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PLM-Logos
Bandera México
Marca

BENEFLUR ORAL

Sustancias

FLUDARABINA

Forma Famacéutica y Formulación

Comprimidos

Presentación

1 Caja,1 Frasco(s),15 Comprimidos,10 mg

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Fosfato de fludarabina 10.00 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: BENEFLUR® ORAL está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) y para pacientes con LLC que no hayan respondido, o hayan empeorado, durante o después de –como mínimo– un tratamiento que contenga un agente alquilante.

BENEFLUR® ORAL está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin de células B de bajo grado o folicular, linfoma de células del manto.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: BENEFLUR® ORAL contiene fosfato de fludarabina, un nucleótido fluorado hidrosoluble análogo del agente antiviral vidarabina, 9-ß-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosin-desaminasa.

El fosfato de fludarabina se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-cinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP.

Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la ADN-polimerasa a/d y e, la ADN-primasa y la ADN-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de ADN. Adicionalmente también se produce una inhibición parcial de la ARN-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Propiedades farmacocinéticas: Aunque aún se desconocen ciertos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP, se presume que los efectos sobre el ADN, el ARN y la síntesis proteica contribuyen todos a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis del ADN el principal factor. Adicionalmente, los estudios in vitro han demostrado que la exposición de los linfocitos de la LLC al 2F-ara-A desencadena una extensa fragmentación del ADN y muerte celular característica de apoptosis.

Farmacocinética plasmática y urinaria de fludarabina (2F-ara-A): La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) se ha estudiado después de la administración intravenosa por inyección rápida en bolo, infusión corta y después de infusión continua así como después de dosificación oral de fosfato de fludarabina (BENEFLUR® ORAL, 2F-ara-AMP). El 2F-ara-A mostró un perfil farmacocinético similar en pacientes con LLC y Lg-NHL.

No se encontró una clara correlación entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia terapéutica en pacientes con cáncer. Sin embargo, la ocurrencia de neutropenia y cambios en el hematócrito indicaron que la citotoxicidad de del fosfato de fludarabina inhibe la hematopoyesis de una manera dosis-dependiente.

Distribución y metabolismo: 2F-ara-AMP es la prodroga hidrosoluble de fludarabina (2F-ara-A), la cual es rápida –y completamente defosforilada en el organismo humano al nucleósido 2F-ara-A. Otro metabolito, la 2F-ara-A-hipoxantina, la cual representa el principal metabolito en el perro, se observó sólo en una pequeña proporción en humanos.

Después de la infusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 durante 30 minutos a pacientes con LLC, el 2F-ara-A alcanzó concentraciones plasmáticas máximas promedio de 3.5-3.7 µM hacia el final de la infusión. Los correspondientes niveles de 2F-ara-A después de la quinta dosis mostraron una acumulación moderada con niveles máximos promedio de 4.4-4.8 µM hacia el final de la infusión. Durante un esquema de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, se puede excluir la acumulación de 2F-ara-A después de varios ciclos de tratamiento. Los niveles plasmáticos posmáximos se redujeron en 3 fases de disposición con una vida media inicial de aproximadamente 5 minutos, una vida media intermedia de 1-2 horas y una vida media terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudios de la farmacocinética de 2F-ara-A mostró una depuración plasmática total promedio de 79 ml/min/m2 (2.2 ml/min/kg) y un volumen promedio de distribución (VSS) de 83 L/m2 (2.4 L/kg). Los datos mostraron una gran variabilidad interindividual. Después de la administración I.V. y oral de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo las curvas de tiempo de los niveles plasmáticos aumentaron linealmente con la dosis, mientras que las vidas medias, la depuración plasmática y los volúmenes de distribución permanecieron constantes independientemente de la dosis, lo cual señala un comportamiento dosis lineal.

Después de la administración de dosis orales de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos máximos de 2F-ara-A alcanzaron aproximadamente 20-30% de los correspondientes niveles I.V. hacia el final de la infusión y se presentaron 1-2 horas después de la dosis. La disponibilidad sistémica promedio de 2F-ara-A estuvo en el rango de 50-65% después de dosis únicas y repetidas y fue similar después de la ingestión de una solución o una formulación de tableta de liberación inmediata. Después de la administración de una dosis oral de 2F-ara-AMP con la administración concomitante de alimentos se observó un ligero aumento (< 10%) de la disponibilidad sistémica (AUC), una ligera reducción de los niveles plasmáticos máximos (Cmáx.) de 2F-ara-A y un tiempo retardado de ocurrencia de Cmáx.; las vidas medias terminales no se vieron afectadas.

Eliminación: La eliminación de 2F-ara-A ocurre en gran medida por excreción renal, 40 a 60% de la dosis I.V. administrada se excretó en la orina. Estudios de balance de masa en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP mostraron una recuperación completa de las sustancias radiomarcadas en la orina.

Características en los pacientes: Los individuos con alteración de la función renal mostraron una depuración corporal total reducida, lo cual señaló la necesidad de una reducción en la dosis. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas no mostraron una tendencia pronunciada a la fijación proteica de 2F-ara-A.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato: 2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, en donde es refosforilado a monofosfato y posteriormente a di y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP representa el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Se observaron niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC en una media de 4 horas, los cuales exhibieron una variación considerable con una concentración pico media de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas siempre fueron considerablemente más elevados que los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo cual indica una acumulación en los sitios diana. La incubación in vitro de linfocitos leucémicos mostró una relación lineal entre la exposición extracelular a 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el aumento de 2F-ara-ATP intracelular. La eliminación de 2F-ara-ATP a partir de las células diana mostró valores promedio de vida media de 15 y 23 horas.

CONTRAINDICACIONES: BENEFLUR® ORAL está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a este fármaco o a alguno de sus componentes, en pacientes con función renal reducida con depuración de creatinina < 30 ml/min, y en pacientes con anemia hemolítica descompensada.

BENEFLUR® ORAL está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: BENEFLUR® ORAL no deberá usarse durante el embarazo, a menos que sea estrictamente necesario (por ejemplo, en situaciones que ponen en peligro la vida del paciente y nos se dispone de otro tratamiento). Puede causar daños al feto. El médico sólo deberá prescribir BENEFLUR® ORAL después de estricta evaluación del riesgo beneficio para el feto.

Las mujeres deberán evitar el embarazo mientras estén bajo tratamiento con BENEFLUR® ORAL, se debe advertir a las mujeres en edad fértil del posible riesgo para el feto.

Una experiencia muy limitada en humanos apoya los hallazgos de los estudios de embriotoxicidad en animales, los cuales demostraron un potencial embriotóxico y/o teratogénico, lo que plantea un importante riesgo para humanos a las dosis terapéuticas previstas. Los datos preclínicos en ratas demostraron el paso de fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos a través de la barrera fetoplacentaria.

Hay datos limitados acerca del uso de BENEFLUR® ORAL durante el primer trimestre del embarazo. Se ha descrito un recién nacido con ausencia bilateral de los radios y pulgares normales, trombocitopenia, aneurisma del foramen oval y conducto arterioso permeable pequeño. Se ha notificado el aborto temprano o en el primer trimestre del embarazo en la monoterapia y tratamiento combinado con BENEFLUR® ORAL. Así también se han reportado partos prematuros o en el primer trimestre del embarazo.

Se ha reportado un caso de malformación esquelética y cardiaca en el recién nacido después del empleo de BENEFLUR® ORAL durante el embarazo temprano.

BENEFLUR® ORAL no debe emplearse durante el embarazo, ya que puede ocasionar daño fetal.

Lactancia: Se desconoce si este fármaco se excreta con la leche materna. Sin embargo, existe evidencia a partir de los datos preclínicos que BENEFLUR® ORAL y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche.

Por lo tanto, deberá interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con BENEFLUR® ORAL.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Con base en la experiencia del uso de BENEFLUR® ORAL, las reacciones adversas más comunes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náusea, vómito y diarrea. Otras reacciones referidas frecuentemente incluyen escalofrío, edema, malestar, neuropatía periférica, trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupción cutáneos.

En pacientes tratados con BENEFLUR® ORAL se han presentado infecciones oportunistas serias. Se han informado casos de fallecimiento como consecuencia de reacciones adversas severas.

La siguiente tabla muestra las reacciones adversas clasificadas de acuerdo al sistema MedDRA (MedDRA SOCs, por sus siglas en inglés) por órganos o sistemas. Las frecuencias se basan en datos obtenidos a partir de estudios clínicos, independientemente de la relación causal con BENEFLUR® ORAL. Las reacciones adversas raras se identificaron principalmente a partir de la experiencia posmercadeo.

Clasificación por órganos

y sistemas MedDRA v.8.0

Muy frecuente

? 1/10

Frecuente

? 1/100, < 1/10

Poco frecuente

? 1/1,000, < 1/100

Raro

? 1/10,000, < 1/1,000

Infecciones e infestaciones

Infecciones/infecciones oportunistas (como la reactivación viral latente, por ejemplo, virus del herpes zóster, virus Epstein-Barr (EBV), leucoencefalopatía multifocal progresiva), neumonía

Trastorno linfoproliferativo (asociado al virus Epstein Barr EBV)

Neoplasias, benignas, malignas y no especificadas (incluso quistes y pólipos)

Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (asociado con un tratamiento previo, concomitante o subsecuente con agentes alquilantes, inhibidores de la topisomeras o irradiación)*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia, anemia, trombocitopenia

Mielosupresión

Trastornos inmunitarios

Trastorno autoinmune (incluyendo la anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans, hemofilia adquirida)

Trastornos del metabolismo

y de la nutrición

Anorexia

Síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, hipercaliemia, acidosis metabólica, hematuria, cristaluria por uratos, hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia)

Trastornos del sistema nervioso

Neuropatía periférica

Confusión

Agitación, convulsiones, coma

Trastornos oculares

Trastornos visuales

Neuritis óptica, neuropatía óptica, ceguera

Trastornos cardiacos

Insuficiencia cardiaca, arritmia

Trastornos respiratorios,

torácicos y mediastinales

Tos

Toxicidad pulmonar (incluyendo disnea, fibrosis pulmonar, neumonitis)

Trastornos gastrointestinales

Náusea, vómito, diarrea

Estomatitis

Hemorragia gastrointestinal, alteración de las enzimas pancreáticas

Trastornos hepatobiliares

Alteración de las enzimas hepáticas

Trastornos de la piel

y del tejido subcutáneo

Erupción

Cáncer de piel, síndrome de Stevens-Johnson, necrosis epidérmica tóxica (tipo Lyell)

Trastornos renales

y urinarios

Cistitis hemorrágica

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

Fiebre, fatiga, debilidad

Escalofrío, malestar, edema, mucositis

* La monoterapia con BENEFLUR® no se ha asociado con un riesgo aumentado de desarrollar el síndrome mielodisplásico.

Se anota el término MedDRA más apropiado para describir determinada reacción. No se anotan sinónimos o condiciones relacionadas, pero deben tenerse también en cuenta.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicidad sistémica: En los estudios de toxicidad aguda, las dosis únicas de fosfato de fludarabina ocasionaron severos síntomas de intoxicación o muerte a dosis que eran aproximadamente dos órdenes de magnitud superiores a la dosis terapéutica. Como es de esperar para un compuesto citotóxico, se vieron afectados la médula ósea, los órganos linfoides, la mucosa gastrointestinal, los riñones y las gónadas masculinas. En pacientes se observaron severos efectos secundarios en niveles más cercanos a la dosis terapéutica recomendada (factor 3 a 4), los cuales incluyeron neurotoxicidad severa con desenlace fatal en algunas instancias (véase Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental).

Los estudios de toxicidad sistémica después de la administración repetida de fosfato de fludarabina mostraron también los efectos esperados sobre los tejidos de rápida proliferación, por encima de una dosis límite. La severidad de las manifestaciones morfológicas aumentó con los niveles de dosis y la duración de la dosificación. Los cambios observados se consideraron en general de orden reversible. En principio, la experiencia disponible a partir del uso terapéutico de BENEFLUR® ORAL señala hacia un perfil toxicológico comparable en humanos, aunque en los pacientes se observaron efectos indeseables adicionales como neurotoxicidad (véase Reacciones secundarias y adversas).

Embriotoxicidad: Los resultados de los estudios de embriotoxicidad intravenosa en ratas y conejos señalaron un potencial teratogénico para fosfato de fludarabina manifestado en malformaciones esqueléticas, pérdida de peso fetal y pérdida después de la implantación. En vista del pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y las dosis terapéuticas en humanos, así como en analogía con otros antimetabolitos que se presume interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de BENEFLUR® ORAL se asocia con un riesgo importante de efectos teratogénicos en humanos (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Potencial genotóxico, tumorigenicidad: Se ha demostrado que fosfato de fludarabina ocasiona daños en el ADN en un test de recambio de cromátide hermana, aberraciones cromosomales en un ensayo citogenético in vitro y que aumenta la tasa de micronúcleos en el test in vivo de micronúcleos en ratas, pero se obtuvieron resultados negativos en las pruebas de mutación genética y en el test letal dominante en ratas macho. Así, el potencial mutagénico se demostró en células somáticas pero no en células germinales.

La conocida actividad de fosfato de fludarabina en nivel del ADN y los resultados de las pruebas de mutagenicidad conforman la base para la sospecha de un potencial teratogénico. No se han realizado estudios en animales que directamente estudien el problema de oncogenicidad, ya que la sospecha de un riesgo aumentado de tumores secundarios debidos a la terapia con BENEFLUR® ORAL, puede verificarse exclusivamente a partir de datos epidemiológicos.

La similitud en la naturaleza de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal después de los estudios de dosificación intravenosa o intragástrica en animales apoyan la presunción que la enteritis inducida por fosfato de fludarabina representa un efecto sistémico.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En un estudio clínico en el cual se empleó BENEFLUR® ORAL en combinación con pentostatina (deoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), se registró una incidencia inaceptablemente alta de toxicidad pulmonar fatal. Por ello no se recomienda el uso de BENEFLUR® ORAL en combinación con pentostatina. El dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina pueden reducir la eficacia terapéutica de BENEFLUR® ORAL. En un estudio clínico no se afectaron significativamente los parámetros farmacocinéticos después de la administración oral, con la ingestión concomitante de alimentos.

Estudios clínicos y experimentos in vitro mostraron que el empleo conjunto de BENEFLUR® ORAL con citarabina puede aumentar la concentración intracelular así como la exposición intracelular del Ara-CTP (el metabolito activo de la citarabina) en las células leucémicas. No se vieron afectadas las concentraciones plasmáticas ni la tasa de eliminación del Ara-C.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ninguna conocida hasta el momento.

PRECAUCIONES GENERALES:

Neurotoxicidad: Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes con leucemia aguda, la administración de dosis elevadas de BENEFLUR® ORAL se acompañó de efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Los síntomas se presentaron entre 21 y 60 días después de la última dosis. Estos efectos tóxicos graves del sistema nervioso central se observaron en 36% de los pacientes tratados por vía intravenosa con 96 mg/m2/día durante 5-7 días, dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces la recomendada.

En los pacientes tratados con dosis dentro del rango de las recomendadas para LLC y el linfoma no Hodgkin de bajo grado (Lg-NHL), estos fenómenos graves de toxicidad del sistema nervioso central ocurrieron raramente (coma, convulsiones y agitación) o infrecuentemente (confusión).

Durante la experiencia posmercadeo se ha informado que los efectos neurotóxicos se han presentado antes o después de lo reportado en los ensayos clínicos.

Se desconoce el efecto de la administración crónica de BENEFLUR® ORAL sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, los pacientes toleraron la dosis recomendada, en algunos estudios durante periodos relativamente prolongados (hasta 26 ciclos de terapia).

Los pacientes deberán ser estrechamente observados respecto a indicios de efectos secundarios neurológicos.

Pacientes con inmunosupresión: En pacientes inmunodeprimidos, BENEFLUR® ORAL debe administrarse con precaución y después de una cuidadosa evaluación de la relación riesgo/beneficio. Esto es especialmente válido para pacientes con compromiso severo de la función medular ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con antecedentes de infecciones oportunistas. Se debe considerar la posibilidad de emplear un tratamiento profiláctico en pacientes que presentan un riesgo aumentado de desarrollar infecciones oportunistas (véase Reacciones secundarias y adversas).

Mielosupresión: En los pacientes tratados con BENEFLUR® ORAL se han informado casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia.

En un estudio de Fase l en pacientes adultos con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango de 2 a 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían compromiso hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa.

A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de BENEFLUR® ORAL requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

BENEFLUR® ORAL es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia. Se han informado en pacientes adultos varios casos de hipoplasia o aplasia medular de las tres líneas celulares, con la resultante pancitopenia y en algunos casos con desenlace fatal. La duración de las citopenias clínicamente significativas en los casos informados ha oscilado entre aproximadamente 2 meses y un año. Estos episodios se han presentado tanto en pacientes tratados como no tratados previamente.

Progresión de la enfermedad: En pacientes con LLC se ha reportado frecuentemente progresión y transformación de la enfermedad (por ejemplo, síndrome de Richter).

Enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones: Se han observado casos de enfermedad de injerto contra huésped (reacción de los linfocitos inmunocompetentes transfundidos hacia el huésped) después de transfusión de sangre sin irradiar a pacientes tratados con BENEFLUR® ORAL. Se ha reportado con una elevada frecuencia el desenlace fatal como consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, para reducir al mínimo el riesgo de la enfermedad de injerto contra huésped asociada a transfusiones, en pacientes que precisen transfusiones y que estén siendo o hayan sido tratados con BENEFLUR® ORAL, debe tomarse en consideración únicamente el empleo de sangre irradiada.

Lesiones tumorales en piel: Se ha informado de la aparición en algunos pacientes de empeoramiento reversible o de exacerbaciones en lesiones preexistentes de cáncer de piel, así como la aparición de nuevos cánceres de piel, durante o después del tratamiento con BENEFLUR® ORAL.

Síndrome de lisis tumoral: Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con BENEFLUR® ORAL en pacientes con gran carga tumoral. Puesto que BENEFLUR® puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación.

Fenómenos autoinmunes: Se ha informado sobre la aparición durante o después del tratamiento con BENEFLUR® ORAL de fenómenos autoinmunes que han puesto en peligro la vida del paciente y han sido a veces fatales (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans) independientemente de la existencia o no de cualquier antecedente de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs. La mayoría de los pacientes con anemia hemolítica reexpuestos al tratamiento con BENEFLUR® ORAL volvieron a presentar el cuadro hemolítico.

Por lo tanto, los pacientes en tratamiento con BENEFLUR® ORAL deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación a posibles signos de hemólisis. En caso de hemólisis, se recomienda suspender el tratamiento con BENEFLUR® ORAL. En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son transfusión de sangre irradiada (véase Enfermedad de injerto contra huésped) y la administración de corticoides.

Insuficiencia renal: La depuración corporal total del principal metabolito plasmático 2F-ara-A muestra correlación con la depuración de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con insuficiencia renal mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (depuración de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada.

BENEFLUR® ORAL debe ser administrado con precaución a pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina entre 30 y 70 ml/min), deberá reducirse la dosis hasta en 50% con estrecha vigilancia del paciente. El tratamiento con BENEFLUR® ORAL está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

Pacientes adultos mayores: Puesto que son limitados los datos disponibles acerca del empleo de BENEFLUR® ORAL en personas de edad avanzada (más de 75 años), la administración del preparado en este tipo de pacientes se realizará con precaución.

Anticoncepción: Tanto las mujeres en edad de concebir como los varones fértiles, deben adoptar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con BENEFLUR® ORAL y los 6 meses posteriores como mínimo.

Inmunizaciones: Durante y después del tratamiento con BENEFLUR® ORAL debe evitarse la vacunación con organismos vivos.

Opciones de retratamiento después de un tratamiento inicial con BENEFLUR® ORAL: Los pacientes que presentan respuesta primaria a BENEFLUR® ORAL tienen una buena posibilidad de responder nuevamente a la monoterapia con BENEFLUR® ORAL. Se debe evitar pasar a los pacientes que no han respondido a una terapia inicial con BENEFLUR® ORAL, a un tratamiento con clorambucilo, porque la mayoría de pacientes que han demostrado ser resistentes a BENEFLUR® ORAL han mostrado resistencia al clorambucilo.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria: BENEFLUR® ORAL puede reducir la capacidad para conducir o utilizar maquinaria, ya que se ha observado fatiga, debilidad, trastornos visuales, confusión, agitación y convulsiones. Las reacciones pueden estar especialmente alteradas debido a una duración insuficiente del sueño, la sensibilidad individual y la dosificación.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Información general:

Niños: No se ha establecido la innocuidad y eficacia de BENEFLUR® ORAL en niños.

Insuficiencia renal: Las dosis se deben ajustar en pacientes con insuficiencia renal. Si la depuración de creatinina estuviera entre 30 y 70 ml/min, la dosis debe reducirse hasta en 50%, vigilando cuidadosamente los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad. Para mayor información véase Precauciones generales.

El tratamiento con BENEFLUR® ORAL está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.

Comprimidos recubiertos para uso oral:

Adultos: BENEFLUR® ORAL debe ser prescrito por un médico calificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

La dosis recomendada es de 40 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal, administrados por vía oral, diariamente durante 5 días consecutivos en cada periodo de 28 días.

Los comprimidos recubiertos de BENEFLUR® ORAL pueden tomarse con el estómago vacío o bien junto con los alimentos.

Los comprimidos recubiertos deben tomarse enteros, con agua; no deben ser partidos ni masticados.

La duración del tratamiento depende de la respuesta obtenida y la tolerancia al medicamento.

Se recomienda administrar BENEFLUR® ORAL hasta que se obtenga la mayor respuesta (remisión parcial o completa, generalmente 6 ciclos) y después suspender la administración.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Las dosis altas de BENEFLUR® ORAL se han asociado con toxicidad irreversible del sistema nervioso central caracterizada por ceguera tardía, coma y muerte. Asimismo, las dosis elevadas también se asocian con trombocitopenia y neutropenia severas debido a la supresión de la médula ósea.

No se conoce un antídoto específico para la sobredosis de BENEFLUR® ORAL. El tratamiento consiste en la suspensión del preparado y terapia de soporte.

PRESENTACIÓN:

Caja con frasco con 15 comprimidos de 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños.

Hecho en Alemania por:

Bayer Schering Pharma AG

Distribuido en México por:

GENZYME MÉXICO, S. A. de C. V.

Para información del producto llamar
al 01 800 0436 0963.

Reg. Núm. 400M2004, SSA IV

GEAR-07330060100929/RM2007