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AZITROCIN Solución inyectable
Marca

AZITROCIN

Sustancias

AZITROMICINA

Forma Famacéutica y Formulación

Solución inyectable

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Azitromicina dihidratada equivalente a 500 mg
de azitromicina

Excipiente, c.b.p. c.s.

Cada ml contiene 100 mg.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: La azitromicina I.V. está indicada en el tratamiento de la neumonía adquirida en la comunidad, causada por organismos susceptibles, entre ellos, Legionella pneumophila, en los pacientes que necesitan terapia I.V. inicial.

La azitromicina I.V. está indicada para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria pélvica ocasionada por organismos susceptibles (Chlamydia trachomatis, Neisseria gonorrhoea, Mycoplasma hominis), en pacientes que necesitan terapia I.V. inicial.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Grupo farmacoterapéutico: Macrólidos, ATC código J01FA.

La azitromicina es la primera de una subclase de antibióticos macrólidos, conocidos como azálidos químicamente diferentes a la eritromicina. Se deriva de la inserción de un átomo de nitrógeno en un anillo de lactona de la eritromicina A. El nombre químico de la azitromicina es 9-deoxi-9a-aza-9a-metil-9a-homoeritromicina A. El peso molecular es 749.0.

El mecanismo de acción de la azitromicina es la inhibición de la síntesis de proteínas bacterianas a través de la unión a la subunidad ribosomal 50s y la prevención de la translocación de los péptidos.

La azitromicina demuestra actividad in vitro contra una amplia gama de bacterias, incluyendo:

Bacterias aerobias grampositivas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (Streptococcus ß hemolítico del grupo A), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus a hemolítico (grupo viridans) y otros, Streptococcus y Corynebacterium diphtheriae. La azitromicina demuestra resistencia cruzada con cepas grampositivas resistentes a la eritromicina, incluyendo Streptococcus faecalis (enterococcus) y la mayoría de las cepas de estafilococos meticilina resistentes.

Bacterias aerobias gramnegativas: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, especies de Acinetobacter, especies de Yersinia, Legionella pneumophila, Bordetella pertussis, Bordetella parapertussis, especies de Shigella, especies de Pasteurella, Vibrio cholerae y Parahaemolyticus, Plesiomonas shigelloides. La actividad contra Escherichia coli, Salmonella enteritidis, Salmonella typhi, especies de Enterobacter, Aeromonas hydrophila y especies de Klebsiella es variable y por lo tanto, se deben hacer exámenes de susceptibilidad. Las especies de Proteus, especies de Serratia, especies de Morganella y Pseudomonas aeruginosa son por lo común resistentes.

Bacterias anaerobias: Bacteroides fragilis y especies de Bacteroides, Clostridium perfringens, especies de Peptococcus y Peptostreptococcus, Fusobacterium necrophorum y Propionibacterium acnes.

Organismos de enfermedades transmitidas sexualmente: La azitromicina es activa contra la Chlamydia trachomatis y también muestra buena actividad contra Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae y Haemophilus ducreyi.

Otros organismos: Borrelia burgdorferi (agente de la enfermedad de Lyme), Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, especies de Campylobacter y Listeria monocytogenes.

Patógenos oportunistas asociados con la infección por VIH: complejo Mycobacterium avium intracellulare, Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii.

Mecanismo de resistencia: Hay dos determinantes de resistencia en aislamientos clínicos de Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes: mef y erm. Mef codifica una bomba de eflujo que solamente media la resistencia a macrólidos de 14 y 15 miembros. Mef también ha sido descrito en otras especies. El gen erm codifica una metiltransferasa 23S-rRNA que añade grupos metilo a la adenina 2,058 del 23S rRNA (sistema de numeración de E. coli rRNA). El nucleótido metilado está en el dominio V y se ha encontrado que interactúa con lincosamidas y la estreptogramina B, además de los macrólidos, dando como resultando un fenotipo conocido como resistencia MLSB. Erm(B) y erm(A) son encontrados en aislamientos clínicos de S. pneumoniae y S. pyogenes.

La bomba AcrAB-TolC en Haemophilus influenzae es responsable de los niveles innatos más altos de los valores de la Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) para los macrólidos.

En los aislamientos clínicos, son raras las mutaciones en el rRNA 23S, específicamente en los nucleótidos 2,057-2,059 ó 2,611 en el dominio V o las mutaciones en las proteínas ribosomales L4 o L22.

Puntos de corte: Los puntos de corte para la CIM (µg/ml) recomendados para la azitromicina por las Normas CLSI-NCCLS son:

Haemophilus spp.: S ? 4 con ninguna recomendación para punto de corte de resistencia.*

Streptococcus incluyendo S. pneumoniae y S. pyogenes: S ? 0.5, R ? 2.

Sensibilidad bacteriana: La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para ciertas especies seleccionadas; la información local sobre resistencia es deseable, particularmente cuando se tratan infecciones

* La ausencia actual de datos sobre cepas resistentes impide la definición de cualquier categoría distinta a susceptible. Si las cepas arrojan resultados de la CIM distintos a susceptibles, deberán enviarse a un laboratorio de referencia para pruebas adicionales.

graves. Deberá buscarse una opinión experta cuando la prevalencia local de resistencia sea tal que la utilidad del agente, por lo menos en algunos tipos de infecciones, sea cuestionable.

Los datos de sensibilidad in vitro no siempre se correlacionan con los resultados clínicos.

Especies comúnmente susceptibles:

Bacteria aeróbica grampositiva: Staphylococcus aureus, Streptococcus agalactiae, estreptococos (Grupos C, F, G) y estreptococos del grupo Viridans.

Bacteria aeróbica gramnegativa: Bordetella pertussis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae,*$ Haemophilus parainfluenzae,* Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis* y Neisseria gonorrhoeae.

Otros: Chlamydia pneumoniae,* Chlamydia trachomatis, Mycoplasma pneumoniae* y Ureaplasma urealyticum.

Especies reportadas con resistencia adquirida:

Bacterias aeróbicas grampositivas:

Streptococcus pneumoniae.*

Streptococcus pyogenes.*

Nota: La azitromicina demuestra una resistencia cruzada con las cepas grampositivas resistentes a la eritromicina.

Organismos inherentemente resistentes:

Enterobacteriaceae.

Pseudomonas.

Propiedades farmacocinéticas:

Absorción: Posterior a la administración oral en humanos, la azitromicina se distribuye ampliamente en el cuerpo; la biodisponibilidad es de aproximadamente 37%. La administración de cápsulas de azitromicina posterior a una comida copiosa disminuye la biodisponibilidad en 50%. El tiempo para alcanzar el nivel plasmático máximo es de 2 a 3 horas.

Distribución: En estudios con animales se han observado concentraciones altas de azitromicina en fagocitos. En modelos experimentales, las concentraciones de azitromicina liberadas son más altas durante la fagocitosis activa que en fagocitos no estimulados. En modelos animales, esto da como resultado altas concentraciones de azitromicina en el sitio de la infección.

Estudios farmacocinéticos en humanos han demostrado marcadamente niveles mayores de azitromicina en los tejidos que en el plasma (hasta 50 veces más que la concentración máxima observada en plasma) indicando que el medicamento está fuertemente unido a los tejidos. Concentraciones en tejidos blanco como pulmón, amígdalas y próstata excedieron la MIC90 para patógenos probables después de una dosis única de 500 mg.

Eliminación: La vida media de eliminación plasmática terminal refleja de manera fiel la vida media de depleción tisular de 2 a 4 días. Aproximadamente 12%, de una dosis administrada en forma I.V., es excretada en la orina durante 3 días como fármaco inalterado, la mayor parte en las primeras 24 horas. La excreción biliar de azitromicina es la principal vía de eliminación para el medicamento inalterado, luego de la administración oral.

* Especies cuya eficacia ha sido demostrada en estudios clínicos.

$ Especies con susceptibilidad intermedia natural 1-2.

Altas concentraciones del medicamento inalterado han sido encontradas en bilis humana, junto con 10 metabolitos, formados por N- y O-desmetilación, por hidroxilación de desosamina y anillos aglicona y por segmentación del conjugado de cladinosa.

La comparación de los ensayos Cromatografía Líquida de Alta presión (HPLC) y microbiológicos en tejidos sugirieron que los metabolitos no juegan ningún rol en la actividad microbiológica de azitromicina.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes:

Geriátricos: En voluntarios ancianos (> 65 años), se observaron valores del ABC ligeramente más altos después del 5to. día de tratamiento que los presentados en voluntarios jóvenes (< 40 años); sin embargo, estos valores no son considerados clínicamente significativos y por tanto no se recomienda ningún ajuste a la dosis.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de la azitromicina en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada (Tasa de Filtración Glomerular (TFG) de 10-80 ml/min) no fue afectada después de la administración de una dosis única de 1 g de azitromicina de liberación inmediata. Se observaron diferencias estadísticamente significativas en el ABC0-120 (8.8 µg•h/ml vs. 11.7 µg•h/ml), Cmáx.(1.0 µg/ml vs. 1.6 µg/ml) y CLr (2.3 ml/min/kg vs. 0.2 ml/min/kg) entre el grupo con disfunción renal severa (TFG < 10 ml/min) y el grupo con función renal normal.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática de leve (clase A) a moderada (clase B), no hay evidencia de un cambio marcado en la farmacocinética sérica de la azitromicina, comparada con aquellos con función hepática normal. En estos pacientes la eliminación urinaria de azitromicina parece incrementarse, quizá para compensar la reducida depuración hepática.

Se ha observado fosfolipidosis (acumulación intracelular de fosfolípidos) en varios tejidos (ojos, ganglios de las raíces dorsales, hígado, vesícula, riñón, bazo y/o páncreas) de ratones, ratas y perros que se les suministró múltiples dosis de azitromicina. Se ha observado asimismo fosfolipidosis en la misma cantidad en los tejidos de perros y ratas recién nacidas. Se ha observado que el efecto desaparece al suspender el tratamiento con azitromicina. Se desconoce el significado de este hallazgo tanto para los animales como para los humanos.

CONTRAINDICACIONES: El uso de este producto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la azitromicina, eritromicina, cualquier antibiótico macrólido o cetólido o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se han realizado estudios de reproducción animal con dosis altas a moderadas de concentraciones tóxicas para la madre. En estos estudios, no se evidenció el daño del feto debido a la azitromicina. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no siempre predicen la respuesta en humanos, la azitromicina sólo debe ser administrada durante el embarazo, si es claramente necesario.

No existen datos concernientes a la secreción de leche materna. Como muchos fármacos, la azitromicina es excretada en la leche materna; por lo tanto, ésta no debe ser usada para tratamiento en mujeres en periodo de lactancia a menos que el médico indique que los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el infante.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La azitromicina es bien tolerada con una baja incidencia de efectos secundarios.

En estudios clínicos, los siguientes efectos adversos han sido reportados:

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: En estudios clínicos, han sido ocasionalmente observados episodios pasajeros de neutropenia, pero la relación causal con la azitromicina no ha sido establecida.

Trastornos del oído y laberinto: Se ha informado de disfunción de la audición (incluyendo pérdida de ésta, sordera y/o tinnitus) en algunos pacientes que recibieron azitromicina. Muchos de estos efectos han sido atribuidos al uso de dosis altas y por tiempo prolongado en estudios de investigación. En otros casos donde la información de seguimiento de sujetos participando en estos estudios ha estado disponible, la mayoría de los episodios han sido reversibles.

Trastornos gastrointestinales: Náuseas, vómitos, diarrea, incomodidad abdominal (dolor/calambres) y flatulencias.

Trastornos hepatobiliares: Disfunción del hígado.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Reacciones alérgicas, incluyendo exantema y angioedema.

Trastornos generales y en el sitio de administración: Dolor local e inflamación en el sitio de infusión.

Los siguientes efectos adversos han sido reportados en asociación con la profilaxis y tratamiento de la infección por Micobacterias del Complejo Avium-Intracellulare (DMAC) en los estudios clínicos: Las reacciones adversas más frecuentes (> 5% en cualquier grupo de tratamiento) en pacientes infectados con VIH que reciben azitromicina para la profilaxis del DMAC fueron diarrea, dolor abdominal, náuseas, flatulencias, vómito, dispepsia, exantema, pruritos, cefalea y artralgia.

En la fase poscomercialización, se reportaron los siguientes efectos indeseables:

Infecciones e infestaciones: Candidiasis y vaginitis.

Trastornos de sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunológico: Anafilaxis (raramente fatal) (véase Precauciones generales).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Anorexia.

Trastornos psiquiátricos: Reacciones agresivas, nerviosismo, agitación y ansiedad.

Trastornos del sistema nervioso: Mareos, convulsiones (como han sido vistas con otros macrólidos), cefalea, hiperactividad, hipoestesia17, parestesia, somnolencia y síncope. Ha habido reportes poco frecuentes de cambios en la percepción del gusto/olfato y/o pérdida de ellos. No obstante, no se ha establecido una relación causal.2

Trastornos del oído y laberinto: Vértigo.

Trastornos cardiacos: Se han reportado palpitaciones y arritmias, incluyendo taquicardia ventricular (como se ha observado con otros macrólidos). Ha habido reportes poco frecuentes de prolongación del QT y torsades de pointes. No se ha establecido una relación causal entre la azitromicina y estos efectos (véase Precauciones generales).

Trastornos vasculares: Hipotensión.

Trastornos gastrointestinales: Vómito/diarrea (que raramente causan deshidratación), dispepsia, estreñimiento, colitis pseudomembranosa, pancreatitis y reportes ocasionales de decoloración de la lengua.

Trastornos hepatobiliares: Se ha informado de casos de hepatitis e ictericia colestática, así como pocos casos de necrosis y falla hepática, las cuales raramente han tenido como resultado la muerte. No obstante, la relación causal no ha sido establecida.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Reacciones alérgicas incluyendo prurito, exantema, fotosensibilidad, edema, urticaria y angioedema. Raramente, han sido reportadas reacciones graves de la piel, como eritema multiforme, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Trastornos musculosqueléticos y tejido conjuntivo: Artralgia.

Trastornos renales y urinarios: Nefritis intersticial e insuficiencia renal aguda.

Trastornos generales y administración local: Se ha reportado astenia, a pesar de que la relación causal no ha sido establecida; asimismo fatiga y malestar.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. La azitromicina no ha mostrado efectos mutagénicos en pruebas de laboratorio estándar: ensayo de linfoma en ratón, ensayo de linfocitos clastogénicos en humanos, y ensayo de médula ósea clastogénica en ratón. No existe evidencia de daño a la fertilidad a causa de la azitromicina.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Antiácidos: En estudios de farmacocinética que investigaban los efectos de la administración simultánea de antiácidos con azitromicina, no se ha observado ningún efecto de biodisponibilidad, a pesar de que las concentraciones séricas máximas fueron reducidas aproximadamente 25%. En pacientes que reciben tanto azitromicina y antiácidos, los fármacos no deben ser tomados simultáneamente.

Cetiricina: En voluntarios sanos, la coadministración de un régimen de azitromicina por 5 días con cetiricina 20 mg en un estado estable, no produjo ninguna interacción farmacocinética y ningún cambio significativo en el intervalo QT.

Didanosina (dideoxyinosina): La coadministración de 1,200 mg diarios de azitromicina con 400 mg diarios de didanosina en 6 sujetos VIH positivos, no pareció afectar la farmacocinética del estado estable de la didanosina en comparación con placebo.

Digoxina: Se ha informado que algunos de los antibióticos macrólidos alteran el metabolismo microbiano de la digoxina en el intestino de algunos pacientes. Debe tenerse en cuenta que en pacientes que están recibiendo concomitantemente azitromicina (un antibiótico relacionado con los azálidos) y digoxina, existe la posibilidad de que se incrementen los niveles de digoxina.

Zidovudina: Dosis únicas de 1,000 mg y múltiples de 1,200 ó 600 mg de azitromicina han tenido pequeños efectos sobre la farmacocinética plasmática o sobre la excreción urinaria de zidovudina o su metabolito glucorónido. Sin embargo, la administración de azitromicina aumentó las concentraciones de zidovudina fosforilada, su metabolito clínicamente activo, en las células mononucleares periféricas de la sangre. La significancia clínica de este descubrimiento no está clara, pero pudiera beneficiar a los pacientes.

La azitromicina no interactúa significativamente con el sistema citocromo hepático P-450. No se cree que se experimenten interacciones farmacocinéticas, como se ha evidenciado con la eritromicina y otros macrólidos. La inducción o inactivación del citocromo P-450 hepático a través del complejo citocromo-metabolito no ocurre con la azitromicina.

Ergotamínicos: Debido a la posibilidad teórica de ergotismo, no se recomienda el uso concomitante de la azitromicina con los derivados ergotamínicos (véase Precauciones generales).

Se han efectuado estudios de farmacocinética entre la azitromicina y los siguientes fármacos que se conoce alteran significativamente el metabolismo mediado por el citocromo P-450:

Atorvastatina: La coadministración de atorvastatina (10 mg diarios) y azitromicina (500 mg diarios) no altera las concentraciones plasmáticas de la atorvastatina (basado en un estudio de inhibición de HMG CoA-reductasa).

Carbamazepina: En un estudio de interacción farmacocinética en voluntarios sanos, no se observaron efectos significativos en los niveles plasmáticos de la carbamazepina o su metabolito activo en pacientes que recibían concomitantemente azitromicina.

Cimetidina: En un estudio farmacocinético que investigaba los efectos de una dosis única de cimetidina, administrada 2 horas antes de la azitromicina, no se observó alteración de la farmacocinética de la azitromicina.

Anticoagulantes orales tipo cumarina: En un estudio de interacción farmacocinética, la azitromicina no altera el efecto anticoagulante de una dosis única de 15 mg de warfarina, administrada en voluntarios sanos. Se han recibido reportes de anticoagulación potenciada después de la fase de poscomercialización, producida por la coadministración de azitromicina y anticoagulantes orales del tipo de la cumarina. Aun cuando una relación causal aún no ha sido establecida, se debe considerar el monitoreo del tiempo de protrombina cuando se use concomitantemente azitromicina en pacientes que reciben este tipo de anticoagulantes.

Ciclosporina: En un estudio de farmacocinética en voluntarios sanos que se les administró una dosis única oral de 500 mg de azitromicina por 3 días y también una dosis oral única de 10 mg/kg de ciclosporina, se observó que la Cmáx. de ciclosporina y el ABC0-5 se elevaron significativamente. Consecuentemente, se debe tener precaución al considerar la administración concurrente de estos fármacos. Si la coadministración de estos fármacos es necesaria, los niveles de ciclosporina deberán ser monitoreados y ajustados conforme sea necesario.

Efavirenz: La coadministración de una dosis única de 600 mg de azitromicina y 400 mg diarios de efavirenz durante 7 días, no produjo ninguna interacción farmacocinética clínicamente significativa.

Fluconazol: La coadministración de una dosis única de 1,200 mg de azitromicina no alteró la farmacocinética de una dosis única de 800 mg de fluconazol. La exposición total y vida media de la azitromicina no se modificó con la coadministración de fluconazol; no obstante, se observó una reducción clínicamente insignificante en la Cmáx. de azitromicina (18%).

Indinavir: La coadministración de una dosis única de 1,200 mg de azitromicina no tuvo un efecto estadísticamente significativo en la farmacocinética del indinavir administrado en dosis de 800 mg tres veces al día durante 5 días.

Metilprednisolona: En un estudio de interacción farmacocinética hecho en voluntarios sanos, la azitromicina no tuvo un efecto significativo en la farmacocinética de la metilprednisolona.

Midazolam: En voluntarios sanos, la coadministración de azitromicina 500 mg diarios durante 3 días no mostró cambios clínicamente significativos en la farmacocinética y farmacodinamia de midazolam 15 mg en dosis única.

Nelfinavir: La coadministración de la azitromicina (1,200 mg) y el nelfinavir en un estado estable (750 mg, tres veces al día) produjo un incremento en las concentraciones de azitromicina. No se presentaron efectos adversos clínicamente significativos y tampoco se requirió un ajuste de la dosis.

Rifabutina: La coadministración de la azitromicina y rifabutina no afectó la concentración en el suero de ninguno de los dos fármacos.

Se observó neutropenia en sujetos que recibieron tratamiento concomitante de azitromicina y rifabutina. A pesar de que la neutropenia ha sido asociada al uso del rifabutina, no se ha establecido ninguna relación entre la combinación de ambos fármacos (véase Reacciones secundarias y adversas).

Sildenafil: En voluntarios masculinos, normales y sanos, no hubo evidencia de efectos de la azitromicina (500 mg en dosis diarias y únicas durante 3 días) en el ABC y la Cmáx., de sildenafil o su principal metabolito circulante.

Terfenadina: Los estudios farmacocinéticos no han reportado evidencia de interacción entre la azitromicina y la terfenadina. Se han presentado raros casos donde la posibilidad de tal interacción no puede ser del todo excluida; sin embargo, no hubo evidencia específica de que tal interacción haya ocurrido.

Teofilina: No hay evidencia de interacción farmacocinética, debido a la coadministración de la azitromicina y la teofilina en estudios realizados a voluntarios sanos.

Triazolam: En 14 voluntarios sanos, la coadministración de 500 mg de azitromicina en el día 1 y 250 mg en el día 2 con 0.125 mg de triazolam en el día 2, no ha tenido ningún efecto significativo en cualquiera de las variables farmacocinéticas para el triazolam, en comparación entre el triazolam y el placebo.

Trimetoprim/sulfametoxazol: La coadministración de trimetoprim/sulfametoxazol dosis única (160/800 mg) durante 7 días con una dosis única de azitromicina de 1,200 mg en el día 7, no ha tenido efectos en las máximas concentraciones, exposición total o excreción urinaria del trimetoprim o sulfametoxazol. Las concentraciones en suero de azitromicina fueron similares a aquéllas vistas en otros estudios.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Anormalidades clínicamente significativas (independientemente de la interacción con el fármaco) presentadas durante los estudios clínicos, fueron reportadas de la siguiente manera: con una incidencia mayor a 1%: decremento en los niveles de hemoglobina, hematócrito, linfocitos, neutrófilos y glucosa en sangre, elevación en los niveles de creatinina sérica, fosfocinasa, potasio, ALT, GGT, AST, BUN, creatinina, glucosa en sangre, cuenta plaquetaria, linfocitos, neutrófilos y eosinófilos; con una incidencia menor a 1%: leucopenia, neutropenia, decremento en los niveles de sodio, potasio, cuenta plaquetaria, monocitos elevados, basófilos, bicarbonato, fosfatasa alcalina sérica, bilirrubina, DHL y fosfato. La mayoría de los sujetos con creatinina sérica elevada también presentaron valores anormales en el estado basal.

Durante el seguimiento, los cambios en las pruebas de laboratorio aparecieron como irreversibles.

En los estudios clínicos de dosis múltiples que involucraron a más de 5,000 pacientes, 4 pacientes discontinuaron la terapia debido a anormalidades en las enzimas hepáticas y un paciente debido a anormalidades de la función renal, relacionadas con el tratamiento.

PRECAUCIONES GENERALES: Como con cualquier eritromicina y macrólidos, se han reportado raras reacciones alérgicas graves, incluyendo angioedema y anafilaxia (fatal). Algunas de estas reacciones con azitromicina han resultado en síntomas recurrentes y requirieron largos periodos de observación y tratamiento.

Como el hígado es la principal vía de eliminación de la azitromicina, el uso de ésta en pacientes con enfermedades hepáticas significativas debe ser cuidadosamente vigilado.

En pacientes que reciben derivados ergotamínicos, se ha producido ergotismo por la coadministración de antibióticos macrólidos. No existen datos sobre la posibilidad de interacción entre los derivados ergotamínicos y la azitromicina. No obstante, debido a una posibilidad teórica de ergotismo, la azitromicina y los derivados ergotamínicos no deben ser coadministrados.

Como con cualquier otra preparación antibiótica, se recomienda la observación de signos de sobreinfección con organismos no sensibles, incluyendo hongos.

La diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) ha sido reportada con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la azitromicina, y el rango de severidad puede ir de diarrea moderada a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal en el colon y conduce al crecimiento excesivo de la C. difficile.

C. difficile produce las toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de DACD. Las cepas productoras de hipertoxinas de C. difficile pueden incrementar la morbilidad y la mortalidad, ya que estas enfermedades pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. La DACD debe ser considerada en todos los pacientes que presentan diarrea tras el uso de antibióticos. Se requiere un historial médico cauteloso, dado que la DACD reporta una ocurrencia de hasta dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

En pacientes con disfunción renal severa (TFG < 10 ml/min), se observó incremento de 33% en la exposición sistémica (véase Farmacocinética y farmacodinamia-Propiedades farmacocinéticas).

En el tratamiento con otros macrólidos, se ha observado repolarización cardiaca e intervalo QT prolongados, confiriendo un riesgo de desarrollo de arritmias o fibrilaciones ventriculares (conocido como torsades de pointes). Un efecto similar con la azitromicina no puede ser completamente excluido en pacientes con un alto riesgo de repolarización cardiaca prolongada (véase Reacciones secundarias y adversas).

Administración I.V.: La inyección de azitromicina se debe reconstituir, diluir, administrar directamente como una infusión I.V. en no menos de 60 minutos. No administrar como un bolo intravenoso o una inyección I.V. (véase Dosis y vía de administración y Recomendaciones sobre el almacenamiento).

Efectos sobre la capacidad para manejar vehículos de motor o utilizar maquinaria: No existen evidencias de que la azitromicina pueda afectar la capacidad para manejar vehículos de motor u operar maquinaria.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Para el tratamiento de pacientes adultos con neumonía adquirida en la comunidad (NAC) causada por los patógenos indicados, la dosis recomendada de azitromicina es de 500 mg en una dosis diaria única por vía I.V. durante al menos dos días. Al tratamiento intravenoso le debe seguir la administración de azitromicina oral en dosis diaria única de 500 mg para completar un curso de 7 a 10 días de tratamiento. El momento del cambio a tratamiento oral se hará a juicio del médico y de acuerdo a la respuesta clínica.

Para el tratamiento de pacientes adultos con enfermedad pélvica inflamatoria EPI causada por los patógenos indicados, la dosis recomendada de azitromicina I.V. es de 500 mg en dosis única por vía I.V. durante uno o dos días. Al tratamiento intravenoso debe seguirle azitromicina oral a dosis diaria única de 250 mg para completar un curso de tratamiento de 7 días. El momento del cambio a tratamiento oral se hará a juicio del médico y de acuerdo a la respuesta clínica. Si se sospecha la presencia de patógenos anaerobios, puede administrarse un agente anaerobio antimicrobiano en combinación con azitromicina.

Administración I.V.: Después de reconstituirse y diluirse, la vía recomendada de administración de azitromicina es sólo por infusión I.V. No debe administrarse como un bolo intravenoso o en inyección I.M. (véase Precauciones generales y Recomendaciones sobre el almacenamiento).

La concentración y la velocidad de la infusión de azitromicina I.V. debe ser ya sea 1 mg/ml durante 3 horas o 2 mg/ml durante 1 hora. Una dosis I.V. de 500 mg de azitromicina debe infundirse durante un mínimo de 1 hora.

En niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de azitromicina solución inyectable en el tratamiento de infecciones en los niños.

En ancianos: Es usada la misma dosis que en pacientes adultos.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario hacer un ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (índice de filtración glomerular (TFG) 10-80 ml/min). Se debe tener precaución cuando se administra azitromicina a pacientes con insuficiencia renal severa (TFG < 10 ml/min) (véase Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia).

Pacientes con insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada puede usarse la misma dosis que en pacientes con función hepática normal (véase Precauciones generales).

Incompatibilidades: No deben añadirse otras sustancias, aditivos o medicamentos intravenosos a la solución inyectable de azitromicina, ni administrarse simultáneamente a través de la misma línea I.V.

Instrucciones de manejo:

Reconstitución: La solución I.V. se reconstituye adicionando 4.8 ml de agua esterilizada para inyección al frasco ámpula de 500 mg y se debe agitar el frasco hasta que se haya disuelto todo el fármaco. Debido a que la azitromicina solución inyectable es suministrada al vacío, se recomienda utilizar una jeringa estándar de 5 ml (no automática) para asegurar que la cantidad exacta de 4.8 ml de agua esterilizada para inyectables se distribuya. Cada ml de solución reconstituida contiene 100 mg de azitromicina.

Las pruebas de estabilidad químicas y físicas en uso del producto reconstituido han sido demostradas durante 24 horas a una temperatura menor de 30°C. Al diluirse de acuerdo con las instrucciones, la solución permanece química y físicamente estable durante 24 horas o a una temperatura menor de 30°C, o bien durante 7 días si se almacena en refrigeración a 5°C.

No obstante, desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse de inmediato. Si no se usa de inmediato, los plazos y condiciones de almacenamiento antes del uso son responsabilidad del usuario, y normalmente no serán más de 24 horas a una temperatura entre 2 y 8°C, salvo que la reconstitución y dilución haya tenido lugar bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

Diluya la solución antes de administrarse como se indica a continuación:

Dilución: Para obtener azitromicina en un rango de concentración de 1.0-2.0 mg/ml, se debe transferir 5 ml de la solución de 100 mg/ml de azitromicina a la cantidad apropiada de cualquiera de los diluyentes listados a continuación.

Concentración final

de la solución (mg/ml)

Cantidad de

diluyente (ml)

1.0 mg/ml

500 ml

2.0 mg/ml

250 ml

La solución reconstituida puede diluirse con:

Solución salina normal (cloruro de sodio a 0.9%).

Solución salina a ½ potencia (cloruro de sodio a 0.45%).

Dextrosa en agua a 5%.

Solución de lactato de Ringer.

Dextrosa a 5% en solución salina normal a ½ potencia (cloruro de sodio a 0.45%) con 20 mEq de KCl.

Dextrosa a 5% en solución de lactato de Ringer.

Dextrosa a 5% en solución salina normal a 1/3 potencia (cloruro de sodio a 0.3%).

Dextrosa a 5% en solución salina normal a ½ potencia (cloruro de sodio a 0.45%).

Se deberá inspeccionar visualmente antes de su administración que los productos parenterales no contengan partículas. Si es evidente que existen partículas en los fluidos reconstituidos, la solución deberá ser desechada.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los eventos adversos experimentados en dosis más altas que las recomendadas, fueron similares a aquéllos observados en las dosis normales indicadas. En caso de una sobredosis, las medidas generales sintomáticas y de apoyo están indicadas tal y como se requieran.

PRESENTACIÓN: Caja con frasco ámpula con liofilizado con 500 mg de azitromicina.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos.

PFIZER, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 286M2004, SSA IV

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