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AVONEX

Sustancias

INTERFERÓN BETA 1A

Forma Famacéutica y Formulación

Solución

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada jeringa prellenada de 0.5 ml contiene:

Interferón beta-1a (30 mg) 6,000,000 U.I.

Agua inyectable, c.b.p. 0.5 ml.

Consideraciones de uso: Inyectable.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Interferón beta-1a está indicado para el tratamiento de la forma recurrente de esclerosis múltiple, con el objetivo de retardar la acumulación de discapacidad física y disminuir la frecuencia de exacerbaciones clínicas.

El interferón beta-1a también está indicado en el tratamiento de pacientes que han experimentado un primer episodio y tienen una imagen de resonancia magnética con características consistentes con esclerosis múltiple, con el objetivo de prolongar el tiempo de aparición de una segunda exacerbación. La seguridad y eficacia en pacientes con esclerosis múltiple progresiva no han sido evaluadas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Los interferones pertenecen a una familia de proteínas y glucoproteínas que son producidas de manera natural por las células eucariotas en respuesta a infecciones virales y otros inductores biológicos. El interferón beta es producido por varios tipos de células, incluyendo fibroblastos y macrófagos. El interferón beta natural y el interferón beta-1a intramuscular están glucosilados; cada uno contiene una molécula sencilla N relacionada a un carbohidrato complejo. La glucosilación de otras proteínas se sabe que afecta su estabilidad, actividad, biodistribución y vida media en sangre. Sin embargo, los efectos de la glucosilación del interferón beta sobre esas proteínas no han sido definidos completamente.

El interferón beta-1a es producido por tecnología de ADN recombinante.

Actividad biológica: Los interferones son citocinas que median la actividad antiviral, antiproliferativa e inmunomoduladora en respuesta a infección viral y otros inductores biológicos. Se han distinguido tres interferones mayores: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta forman la clase interferón tipo I, y el interferón gamma la clase tipo II. Los interferones tienen actividades biológicas que se traslapan, pero que son claramente distintas.

El interferón ejerce sus efectos biológicos por su unión a receptores específicos sobre la superficie de las células humanas y al estabilizar el endotelio vascular en la barrera hematoencefálica. Esta unión inicia una compleja cascada de eventos intracelulares que llevan a la expresión de numerosos productos y marcadores de genes inducidos por interferón. En ellos se incluye la 2', 5'-oligoadenilato sintetasa, B2-microglobulina y neopterina. Esos productos han sido medidos en el suero y la fracción celular de la sangre colectada de pacientes tratados con interferón beta-1a.

Las proteínas específicas inducidas por interferón y los mecanismos por los cuales interferón beta-1a ejerce sus efectos en la esclerosis múltiple no han sido definidas totalmente.

Farmacocinética: La farmacocinética de interferón beta-1a en pacientes con esclerosis múltiple no ha sido evaluada.

El perfil farmacocinético y farmacodinámico de interferón beta-1a en sujetos sanos, después de una dosis en rango de 30 µg a 75 µg, ha sido investigado. Los niveles séricos de interferón beta-1a medidos por actividad antiviral están ligeramente sobre los límites detectables después de 30 µg de una dosis intramuscular e incrementan con dosis mayores.

En la tabla 1 se comparan los parámetros farmacocinéticos de interferón beta-1a después de administrada una dosis de 60 µg por vía I.M. o S.C. en voluntarios sanos. Después de una dosis I.M., los niveles séricos de interferón beta-1a llegan a un valor máximo entre 3 y 15 horas; y luego declinan a una velocidad consistente con una vida media de eliminación de 10 horas. Los niveles séricos de interferón beta-1a pueden ser sostenidos después de la administración I.M., debido a una absorción prolongada. La exposición sistémica, determinada por los valores del ABC y Cmáx., es mayor por la vía intramuscular que la subcutánea.

La administración subcutánea de interferón beta-1a no debe ser sustituida por la administración intramuscular. Después de la administración a voluntarios sanos, se ha observado que la administración, por vía subcutánea o intramuscular, no tiene equivalencia en los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos promedio después de una sola administración de 60 µg de interferón beta-1a

Vía de admi-nistración

ABC

(U.I. x h/ml)

Cmáx.

(U.I./ml)

Tmáx.

(rango)

(h)

Vida

media de

eliminación

(h)

I.M.

1,352.00

45.00

9-8 (3-15)

10.00

S.C.

478.00

30.00

7.8 (3-18)

8.60

Los marcadores de respuesta biológica (por ejemplo, neopterina y B2-microglobulina) son inducidos por el interferón beta-1a después de la administración parenteral de 15 a 75 µg en sujetos sanos y en pacientes tratados. Los niveles de los marcadores de respuesta biológica aumentan dentro de las 12 horas post-dosis y permanecen elevados por al menos durante cuatro días. La relación, de los niveles séricos de interferón beta-1a o de los niveles de esos marcadores de respuesta biológica inducida y los mecanismos por los cuales el interferón beta-1a ejerce sus efectos en esclerosis múltiple es desconocida. Se desconoce la relación de los niveles séricos de interferón beta-1a o de los niveles de estos marcadores de respuesta biológica inducidos, con los mecanismos por los cuales interferón beta-1a ejerce sus efectos en la esclerosis múltiple.

Estudios clínicos:

Efectos en esclerosis múltiple: Los efectos clínicos de interferón beta-1a (INF beta-1a) en esclerosis múltiple fueron determinados en dos estudios clínicos aleatorizados, multicéntricos, doble-ciego, controlados con placebo, en pacientes con esclerosis múltiple. La duración del tratamiento hasta por tres años, ha sido evaluada en estudios clínicos.

En el estudio número 1 un grupo (n = 301) recibió seis millones U.I. (30 µg) de interferón beta-1a (n = 158) o placebo (n = 143) por vía intramuscular semanalmente. Los pacientes fueron incluidos dentro del estudio en un periodo de un año y seis meses a 2 años, recibieron tratamiento (inyecciones) por más de 2 años y continuaron el seguimiento hasta completar el estudio.

Doscientos ochenta y dos pacientes completaron un año y 172 pacientes completaron los dos años de estudio. Hubo 144 pacientes tratados con interferón beta-1a por más de un año, 115 pacientes por más de 18 meses y 82 pacientes por dos años.

Todos los pacientes tenían un diagnóstico definido de esclerosis múltiple de al menos un año de duración y tenían al menos 2 exacerbaciones en los tres años previos a su ingreso al estudio (o una por año si la duración de la enfermedad fue menor a tres años). Al ingreso al estudio, los pacientes estaban sin exacerbación durante los 2 meses anteriores y tenían una calificación en la Escala Expandida de Estado de Discapacidad de Kurtzke (EDSS, por sus siglas en inglés Expanded Disability Status Scale) en un rango de 1.0 a 3.5. Se excluyeron pacientes con esclerosis múltiple crónica progresiva.

El objetivo primario de evaluación fue el tiempo de progresión en discapacidad, medida como un incremento en la EDSS de al menos 1.0 punto y que estuviera sostenida por al menos 6 meses. Un incremento en la puntuación del EDSS refleja una mayor discapacidad (un mayor número de funciones afectadas).

Este punto final se usó para asegurar que la progresión reflejara el incremento permanente de la discapacidad además de los efectos transitorios, debidos a la exacerbación.

Los objetivos secundarios incluyeron la frecuencia de la exacerbación y los resultados del estudio de resonancia magnética, incluyendo él número y volumen de lesiones evidenciadas por gadolinio (Gd) así como el volumen y peso (densidad de protones) de las lesiones T2. Los objetivos secundarios incluyeron también, dos pruebas de función de las extremidades superiores (probado en ambos brazos) y tres pruebas de función de las extremidades inferiores.

Veintitrés de los 301 pacientes (8%) descontinuaron el tratamiento prematuramente. De esos, un paciente tratado con placebo (1%) y seis pacientes tratados con interferón beta-1a (4%) descontinuaron el tratamiento debido a eventos adversos. Trece de esos 23 pacientes permanecieron dentro del estudio y fueron evaluados según los objetivos clínicos finales.

El tiempo de inicio de la progresión sostenida en incapacidad fue significativamente mayor en pacientes tratados con interferón beta-1a que en los pacientes que recibieron placebo (p = 0.02).

La curva de Kaplan Meier de esos datos se muestran en la figura 1. El estimado de Kaplan Meier del porcentaje de pacientes que progresó para el final del estudio de dos años, fue de 34.9% para los pacientes tratados con placebo y 21.9% para los pacientes tratados con interferón beta-1a, indicando un retardo en el proceso de la enfermedad. Esto representa 37% de reducción en el riesgo de incapacidad acumulada en el grupo.

avonex1.eps

Nota: La progresión de la discapacidad representa al menos un incremento de 1.0, punto sostenido en la puntuación del EDSS por al menos 6 meses.

La distribución de los cambios confirmados del EDSS desde la entrada al estudio hasta el final se muestra en la figura 2. Hubo diferencias estadísticas significativas entre los grupos de tratamiento en los cambios confirmados para pacientes con al menos dos visitas programadas (136 tratados con placebo y 150 tratados con interferón beta-1a; p = 0.006; véase tabla 2). Los cambios confirmados del EDSS fueron calculados como las diferencias entre la puntuación EDSS, en alguna de las dos últimas visitas programadas mostraron mejoría (reducción de la puntuación), la puntuación más elevada fue utilizada. De otra manera, las puntuaciones bajas fueron usadas. Diecinueve pacientes tuvieron una puntuación más alta y una puntuación más baja que la basal; la puntuación más alta fue utilizada. Las últimas dos visitas programadas ocurrieron en varios puntos en el tiempo entre los pacientes.

avonex2.eps

El índice y la frecuencia de exacerbaciones fueron determinados como respuestas secundarias. Para todos los pacientes incluidos en el estudio, sin importar el tiempo de estudio, el índice de exacerbaciones anuales fue 0.67 por año en el grupo tratado con interferón beta-1a y 0.82 por año en el grupo tratado con placebo (p = 0.04).

El tratamiento con interferón beta-1a disminuyó significativamente la frecuencia de las exacerbaciones en el subgrupo de pacientes que fueron incluidos en el estudio por al menos 2 años (87 pacientes tratados con placebo y 85 pacientes tratados con interferón beta-1a; p = 0.03; véase tabla 2).

El estudio de resonancia magnética cerebral resaltado con gadolinio y el peso (densidad de protones) de T-2 fueron obtenidos en la mayoría de los pacientes en la evaluación basal y al final de uno y dos años de tratamiento. Las lesiones evidenciadas con Gd, observadas en la resonancia magnética del cerebro, representan áreas de ruptura de la barrera hematoencefálica a través de un proceso de inflamación secundaria. Los pacientes tratados con interferón beta-1a mostraron una significativa disminución del número de lesiones evidenciadas por Gd después de uno o dos años de tratamiento (p £ 0.05; véase tabla 2). El volumen de las lesiones resaltadas por Gd también fue analizado y mostró efectos similares de tratamiento (p £ 0.03).

El cambio en el porcentaje en el volumen de las lesiones en T2 desde la entrada al estudio a un año, fue significativamente menor en los pacientes tratados con interferón beta-1a en comparación con los tratados con placebo (p = 0.02). Una diferencia significativa en el cambio del volumen de la lesión en peso de T2, no fue notada entre lo observado a la entrada al estudio y dos años después. La relación exacta, entre los hallazgos en la resonancia magnética y el estado clínico de los pacientes es desconocida. Los cambios en el área de lesión frecuentemente no correlacionan con los cambios de progresión de la incapacidad.

El significado pronóstico de los hallazgos en la resonancia magnética en este estudio no han sido evaluados.

De las pruebas de función de extremidades, sólo una demostró una diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento (favoreciendo al interferón beta-1a).

Un resumen de los efectos del interferón beta-1a en los puntos finales primarios y secundarios principales en este estudio se presentan en la tabla 2.

Tabla 2. Puntos clínicos principales

Puntos clínicos

Placebo

(Interferón

beta-1a)

Valor-p

Puntos primarios:

Tiempo de progresión sostenida de la discapacidad

(N: 143,158)1

Véase figura 1

0.022

Porcentaje de pacientes que progresan en la discapacidad a los 2 años

(estimación de Kaplan-Meier)1

34.9%

21.9%

Puntos secundarios:

Discapacidad

Cambio promedio confirmado en EDSS desde la entrada del estudio hasta el final

(N: 136, 150)1

0.50

0.20

0.0063

Exacerbaciones

Número de exacerbaciones en subgrupos que completaron 2 años (N: 87, 85)

0.00

26%

38%

0.033

1.00

30%

31%

2.00

11%

18%

3.00

14%

7%

³ 4.00

18%

7%

Porcentaje de pacientes libres de exacerbaciones en los subgrupos que completaron dos años

(N: 87, 85)

26%

38%

0.104

Índice anual de exacerbación (N: 143,158)1

0.82

0.67

0.045

Resonancia magnética

Número de lesiones reforzadas con Gd:

Al entrar en el estudio (N: 132, 141)

Promedio (mediana)

2.3 (1.0)

3.2 (1.0)

Rango

0-23

0-56

A un año (N: 123,134)

Promedio (mediana)

1.6 (0)

1.0 (0)

0.023

Rango

0-22

0-28

A los dos años (N: 82, 83)

Promedio (mediana)

16 (0)

0.8 (0)

0.053

Rango

0-34

0-13

Volumen de la lesión T2

Porcentaje de cambio desde el ingreso al estudio hasta un año

(N: 116,123)

Promedio

-3.3%

-13.1%

0-023

Porcentaje del cambio desde el ingreso al estudio hasta 2 años

(N: 83, 81)

Promedio

-6.5%

-13.2%

0.363

Nota: (N: ,) = Denota el número de pacientes evaluables tratados con placebo y tratados con interferón beta-1a, respectivamente.

1 Los datos de los pacientes incluidos en este análisis representan periodos variables de tiempo en el estudio.

2 Analizado por Prueba de Mantel-Cox (logrank).

3 Analizado por Prueba de Suma de Rango de Mann-Whitney.

4 Analizado por Prueba de Cochran-Mantel-Haenszel.

5 Analizado por Prueba de Índice de Probabilidad.

En el estudio 2, 383 pacientes que habían presentado recientemente evento desmielinizante aislado involucrando el nervio óptico, la médula espinal o el tallo cerebral/cerebelo y que tenían lesiones típicas de esclerosis múltiple en la resonancia magnética, recibieron 30 µg de interferón beta-1a (n = 193) o placebo (n = 190) por inyección I.M. una vez por semana. Todos los pacientes recibieron esteroides I.V. para la exacerbación clínica. Los pacientes fueron seguidos por hasta 3 años o hasta que desarrollaran una segunda exacerbación clínica en una región anatómica distinta del sistema nervioso central.

El objetivo primario fue el tiempo para el desarrollo de una segunda exacerbación en una región anatómica distinta. Los objetivos secundarios fueron mediciones de resonancia magnética como, el incremento acumulado en el número de lesiones T2 nuevas o crecimiento de las anteriores, volumen de T2 comparado de la basal a 18 meses y el número de lesiones resaltadas con gadolinio a los 6 meses.

El tiempo para el desarrollo de una segunda exacerbación se incrementó de manera significativa en los pacientes con interferón beta-1a comparado con los pacientes en placebo (p = 0.002). La tasa relativa de desarrollar una segunda exacerbación en el grupo tratado fue de 0.56 con un IC al 95% de 0.38-0.81.

CONTRAINDICACIONES: Interferón beta-1a está contraindicado en pacientes con una historia de hipersensibilidad a interferón beta-1a natural o recombinante, y a cualquier otro componente de la fórmula.

Está contraindicado iniciar tratamiento con interferón beta-1a, en el embarazo (véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

Interferón beta-1a no debe ser administrado a pacientes con depresión severa y/o ideación suicida presentes en el momento actual (véase Precauciones y reacciones adversas).

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Categoría C.

Hay limitada información en el uso de interferón beta-1a en el embarazo. Los datos disponibles indican que quizá hay un incremento en el riesgo de aborto espontáneo. El inicio del tratamiento durante el embarazo está contraindicado (véase Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

Mujeres con posibilidad potencial de embarazo deben tomar apropiadas medidas de anticoncepción. Si una paciente llega a embarazarse o planea estarlo mientras está utilizando interferón beta-1a, se le debe de informar de los potenciales riesgos al feto y la descontinuación de la terapia debe ser recomendada. En pacientes con altos índices de recaídas antes de iniciar el tratamiento, el riesgo de una severa recaída después de la descontinuación del interferón beta-1a en el evento de embarazo debe ser evaluado contra un posible incremento en el riesgo de aborto espontáneo.

Mujeres lactantes: Se desconoce si el interferón beta-1a se excreta en la leche humana. Debido a su potencial de producir reacciones adversas serias en niños lactantes, se debe tomar la decisión de descontinuar la lactancia o descontinuar el interferón beta-1a.

Uso pediátrico: Hay limitada experiencia poscomercialización con el interferón beta-1a en población pediátrica. Por lo tanto, el tratamiento con interferón beta-1a no debe ser utilizado en niños sin una cuidadosa evaluación del índice riesgo beneficio.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los datos descritos abajo reflejan la exposición a interferón beta-1a en 351 pacientes, incluyendo 319 pacientes expuestos por 6 meses y 288 pacientes expuestos por más de un año en estudios controlados con placebo. El promedio de edad de los pacientes que recibieron interferón beta-1a fue de 35 años, 74% fueron de sexo femenino y 89% eran caucásicos. Los pacientes recibieron 30 µg de interferón beta-1a o placebo.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas que terminaron en intervención clínica (por ejemplo, descontinuación del interferón beta-1a o la necesidad de medicación concomitante para tratar síntomas de reacciones adversas) fueron síntomas gripales y depresión.

La tabla 3 enumera los eventos adversos y anormalidades que ocurrieron con una incidencia de 2% o frecuencia mayor en los pacientes tratados con interferón beta-1a de la que fue observada en el grupo placebo. Los eventos adversos reportados han sido clasificados usando los términos estándar COSTART.

Tabla 3. Eventos adversos y anormalidades de laboratorio seleccionadas en los estudios controlados con placebo

Evento adverso

Placebo

(n = 333)

Interferón

beta-1a

(n = 351)

Cuerpo como un todo

Cefalea

55%

58%

Síndrome gripal

29%

49%

Dolor

21%

23%

Astenia

18%

24%

Cuerpo como un todo

Fiebre

9%

20%

Escalosfríos

5%

19%

Dolor abdominal

6%

8%

Dolor en el sitio de inyección

6%

8%

Infección

4%

7%

Inflamación en el sitio de inyección

2%

6%

Dolor torácico

2%

5%

Reacción en el sitio de inyección

1%

3%

Odontalgia

1%

3%

Sistema nervioso

Depresión

14%

18%

Mareo

12%

14%

Aparato respiratorio

Infección del tracto respiratorio superior

12%

14%

Sinusitis

12%

14%

Bronquitis

5%

8%

Aparato digestivo

Náuseas

19%

23%

Sistema músculo-esquelético

Mialgias

22%

29%

Artralgias

6%

9%

Aparato urogenital

Infección de vías urinarias

15%

17%

Orina anormal

0%

3%

Piel y anexos

Alopecia

2%

4%

Sentidos especiales

Alteraciones oculares

2%

4%

Sistema hematopoyético y linfático

Equimosis en el sitio de inyección

4%

6%

Anemia

1%

4%

Sistema cardiovascular

Migraña

3%

5%

Vasodilatación

0%

2%

No hubo ningún paciente con intento suicida de los tratados con interferón beta-1a en los dos estudios controlados con placebo.

En un estudio con pacientes quienes experimentaron un evento desmielinizante, los pacientes tratados con interferón beta-1a fueron más propensos a experimentar depresión, en comparación con los pacientes tratados con placebo (20% en el grupo tratado con interferón beta-1a contra 13% en el grupo tratado con placebo).

En un estudio clínico en pacientes con esclerosis múltiple recurrente se observó tendencia suicida con más frecuencia en el grupo tratado con interferón beta-1a que con placebo (4% vs. 1%).

Crisis convulsivas: Las crisis convulsivas han sido reportadas en 4 de 351 pacientes tratados con interferón ß-1a y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.

Reacciones adversas provenientes de la experiencia poscomercialización: La mayor incidencia de reacciones adversas asociadas con interferón beta-1a, está relacionada a síndrome gripal. El síntoma reportado más comúnmente del síndrome gripal es la mialgia, fiebre, escalofríos, astenia, cefalalgia y náusea. Los síntomas del síndrome gripal tienden a ser más prominentes al inicio del tratamiento y disminuyen conforme se continúa el tratamiento.

Otros reportes de eventos adversos son listados abajo por clase de órgano.

Trastornos hematológicos/linfáticos: Pancitopenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmune: Anafilaxia, reacciones alérgicas, urticaria, angioedema.

Trastornos endocrinos: Hipotiroidismo e hipertiroidismo.

Trastornos nutricionales y metabólicos: Anorexia.

Trastornos psiquiátricos: Ideación suicida, depresión, ansiedad, confusión, labilidad emocional, psicosis e insomnio.

Trastornos del sistema nervioso: Vértigo, parestesia, crisis convulsivas y síncope.

Trastornos cardiacos: Arritmia, cardiomiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia.

Trastornos vasculares: Vasodilatación.

Trastornos respiratorios: Disnea.

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, náuseas y vómito.

Trastornos hepatobiliares: Insuficiencia hepática, anormalidad en el funcionamiento hepático, hepatitis, hepatitis autoinmune.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo: Prurito, rash y alopecia.

Trastornos del sistema músculo-esquelético: Artralgia, artritis, dolor músculo-esquelético, debilidad muscular severa, hipertonía.

Trastornos en mamas y aparato reproductor: Menorragia y metrorragia.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: Reacción en sitio de aplicación incluyendo dolor, inflamación, en muy raros casos de abscesos o celulitis que quizá requieren intervención quirúrgica, hemorragia, en el sitio de inyección.

En investigación: Reducción de la cuenta, en sangre periférica de todas las líneas celulares.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis: No hay datos disponibles sobre carcinogenicidad del interferón beta-1a en animales ni en seres humanos.

Mutagénesis: Interferón beta-1a no fue mutagénico cuando fue evaluado en la prueba bacterial Ames ni en la prueba citogenética in vitro en linfocitos humanos, en la presencia o ausencia de activación metabólica. Esas pruebas son diseñadas para interactuar y causar daño directamente al ADN celular. Interferón beta-1a es una proteína glucosilada que no se une directamente al ADN.

Teratogénesis: La toxicidad reproductiva del interferón beta-1a no ha sido estudiada en humanos o en animales.

Fertilidad: Ningún estudio ha sido conducido para evaluar los efectos del interferón beta-1a en la fertilidad de mujeres sanas o de mujeres con esclerosis múltiple. No se sabe si el interferón beta-1a puede afectar la capacidad reproductiva de los seres humanos.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: En los estudios controlados con placebo fueron administrados corticoesteroides o ACTH (por sus siglas en inglés, ACTH, Adrenocorticotropic Hormone) para el tratamiento de exacerbaciones en algunos pacientes que recibían simultáneamente interferón beta-1a. Además, algunos pacientes que recibieron interferón beta-1a también fueron tratados con terapia antidepresiva y/o terapia anticonceptiva administrada por vía oral. No se asociaron eventos adversos inesperados con esos tratamientos concomitantes.

Se ha observado que otros interferones reducen el metabolismo de medicamentos mediado por el citocromo-oxidasa P-450. Estudios formales para evaluar el metabolismo del medicamento en el hígado no han sido realizados. Microsomas hepáticos aislados de monos Rhesus tratados con interferón beta-1a, no mostraron influencia del interferón beta-1a en la actividad del metabolismo del citocromo P-450 hepático.

Igual que con otros interferones, se requiere el monitoreo apropiado de los pacientes cuando el interferón beta-1a se administra conjuntamente con agentes mielosupresores.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Además de las pruebas de laboratorio requeridas normalmente para el seguimiento de los pacientes con esclerosis múltiple, una biometría hemática y una cuenta completa de leucocitos con diferencial, plaquetas y química sanguínea, incluyendo pruebas de función hepática, son recomendadas durante el tratamiento con interferón beta-1a. Durante los estudios en esclerosis múltiple controlados con placebo, esas pruebas fueron realizadas al menos cada seis meses. No hubo diferencias significativas entre el grupo tratado con placebo y el tratado con interferón beta-1a en la incidencia de elevación de enzimas hepáticas, leucopenia o trombocitopenia. Sin embargo, se sabe que las anormalidades de laboratorio relacionadas a la dosis, están asociadas con el uso de interferones. Los pacientes con mielosupresión quizá requieren un monitoreo más intensivo con biometría hemática que tenga una cuenta completa de leucocitos con diferencial y de plaquetas. La función tiroidea debe ser monitoreada periódicamente. Si los pacientes han desarrollado síntomas de disfunción tiroidea (hipo o hipertiroidismo) las pruebas de función tiroidea deben ser realizadas de acuerdo a la práctica médica estándar.

En algunos pacientes una recurrencia de elevación de enzimas hepáticas ha ocurrido una vez que el interferón beta-1a, ha sido reiniciado.

PRECAUCIONES GENERALES: La punta de la tapa de la jeringa prellenada contiene caucho natural seco, el cual puede causar reacciones alérgicas.

Depresión y suicidio: Se sabe que ocurre depresión e ideación suicida, con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón beta-1a. Los pacientes tratados con interferón beta-1a deben ser instruidos para reportar inmediatamente a su médico tratante cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Si un paciente desarrolla depresión o síntomas psiquiátricos severos, se debe hacer un seguimiento estrecho durante el tratamiento con interferón beta-1a y tratar apropiadamente. La interrupción del tratamiento con interferón beta-1a debe ser considerado (véase Contraindicaciones y Reacciones secundarias y adversas).

En uno de dos estudios clínicos, los pacientes tratados con interferón beta-1a, experimentaron probablemente más depresión, que los pacientes tratados con placebo. Además ha habido reportes poscomercialización de depresión, ideación suicida y/o desarrollo otros padecimientos o alteraciones psiquiátricas, incluyendo psicosis. Algunos de esos pacientes mejoraron al interrumpir la administración de interferón beta-1a.

Anafilaxia: Casos de anafilaxia han sido reportados como una complicación rara del uso de interferón beta-1a. Otro tipo de reacciones alérgicas han sido incluidas: disnea, erupción cutánea y urticaria (véase Reacciones secundarias y adversas).

Reducción en el conteo de células en sangre periférica: En la experiencia posmercadeo, ha sido reportada una disminución en la cuenta de todas las líneas celulares de la sangre periférica, incluyendo, en raras ocasiones, pancitopenia y trombocitopenia. Algunos casos de trombocitopenia han tenido su nadir en cuentas menores a 10,000/µl. Algunos casos reinciden con el reinicio del tratamiento. Los pacientes deben ser monitoreados en busca de la aparición de esas alteraciones (véase Precauciones y pruebas de laboratorio).

Trastornos convulsivos: Interferón beta-1a debe ser administrado con precaución a pacientes con historia de crisis convulsivas y a esos que reciben tratamiento con antiepilépticos, particularmente si su epilepsia no es adecuadamente controlada con los antiepilépticos. En 2 estudios comparados con placebo en esclerosis múltiple, 4 pacientes que recibieron interferón beta-1a presentaron crisis convulsivas, mientras que éstas no se presentaron en el grupo tratado con placebo. Tres de esos 4 pacientes no tenían historia previa de crisis convulsivas. No se especifica si las crisis epilépticas estuvieron solamente relacionadas a los efectos de la esclerosis múltiple, al interferón beta-1a o a ambas. El efecto de la administración de interferón beta-1a en el manejo médico de pacientes con padecimientos asociados a crisis convulsivas se desconoce.

Cardiomiopatía e insuficiencia cardiaca congestiva: Los pacientes con enfermedad cardiaca tal como: angina, insuficiencia cardiaca congestiva o arritmia, deben ser monitorizados en forma muy estrecha por el riesgo de empeoramiento de su condición durante el inicio o tratamiento de mantenimiento con interferón beta-1a. Mientras que el interferón beta-1a no tiene ningún acción directa y conocida de toxicidad cardiaca, durante el periodo de poscomercialización, ocasionalmente algunos casos con insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía y cardiomiopatía con insuficiencia cardiaca congestiva han sido reportados en pacientes sin una predisposición conocida a esos eventos, además otras etiologías conocidas, no han sido establecidas. En raros casos, esos eventos han sido temporalmente relacionados a la administración de interferón beta-1a. Algunos de esos eventos fueron observados al reiniciar el tratamiento.

Trastornos autoinmunes: Los trastornos autoinmunes de múltiples órganos blanco, han sido reportados durante el periodo posmercadeo, incluyendo: trombocitopenia, hiper e hipotiroidismo y rara vez casos de hepatitis autoinmune. Los pacientes deben ser seguidos estrechamente, para la detección temprana de signos o alteraciones y en caso de presentarse, un apropiado tratamiento debe ser implementado.

Daño hepático: Se ha reportado posterior a la comercialización la presencia de daño hepático, incluyendo incremento en suero de las enzimas hepáticas y hepatitis, a veces han sido severos. En algunos casos esos eventos han ocurrido en presencia de otros medicamentos, que han sido asociados con daño hepático. El potencial efecto aditivo de múltiples medicamentos u otros agentes hepatotóxicos (por ejemplo, alcohol) no ha sido determinado. Los pacientes deben ser observados para la detección de signos de daño hepático (véase Precauciones, Pruebas de laboratorio) y debe tenerse precaución cuando el interferón beta-1a es utilizado concomitantemente con otros medicamentos asociados con daño hepático.

Casos de insuficiencia hepática han sido reportados con interferón beta-1a posterior a su comercialización; incluyendo muy raros casos con AVONEX® (véase Reacciones adversas).

Inmunogenicidad: Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos contra interferón beta-1a. Los anticuerpos de algunos de estos pacientes reducen la actividad del interferón beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los anticuerpos neutralizantes in vivo, están asociados con la reducción de los efectos biológicos del interferón beta-1-a y pueden estar potencialmente asociados con la reducción de la eficacia clínica. Se estima que la meseta de la incidencia de anticuerpos neutralizantes se alcanza después de 12 meses de tratamiento. La información de estudios en pacientes tratados por más de dos años con interferón beta-1a (AVONEX®) sugiere que aproximadamente 8% de ellos desarrolla anticuerpos neutralizantes.

El uso de varios ensayos para detectar anticuerpos séricos contra interferones limita la capacidad para comparar antigenicidad entre los diferentes productos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La dosis recomendada de interferón beta-1a para el tratamiento de esclerosis múltiple es de 30 µg (6 millones de U.I.), I.M. una vez cada semana.

El interferón beta-1a debe ser utilizado bajo la guía y supervisión de un médico.

Los pacientes quizá se puedan inyectar por sí mismos si sus médicos determinan que esto es apropiado y con seguimiento médico y apropiado entrenamiento en la técnica de inyección intramuscular.

La punta de la tapa de la jeringa prellenada contiene hule natural seco, la cual quizá cause reacciones alérgicas.

Preparación jeringa prellenada: Después de lavarse las manos, busque una superficie limpia para colocar los componentes del envase. Elimine con cuidado la tapa del envase de una dosis, utilizando las aberturas como ayuda. Coloque el contenido del envase sobre la superficie.

AVONEX® se proporciona como una solución inyectable lista para usarse en una jeringa prellenada.

Una vez que se saca del refrigerador, debe dejarse que el AVONEX® en jeringa prellenada alcance la temperatura ambiente (15-30°C) durante alrededor de 30 minutos y usarse dentro de un lapso de 12 horas.

No utilizar fuentes externas de calor tales como el agua caliente para calentar AVONEX® 30 µg solución para inyección.

Si la solución para inyección contiene partículas de material o presenta otro color aparte de claro incoloro, no debe usarse la jeringa prellenada. Se proporciona la aguja de inyección para la inyección I.M. La formulación no contiene conservadores. Cada jeringa prellenada de AVONEX® contiene únicamente una sola dosis. La porción no usada de cualquier jeringa prellenada debe descartarse.

Inyección:

1. Elija y limpie el sitio de inyección con una torunda (alcohol + algodón) nueva antes de aplicar el medicamento.

2. Quite la cubierta de plástico de la aguja e inserte ésta a través de la piel en el músculo.

3. Inyecte despacio y saque la jeringa.

4. Después, si fuera necesario aplique un curita en el punto de inyección.

5. Deseche los materiales usados de una manera adecuada.

6. Ponga las agujas, jeringas y viales en un contenedor para dichos materiales. Los papeles y los algodones usados se pueden poner en el cubo de la basura.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No se han reportado casos de sobredosificación con interferón beta-1a.

PRESENTACIONES:

AVONEX® jeringa prellenada:

Caja con un blíster con una jeringa prellenada.

Caja con un blíster con 4 jeringas prellenadas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: No se exponga a temperaturas altas.

Consérvese en refrigeración entre 2-8°C. No se congele. Protéjase de la luz.

No se requiere refrigeración del producto, si éste se aplica dentro de los siguientes 7 días y se almacena por debajo de 25°C.

No se use más allá de la fecha de caducidad especificada en el vial.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y la lactancia. Si no se administra todo el producto deseche el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos.

ESPECÍFICOS STENDHAL, S. A. de C. V.

Escorpión Lote 10
Fraccionamiento Industrial San Isidro
56370 Chicoloapan, México

Reg. Núm. 563M98, SSA IV