, se ha reportado desprendimiento coroideo con la administración de la terapia supresora acuosa (por ejemplo, timolol).

Otros agentes betabloqueadores: Se debe tener precaución cuando se utiliza concomitantemente con agentes sistémicos beta-adrenérgicos, debido al posible efecto aditivo sobre el beta-bloqueo sistémico. La respuesta de estos pacientes debe ser observada con atención. El uso de dos beta-adrenérgicos tópicos no es recomendado.

Anestesia quirúrgica: Levobunolol puede alterar la taquicardia compensatoria y aumentar el riesgo de hipotensión cuando se utiliza junto con los anestésicos. El anestesista debe ser informado si el paciente está utilizando BETAGAN®.

Este producto contiene cloruro de benzalconio, el cual puede ser absorbido por los lentes de contacto suaves. Los pacientes que usan lentes de contacto suaves (hidrofílicos) deben ser instruidos para quitarse los lentes de contacto antes de la administración del medicamento y esperar al menos 15 minutos después de la instilación para volver a colocarlos.

BETAGAN® contiene metabisulfito de sodio, un sulfito que puede causar reacciones de tipo alérgico en pacientes susceptibles, incluyendo síntomas anafilácticos y episodios asmáticos no muy severos o que pueden amenazar la vida. La prevalencia general de sensibilidad al sulfito en la población general es desconocida y probablemente baja. La sensibilidad al sulfito se observa con mayor frecuencia en los pacientes asmáticos.

La seguridad y eficacia de BETAGAN® no ha sido demostrada en pacientes pediátricos.

No se han observado diferencias en la seguridad o eficacia entre pacientes jóvenes o de edad avanzada.

BETAGAN® puede causar visión borrosa, fatiga, y/o mareos, lo cual puede disminuir la habilidad para manejar u operar maquinaria. Los pacientes deben esperar hasta que estos síntomas hayan desaparecido para poder manejar u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis:

Adultos (incluidos adultos mayores): La dosis habitual es de 1 gota instilada en el ojo afectado(s) una o dos veces al día.

Para reducir la PIO elevada asociada con la cirugía ocular, la dosificación típica es de 1 gota inmediatamente antes del procedimiento o una a dos gotas inmediatamente después del procedimiento. La dosis puede continuar una vez o dos veces al día cuando la amenaza de la PIO elevada persiste.

Al igual que con cualquier gota oftálmica, para reducir la posible absorción sistémica, se recomienda que el saco lagrimal sea comprimido en el canto medio (oclusión del punto lagrimal) durante 1 minuto. Esto debe realizarse inmediatamente después de la instilación de cada gota.

Vía de administración: Oftálmica.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No existen datos disponibles referentes a la sobredosificación con BETAGAN® en humanos, la cual es poco probable que ocurra por la administración por vía oftálmica. En caso de que ocurriera una sobredosificación ocular accidental, se recomienda enjuagar el(los) ojo(s) con agua o solución salina. Si es ingerido accidentalmente, se pueden presentar efectos sistémicos, se recomienda efectuar lavado gástrico para disminuir la absorción.

Los síntomas más comunes asociados con la sobredosis sistémica son bradicardia, hipotensión, broncospasmo e insuficiencia cardiaca. Se debe instituir una terapia para la sobredosis de un agente beta-adrenérgico, como la administración intravenosa de sulfato de atropina 0.25 a 2 mg para inducir el bloqueo vagal. La terapia convencional para la hipotensión, broncospasmo, bloqueo cardiaco e insuficiencia cardiaca puede ser necesaria.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco con 10 ml.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25°C.

Protéjase de la luz.

Mantenga el frasco bien cerrado dentro de su caja original (para protegerlo de la luz).

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se recomienda su uso en población pediátrica. Su uso durante el embarazo y lactancia queda bajo responsabilidad del médico.

Hecho en Brasil por:

Allergan Produtos Farmacêuticos Ltda.

Avenida Guarulhos, No. 3272, Bairro Ponte Grande CEP 07030-000, Guarulhos, SP, Brasil

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MEX/0101/2016