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Bandera México
BENEXAFRINA OD Tabletas
Marca

BENEXAFRINA OD

Sustancias

OLANZAPINA

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja , 7 Tabletas , 5 Miligramos

1 Caja , 14 Tabletas , 5 Miligramos

1 Caja , 7 Tabletas , 10 Miligramos

1 Caja , 14 Tabletas , 10 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA
Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Olanzapina 5 y 10 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Olanzapina está indicada para el tratamiento agudo y de mantenimiento de la esquizofrenia y de otras psicosis en las que son predominantes los síntomas positivos (ilusiones, alucinaciones, trastornos en el pensamiento, hostilidad y desconfianza) y/o síntomas negativos (disminución afectiva, aislamiento emocional y social, pobreza de lenguaje).

Olanzapina mejora también los síntomas afectivos secundarios frecuentemente asociados con la esquizofrenia y con otras alteraciones relacionadas.

Con un tratamiento continuo, BENEXAFRINA OD® es eficaz en el mantenimiento de la mejoría clínica de aquellos pacientes que muestran una respuesta inicial al mismo.

Olanzapina como monoterapia o en combinación con litio o valproato está indicada para el tratamiento de manía aguda o episodios mixtos en trastorno bipolar, con o sin características psicóticas, con o sin un curso cíclico rápido.

BENEXAFRINA OD® está indicado para la prevención de recurrencia de episodios maniacos, mixtos o depresivos, en pacientes con trastorno bipolar.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacodinamia: La olanzapina es un agente antipsicótico que demuestra poseer un perfil farmacológico amplio en un número de sistemas de receptores.

En los estudios preclínicos la olanzapina mostró afinidades por receptores serotoninérgicos 5-HT2A/C, 5-HT3, 5-HT6; dopaminérgicos D1, D2, D3, D4, D5; muscarínicos M1-M5; a1 adrenérgicos e histaminérgicos H1.

Los estudios sobre el comportamiento realizados con olanzapina en animales, indican un antagonismo colinérgico, serotoninérgico (5 HT) y dopaminérgico, consistente con el perfil de unión a los receptores.

La olanzapina demostró una mayor afinidad in vitro hacia los receptores de serotonina 5 HT2, así como una mayor actividad in vivo de serotonina 5 HT2 comparada con la afinidad y la actividad hacia los receptores D2 de la dopamina.

Los estudios electrofisiológicos demostraron que la olanzapina reduce selectivamente la excitación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas (A 10), mientras que tenía un escaso efecto sobre las vías estriadas (A 9) involucradas en la función motora.

En un estudio indicativo de actividad antipsicótica, la olanzapina redujo la respuesta de anulación condicionada a dosis inferiores a las que producen catalepsia, efecto indicativo de reacciones motoras secundarias.

A diferencia de otros agentes antipsicóticos, la olanzapina aumentó la respuesta en un ensayo "ansiolítico".

En los dos estudios contra placebo y en dos de los tres estudios comparativos, controlados, con más de 2,900 pacientes esquizofrénicos que presentaban síntomas positivos como negativos, la olanzapina se asoció a una mejoría estadísticamente significativa tanto de los síntomas negativos como de los positivos.

Farmacocinética: La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral alcanzando concentraciones plasmáticas máximas entre las 5 y las 8 horas. La absorción no se modifica con los alimentos.

Las concentraciones plasmáticas de olanzapina fueron lineales y proporcionales a la dosis, en los estudios que evaluaron dosis de 1 a 20 mg.

Los estudios farmacocinéticos mostraron que olanzapina en tabletas recubiertas y olanzapina en tabletas dispersables son bioequivalentes.

La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de vías de conjugación y de oxidación.

El metabolito circulante más importante es el 10-N-glucurónido que teóricamente no atraviesa la barrera hematoencefálica.

Las enzimas CYP1A2 y CYP2D6 del citocromo P-450 contribuyen a la formación de los metabolitos N-desmetil y 2-hidroximetil, que en los estudios en animales manifestaron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que la olanzapina.

La actividad farmacológica predominante es de la olanzapina original.

Después de la administración oral, la vida media de eliminación promedio de olanzapina en sujetos sanos fue de 33 horas (21 a 54 horas del 5° al 95° percentil) y la depuración plasmática promedio fue de 26 L/h (12 a 47 L/h del 5° al 95° percentil.

La farmacocinética de olanzapina mostró variación con relación a tabaquismo, sexo y edad.

En el siguiente cuadro se resumen los efectos de la olanzapina:

Características
de los pacientes

Vida media
(horas)

Depuración
plasmática (L/h)

No fumadores

38.6

18.6

Fumadores

30.4

27.7

Mujeres

36.7

18.9

Hombres

32.3

27.3

Ancianos (> 65 años)

51.8

17.5

No ancianos

33.8

18.2

Aunque el tabaquismo, el sexo, y en menor grado la edad, pueden afectar la vida media y la depuración de olanzapina, la magnitud del impacto de esos factores es pequeña en comparación con la variabilidad general entre individuos.

Adolescentes (13 a 17 años): La farmacocinética de olanzapina es similar entre adolescentes y adultos. En los estudios clínicos, la exposición promedio a olanzapina fue aproximadamente 27% mayor en adolescentes. Las diferencias demográficas entre los adolescentes y adultos incluyen un peso corporal promedio menor y un menor tabaquismo. Ambos factores influyeron probablemente a la mayor exposición a la olanzapina observada en adolescentes.

No mostró diferencias significativas en el promedio de la vida media de eliminación o en la depuración plasmática de olanzapina en pacientes con insuficiencia renal severa en comparación con sujetos con función renal normal.

Aproximadamente 57% de la olanzapina radiomarcada se excreta en la orina, principalmente en forma de metabolitos.

Los pacientes fumadores con disfunción hepática leve presentaron disminución en la depuración en forma similar a los sujetos sanos no fumadores sin disfunción hepática. La unión a proteínas plasmáticas de la olanzapina fue de aproximadamente 93% sobre el rango de concentración de alrededor de 7 hasta aproximadamente 1,000 ng/ml. La olanzapina se une predominantemente a albúmina y a la glicoproteína-a1-ácida.

En un estudio con sujetos caucásicos, japoneses y chinos, no hubo diferencias en los parámetros farmacocinéticos entre las tres poblaciones. La isoforma CYP2D6 del citocromo P-450 no afecta el metabolismo de la olanzapina.

CONTRAINDICACIONES: BENEXAFRINA OD® está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al medicamento o a alguno de los componentes de la fórmula.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No existen estudios adecuados ni bien controlados sobre la utilización de olanzapina en mujeres embarazadas. Las pacientes deberán ser advertidas para que notifiquen a su médico si quedan embarazadas o si tienen intención de embarazarse mientras están en tratamiento con olanzapina.

Debido a la limitada experiencia en humanos, este fármaco sólo se deberá utilizar durante el embarazo cuando los posibles beneficios justifiquen el posible riesgo para el feto.

En un estudio en mujeres sanas en periodo de lactancia, la olanzapina se excretó en la leche materna. Se calculó que la exposición promedio del infante (mg/kg) en estado estable fue de 1.8% de la dosis materna de olanzapina. Se deberá aconsejar a las pacientes en tratamiento con olanzapina no amamantar a sus hijos.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos muy frecuentes (³ 10%) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos, fueron somnolencia y aumento de peso. Las concentraciones plasmáticas de prolactina se elevaron en 34% de los pacientes tratados con olanzapina, pero dichas elevaciones fueron leves y transitorias (promedio final no por arriba del límite superior normal y sin diferencia estadísticamente significativa en comparación con placebo) y las manifestaciones clínicas asociadas (por ejemplo, ginecomastia, galactorrea y agrandamiento de mamas) fueron raras. En la mayoría de los pacientes, los niveles volvieron a lo normal sin suspender el tratamiento.

Los eventos adversos comunes (< 10 y ³ 1%) asociados con el uso de olanzapina en los estudios clínicos incluyeron vértigo, astenia, acatisia, aumento del apetito, edema periférico, hipotensión ortostática, boca seca y constipación.

Efectos adversos en poblaciones especiales: Efectos adversos muy frecuentes (³ 10%) asociados con el uso de olanzapina en estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron marcha anormal y caídas. Efectos adversos frecuentes (< 10 y ³ 1%) asociados con el uso de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia fueron incontinencia urinaria y neumonía. En los estudios clínicos en los pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson, se reportó frecuentemente, y con mayor frecuencia que con placebo, el empeoramiento de la sintomatología del Parkinson. También se reportaron alucinaciones con una frecuencia mayor a la del placebo. En estos estudios, se requirió que los pacientes estuvieran estables con la menor dosis efectiva posible de los medicamentos antiparkinsónicos (agonistas dopaminérgicos) antes del inicio del estudio, y permanecer con los mismos medicamentos antiparkinsónicos a las mismas dosis a lo largo de los estudios. La olanzapina se inició a dosis de 2.5 mg/día, con ajustes hasta un máximo de 15 mg/día con base en el juicio del investigador.

El siguiente cuadro resume los principales eventos adversos y su frecuencia identificados durante los estudios clínicos y/o después de la comercialización.

Sistema corporal/términos de eventos adversos

Frecuencia

Eventos generales

³ 10%

< 10%
³ 1%

< 1%
³ 0.1%

< 0.1%
³ 0.01%

< 0.01%

3,6Reacción alérgica

2Astenia

X

3,7Reacción de discontinuación

3Reacción de fotosensibilidad

10,2Aumento de peso

X

2,1Fatiga

X

Cardiovascular

2Bradicardia

1Hipotensión ortostática

X

3Tromboembolismo venoso, incluyendo embolismo pulmonar y trombosis profunda

Sistema digestivo

2Constipación

2Boca seca

2Incremento del apetito

3Pancreatitis

Hematológico

1Eosinofilia

3Leucopenia, incluyendo neutropenia

3Trombocitopenia

X

Trastornos hepatobiliares

3Hepatitis

3Ictericia

X

Metabólicos

X

3Coma diabético

X

Estudios de laboratorio:

Química sanguínea

Colesterol total normal en ayuno a alto < 200 mg/dl a ³ 200 mg/dl

X

3Triglicéridos: normal en ayuno a alto < 150 mg/dl a > 200 mg/dl

X

3,9Incremento en la prolactina

X

Metabólico

3,4Cetoacidosis diabética

X

3,8Hipercolesteremia

X

3Hiperglucemia

X

3,5,8Hipertrigliceridemia

X

2Edema periférico

X

Sistema musculoesquelético

3Rabdomiólisis

X

Sistema nervioso

2Acatisia

X

2,9Mareos

X

3Convulsiones

X

2Somnolencia

X

Piel y anexos

3Alopecia

X

3Erupción cutánea

X

Sistema urogenital

3Priapismo

X

Estudios de laboratorio:

Química sanguínea

1Incremento en la ALAT/SGPT

X

1Incremento en el ASAT/SGOT

X

3Incremento de la fosfatasa alcalina

X

3Incremento de la bilirrubina total

X

Estudios de laboratorio:

Química sanguínea

1Glucemia > 160 mg/dl < 200 mg/dl (sugestiva de hiperglucemia potencial) en forma aleatoria

X

1Glicemia > 200 mg/dl (sugestiva de diabetes potencial) en forma aleatoria

X

1 Como se evaluó a partir de los valores dentro de la base de datos de los estudios clínicos.

Evento adverso identificado de la base de datos de los estudios clínicos.

Evento adverso identificado de la francovigilancia espontánea después de la comercialización.

El término COSTART es acidosis diabética.

El término COSTART es hiperlipidemia.

Por ejemplo, reacción anafiláctica, angioedema, prurito o urticaria.

Por ejemplo, diabetes, náusea o vómito.

Rara vez se han reportado niveles aleatorios de colesterol > 240 mg/dl y niveles aleatorios de triglicéridos > 1,000 mg/dl.

Se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos de dosis en un estudio de asignación aleatoria de 8 semanas, doble ciego, de dosis fijas que comparó 10, 20 y 40 mg/dl de olanzapina en pacientes con esquizofrenia y trastorno esquinoafectivo.

Numéricamente mayor que placebo pero sin significancia estadística. Aunque los datos de colesterol en ayuno a largo plazo controlados con placebo no están disponibles, un número limitado de datos no de ayuno están disponibles (olanzapina N = 52, 17.3% vs. placebo N = 17.59%).

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y su frecuencia, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes con psicosis inducida por medicamentos (agonistas dopaminérgicos) asociada con enfermedad de Parkinson.

Sistema corporal/términos de eventos adversos

Frecuencia

Eventos

³ 10%

< 10%
³ 1%

< 1%
³ 0.1%

< 1%
³ 0.01%

< 0.01%

Sistema nervioso

Alucinaciones

X

1Sintomatología parkinsoniana

X

1 El término COSTAR es síndrome extrapiramidal.

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y su frecuencia, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia.

Sistema corporal/términos de eventos adversos

Frecuencia

Eventos

³ 10%

< 10%
³ 1%

< 1%
³ 0.1%

< 0.1%
³ 0.01%

< 0.01%

Sistema nervioso

Marcha anormal

X

Caídas

X

Sistema urogenital

Incontinencia urinaria

X

Sistema respiratorio

Neumonía

X

El siguiente cuadro resume términos adicionales de eventos adversos y sus frecuencias, identificados sólo durante los estudios clínicos en pacientes con manía bipolar en pacientes que recibieron olanzapina en combinación con litio o valproato.

Sistema corporal/términos de eventos adversos

Frecuencia

Eventos

³ 10%

< 10%
³ 1%

< 1%
³ 0.1%

< 0.1%
³ 0.01%

< 0.01%

Generales

Aumento de peso

X

Sistema digestivo

Boca seca

Aumento de apetito

X

Sistema nervioso

Alteración del lenguaje

X

Temblor

X

El tipo de eventos adversos observados en pacientes adolescentes tratados con olanzapina fueron similares a los observados en pacientes adultos. La siguiente tabla resume los términos de los eventos adversos y sus frecuencias identificados durante los estudios clínicos en pacientes adolescentes (13 a 17 años).

Sistema corporal/términos de eventos adversos

Frecuencia

Eventos

³ 10%

< 10%
³ 1%

< 1%
³ 0.1%

< 0.1%
³ 0.01%

< 0.01%

Aumento de peso > al 70% del peso de la basal (kg)

43.5%

Sistema digestivo

Boca seca

6.15%

incremento del apetito

24.02%

Sistema nervioso

Sedación

44.13%

Química sanguínea

ALAT/SGPT > 3 veces el límite superior normal (lsn) en todos los pacientes con asignación aleatoria con ALAT basal al < menor 3 veces el lsn

12.1%

Incremento en el ASAT/SGOT

27.6%

Disminución de bilirrubina total

22.1%

Colesterol total: normal en ayuno a limítrofe (< 200 mg/dl a > 200 mg/dl, y < 240 mg/dl)

15.7%

Incremento de GGT

10.1%

Incremento de la prolactina

47.4%

Triglicéridos normales en ayuno a altos (< 150 mg/dl a > 200 mg/dl)

12.4%

1 Representó un grupo de término MedDRA que incluian: hiperinsomnio, letargia, sedación, somnolencia.

Edad

Bajo

Alto

2Rangos de referencia de Covance:

Mujeres

13-17.999

6

Hombres

13-17.999

6

3Rangos de referencia de Covance:

Mujeres

13-17.999

10

Hombres

13-17.999

10

4Rangos de referencia de Covance:

Mujeres

13-17.999

3

Hombres

13-17.999

3

5Rangos de referencia de Covance:

Mujeres

13-17.999

0

Hombres

13-17.999

0

6Rangos de referencia de Covance para prolactina como publicaron Wiedemann y Jonetz-Mentzel (1993):

Mujeres

12 a 14 años: 2.52-16.90 ng/ml

14 a 19 años: 4.20-39.00 ng/ml

Hombres

12 a 14 años: 2.84-24.00 ng/ml

14 a 19 años: 2.76-16.10 ng/ml


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Tomando como base los resultados obtenidos en ratas y ratones, se concluyó que la olanzapina no es carcinogénica.

Los hallazgos significativos en los estudios de oncogenicidad se limitaron a un incremento en la incidencia de adenocarcinoma mamario en ratas y ratones hembra.

Éste es un hallazgo común en roedores tratados con agentes que incrementan la secreción de prolactina y no tiene ninguna importancia directa en humanos.

En una amplia gama de pruebas estándar la olanzapina no mostró ser mutagénica, en donde se incluyeron pruebas de mutación bacteriana y pruebas in vitro e in vivo en mamíferos.

En estudios en animales la olanzapina no mostró efectos teratogénicos. La sedación afectó el desempeño durante el apareamiento en ratas macho. Los ciclos estrales fueron afectados a dosis de 1.1 mg/kg (3 veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de reproducción se vieron influenciados en las ratas a las cuales se administraron 3 mg/kg (9 veces la dosis máxima en humanos).

En las crías de ratas que recibieron olanzapina, se observaron retardo en el desarrollo fetal y una reducción transitoria en los niveles de actividad fetal.

Estudios con olanzapina llevados a cabo en animales, los principales hallazgos hematológicos fueron citopenias periféricas reversibles en perros individuales a los que se administraron dosis elevadas de olanzapina (24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos), disminuciones en linfocitos y neutrófilos en ratones, relacionadas con la dosis, y linfopenia secundaria a un estado nutricional deficiente en ratas.

Unos cuantos perros tratados con 24 a 30 veces la dosis máxima diaria en humanos desarrollaron neutropenia reversible o anemia hemolítica reversible entre 1 y 10 meses de tratamiento.

Los efectos sobre los parámetros hematológicos en cada especie involucraron únicamente células sanguíneas circulantes, sin evidencia de citotoxicidad a nivel de médula ósea en las especies examinadas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: El metabolismo de la olanzapina puede verse afectado por los inhibidores o inductores de las isoformas del citocromo P-450, específicamente con actividad CYP1A2. La depuración de olanzapina se incrementó con el tabaquismo y la coadministración de carbamazepina.

El tabaquismo y la carbamazepina inducen actividad de CYP1A2. Los inhibidores potentes conocidos de la actividad CYP1A2 pueden disminuir la depuración de olanzapina. La olanzapina no es un inhibidor potente de la actividad CYP1A2.

La farmacocinética de la teofilina, un medicamento metabolizado principalmente por CYP1A2, no se ve alterada por la olanzapina.

En estudios clínicos realizados con dosis únicas de olanzapina, no se hizo evidente la inhibición del metabolismo de imipramina o su metabolito desipramina (CYP2D6, CYP3A, CYP1A2), warfarina (CYP2C19), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4, CYP2C19). Olanzapina no exhibió interacción al administrarse de manera concomitante con litio o biperiden.

Las concentraciones en estado estable de olanzapina no tuvieron efecto sobre la farmacocinética del etanol. Sin embargo, pueden ocurrir efectos aditivos farmacológicos como un incremento en la sedación cuando se ingieren etanol y olanzapina en forma concomitante.

La administración de dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o cimetidina no afectó la biodisponibilidad oral de olanzapina. La administración concomitante de carbón activado redujo la biodisponibilidad oral de olanzapina entre 50 y 60%.

La fluoxetina (dosis única de 60 mg o dosis diaria de 60 mg durante 8 días) ocasiona una media de incremento de 16% en la concentración máxima de olanzapina, y una media de disminución de 16% en la depuración de olanzapina.

La magnitud del impacto de este factor es pequeña en comparación con la variabilidad total entre individuos, por lo que no se acostumbra recomendar en forma rutinaria la modificación de la dosis.

La fluvoxamina, un inhibidor de CYP1A2, disminuye la depuración de olanzapina.

Esto origina un incremento promedio después de la administración de fluvoxamina de 54% en la concentración máxima de olanzapina en mujeres no fumadoras y de 77% en hombres fumadores.

El incremento promedio en el AUC de olanzapina es 52 y 108% respectivamente.

Se deben considerar dosis menores de olanzapina en pacientes que reciben tratamiento concomitante con fluvoxamina.

Los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos mostraron que olanzapina tiene poco potencial para inhibir la glucuronización de valproato, la cual es su vía metabólica principal.

Lo que es más; se encontró que el valproato tiene poco efecto sobre el metabolismo de la olanzapina in vitro.

La administración concomitante diaria in vivo de 10 mg de olanzapina por 2 semanas no afectó las concentraciones en estado estable de valproato.

Por lo tanto, la administración concomitante de olanzapina no requiere del ajuste de la dosis de valproato.

La absorción de la olanzapina no se ve afectada por los alimentos.

En estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos, la olanzapina mostró un bajo potencial para inhibir las isoformas del citocromo P-450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: También se han observado ocasionalmente elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas ALAT/TGP y ASAT/TGO. También se ha observado ocasionalmente eosinofilia asintomática.

En los estudios clínicos y en forma aleatoria ocasionalmente se observaron, niveles plasmáticos de glucosa ³ a los 200 mg/dl (sugestivos de diabetes potencial) así como de 160 mg/dl, pero menores de 200 mg/dl (sugestivos de hiperglucemia potencial) en pacientes con niveles basales £ de 140 mg/dl.

En estudios clínicos en adultos de hasta 12 semanas de duración, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio de 22 mg/dl en triglicéridos en ayunas, lo que representó una diferencia estadísticamente significativa en comparación con los pacientes que recibieron placebo que tuvieron una disminución promedio de 7 mg/dl. En el grupo de olanzapina, 8.1% fueron de normal a alto, contra el 3% del grupo placebo, lo que fue estadísticamente significativo.

En lo que respecta a colesterol total en ayuno, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio de 6 mg/dl, lo cual fue estadísticamente significativo en comparación con placebo, en donde hubo una reducción promedio de 7 mg/dl.

En el grupo de olanzapina, 2.8% fueron de normal a alto, contra el 1.6% del grupo placebo, lo que no fue estadísticamente significativo.

Para LDL de colesterol, los pacientes tratados con olanzapina tuvieron un incremento promedio de 4 mg/dl, lo cual fue estadísticamente significativo en comparación con placebo, en donde hubo una reducción promedio de 5 mg/dl. No hubo diferencia en la proporción de pacientes en olanzapina en comparación con placebo cuyos valores cambiaron de normal a alto.

Para HDL de colesterol, no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes tratados con olanzapina y los pacientes tratados con placebo.

PRECAUCIONES GENERALES:

Pruebas de función hepática: Ocasionalmente se han observado elevaciones transitorias y asintomáticas de las transaminasas hepáticas TGP y TGO, especialmente en fases tempranas del tratamiento. Aunque raros, se han recibido reportes de hepatitis con olanzapina después de iniciada su comercialización. Muy raramente se han reportado casos de lesión hepática colestásica o mixta con olanzapina durante el periodo de comercialización.

Deberá tenerse precaución en pacientes con elevaciones de TGO y/o TGP con signos y síntomas de lesión hepática, en pacientes con condiciones preexistentes asociadas con reserva hepática funcional limitada y en pacientes que estén siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Para casos de elevación de TGO y/o TGP durante el tratamiento, deberá realizar seguimiento y tomarse en consideración una reducción de la dosis.

Eventos adversos cerebrovasculares (EACV) incluyendo accidente vascular cerebral en pacientes ancianos con demencia: Se han reportado eventos adversos cerebrovasculares (por ejemplo, accidente vascular cerebral o ataque de isquemia transitoria) incluyendo muertes, en estudios de olanzapina en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia. En estudios controlados con placebo, hubo una mayor incidencia de EACV en pacientes tratados con olanzapina comparados con pacientes que recibieron placebo (1.3 vs. 0.4%, respectivamente). Todos los pacientes que experimentaron un evento cerebrovascular tenían factores de riesgo preexistentes que se conoce están asociados con un mayor riesgo de EACV (por ejemplo, antecedentes de un EACV previo o ataque de isquemia transitoria, hipertensión, tabaquismo) y presentaban condiciones médicas y/o recibían medicamentos concomitantes que tenían una asociación temporal con EACV. La olanzapina no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Convulsiones: Deberá utilizarse la olanzapina con precaución en aquellos pacientes que tienen antecedentes de convulsiones, o que están sujetos a factores que pueden disminuir el umbral convulsivo. Raramente se han reportado convulsiones en dichos pacientes cuando son tratados con olanzapina.

Actividad anticolinérgica: La experiencia durante los estudios clínicos mostró una baja incidencia de efectos anticolinérgicos. Sin embargo, dado que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución al prescribirla en pacientes con hipertrofia de próstata, íleo paralítico, glaucoma de ángulo cerrado, o condiciones similares, con importancia clínica.

Antagonismo dopaminérgico: La olanzapina ha mostrado in vitro un antagonismo frente a la dopamina, por lo que en teoría, puede antagonizar los efectos de la levodopa, de los agonistas dopaminérgicos, así como de otros agentes antipsicóticos.

Actividad general sobre el SNC: Dado los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC, se deberá tener precaución adicional cuando se toma olanzapina en combinación con otros fármacos de acción central, incluyendo al alcohol.

Fenilalanina: Olanzapina en tabletas dispersables contiene aspartame, el cual es una fuente de fenilalanina.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Existe un incremento en la prevalencia de diabetes en pacientes con esquizofrenia. Al igual que sucede con algunos otros antipsicóticos, aunque rara vez, se han reportado hiperglucemia, exacerbación de diabetes preexistente, cetoacidosis y coma. No se ha establecido ninguna relación de causalidad entre esos eventos y los antipsicóticos. Se recomienda una vigilancia clínica adecuada en pacientes diabéticos y en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de diabetes.

Alteración de los lípidos: Se han observado alteraciones no deseables en pacientes tratados con olanzapina en los estudios clínicos controlados con placebo (véase Reacciones secundarias y adversas). Se recomienda una vigilancia clínica adecuada.

Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria: Se deberá aconsejar a los pacientes que extremen las medidas de precaución al manejar maquinaria, incluyendo vehículos de motor, mientras están en tratamiento con olanzapina, ya que ésta puede producir somnolencia.

Síndrome neuroléptico maligno (SNM): El SNM es un síndrome potencialmente fatal, se asocia con medicamentos antipsicóticos, incluyendo olanzapina.

Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, alteración del estado mental y evidencia de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y arritmias cardiacas). Los signos adicionales pueden incluir elevación de la creatinfosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiólisis) e insuficiencia renal aguda.

Las manifestaciones clínicas del SNM o la aparición de fiebre elevada sin manifestaciones clínicas del SNM obligan a la interrupción de todos los fármacos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Discinesia tardía (DT): En estudios comparativos con haloperidol con una duración mayor a 6 semanas, la olanzapina se asoció con una incidencia significativamente menor de discinesia derivada del tratamiento.

Sin embargo, debido a que el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a los medicamentos antipsicóticos por largo plazo, se deberá considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento en caso de que aparezcan signos o síntomas de discinesia tardía en un paciente.

Estos síntomas pueden empeorar con el tiempo o incluso aparecer después de la suspensión del tratamiento.

Experiencia de seguridad en pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia: En pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, no se ha establecido la eficacia de olanzapina. En estudios clínicos de pacientes ancianos con psicosis relacionada con demencia, la incidencia de muerte en pacientes tratados con olanzapina fue significativamente mayor que la de los pacientes que recibieron placebo (3.5 vs. 1.5% respectivamente).

Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un incremento en la mortalidad cuando se tratan con olanzapina, incluyen edad igual o mayor a 80 años, sedación, uso concomitante de benzodiazepinas o presencia de condiciones pulmonares (por ejemplo, neumonía con o sin aspiración).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de administración: Oral.

Consideración de uso: Dispersable.

Esquizofrenia y trastornos relacionados: La dosis inicial recomendada es de 10 mg de BENEXAFRINA OD® administrados una vez al día, la cual se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos.

El rango de dosificación de BENEXAFRINA OD® varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se debe ajustar en función del estado clínico del paciente.

Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis habitual de 10 mg, después de realizar una evaluación clínica adecuada.

Manía aguda asociada con trastorno bipolar: La dosis inicial recomendada de BENEXAFRINA OD® es de 15 mg administrados una vez al día como monoterapia o 10 mg una vez al día en terapia combinada con litio o valproato. La dosis se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se afecta por los alimentos.

El rango de dosificación de BENEXAFRINA OD® varía de 5 a 20 mg por día. La dosis diaria se deberá ajustar en función del estado clínico del paciente.

Sólo se recomienda aumentar la dosis por encima de la dosis inicial después de realizar una evaluación clínica adecuada y por lo general se debe realizar en intervalos no menores de 24 horas.

Terapia de mantenimiento en trastorno bipolar: Los pacientes que han estado recibiendo BENEXAFRINA OD® para manejo de manía aguda, deben en un inicio, continuar con la misma dosis como terapia de mantenimiento en trastorno bipolar.

Para pacientes ya en remisión, la dosis de inicio sugerida de BENEXAFRINA OD® es de 10 mg una vez al día. La dosis diaria deberá ser ajustada posteriormente en función del estado clínico del paciente, dentro de un rango de 5 a 20 mg por día. BENEXAFRINA OD® se puede administrar independientemente de las comidas dado que su absorción no se ve afectada por los alimentos.

Consideraciones generales para dosificación en poblaciones especiales: Una dosis de inicio menor de entre 2.5 y 5 mg diarios puede considerarse en pacientes geriátricos o cuando la situación clínica lo justifica. Se deberá considerar una dosis inicial de 5 mg para pacientes con insuficiencia renal severa o insuficiencia hepática moderada.

Se deberá tomar en consideración disminuir la dosis de inicio en pacientes que presentan una combinación de factores (sexo femenino, edad geriátrica, no fumadores), los cuales pueden disminuir el metabolismo de la olanzapina. La administración de olanzapina no se ha estudiado en menores de 18 años de edad.

La olanzapina oral no está indicada para el tratamiento de pacientes con demencia.

Los síntomas que más frecuentemente se reportan con la sobredosis de olanzapina (incidencia ³ 10%) incluyen taquicardia, agitación/agresividad, disartria, diversos síntomas extrapiramidales y disminución en los niveles de conciencia que van de la sedación al coma.

Otras secuelas de importancia médica incluyen delirio, convulsiones, probable síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión, arritmias cardiacas (< 2% de los casos de sobredosis) y falla cardiopulmonar causadas por sobredosis de olanzapina.

Se han reportado muertes por casos agudos de sobredosis de olanzapina tan bajos como 450 mg, pero también se ha reportado sobrevida después de sobredosis aguda con 1,500 mg.

Manejo de la sobredosis: No hay un antídoto específico para la olanzapina.

No se recomienda la inducción del vómito.

Pueden estar indicados los procedimientos estándar para el manejo de la sobredosis (lavado gástrico, administración de carbón activado).

La administración concomitante de carbón activado ha demostrado reducir la biodisponibilidad oral de la olanzapina entre 50 a 60%. El tratamiento sintomático y el monitoreo de la función de los órganos vitales deben ser instituidos de acuerdo con la presentación clínica, incluyendo el tratamiento del colapso
circulatorio y la hipotensión y el soporte de la función respiratoria.

No deberá utilizarse epinefrina, dopamina ni otros agentes simpaticomiméticos con acción beta-agonista debido a que la estimulación beta puede empeorar la hipotensión.

Instrucciones de uso:

Administración de olanzapina en tabletas dispersables: Abra el empaque, quite el aluminio del blíster y empuje suavemente la tableta. Inmediatamente después de abrir el blíster con las manos secas saque la tableta y colóquela en la boca.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La desintegración de la tableta ocurre rápidamente por lo que es fácilmente tragada con o sin líquido. De forma alternativa, BENEXAFRINA OD® puede disolverse en agua, café, leche, jugo de naranja o jugo de manzana justo antes de ser administrado.

PRESENTACIONES:

BENEXAFRINA OD® Tabletas dispersables 5 mg: Cajas con 7
y 14 tabletas dispersables.

BENEXAFRINA OD® Tabletas dispersables 10 mg: Cajas con 7 y 14 tabletas dispersables.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco. Protéjase de la luz y la humedad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica.
No se deje al alcance de los niños.
Consérvese a temperatura ambiente
a no más de 25°C y en lugar seco.
La administración de este medicamento
durante el embarazo queda bajo
responsabilidad del médico.
Literatura exclusiva para médicos.

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