FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Losartán potásico 50 y 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Antihipertensivo.

ATHAKARE® (losartán) está indicado para el tratamiento de la hipertensión como monofármaco o asociado a otros antihipertensivos, así como para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y del infarto al miocardio.

El losartán es el primer miembro de una nueva familia de antihipertensivos orales denominada antagonistas de los receptores de angiotensina II. Tanto el losartán como su metabolito activo son antagonistas selectivos del receptor AT-1. El losartán tiene, adicionalmente, un modesto efecto uricosúrico.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Después de la administración por vía oral, ATHAKARE® (losartán) se absorbe fácilmente por el tracto digestivo.

El losartán y su metabolito activo de larga duración (E-3174) son antagonistas específicos y selectivos de los receptores de la angiotensina I. Mientras que los inhibidores de la enzima de conversión (ECA) bloquean la síntesis de la angiotensina II a partir de la angiotensina I, el losartán impide que la angiotensina II formada pueda interaccionar con su receptor endógeno. El metabolito activo del losartán es de 10 a 40 veces más potente que el mismo losartán, como ligado a los receptores AT-1, y es el principal responsable de los efectos famacológicos del losartán. Una vez unidos al receptor, ni el losartán ni su metabolito muestran actividad agonista. Como es sabido, la angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina, jugando un importante papel en la patofisiología de la hipertensión. Adicionalmente, la angiotensina II estimula la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales, por lo cual al bloquear el receptor AT-1 el losartán reduce las resistencias vasculares sin producir cambios significativos en la frecuencia cardiaca. El losartán tiene, además, efectos proteinúricos-dosis dependientes y un modesto efecto uricosúrico.

El losartán se absorbe muy bien por el tracto digestivo, pero experimenta un importante metabolismo de primer paso. Su biodisponibilidad sistémica es de aproximadamente 35%. Aproximadamente 14% de una dosis oral es metabolizada en el hígado por E-3174, el metabolito hidroxilado activo. En el rango de dosis de 10 a 200 mg la farmacocinética del losartán y de su metabolito es lineal, si bien la curva dosis-respuesta no lo es, y a medida que aumentan las dosis las reducciones de la presión arterial son proporcionalmente más pequeñas. Las concentraciones séricas máximas se obtienen al cabo de una hora para el losartán y de 3 a 4 horas para su metabolito activo, si bien la AUC del metabolito es cuatro veces mayor. Los alimentos reducen las máximas concentraciones plasmáticas y la AUC del losartán en 10%. Tanto el losartán como su metabolito activo se unen extensamente a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina. Este fármaco no atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica. El losartán es metabolizado a su metabolito activo y a otros metabolitos inactivos por el citocromo P-430 hepático, en particular por los sistemas CYP2C9 y CYP3A4. Este metabolismo se encuentra reducido en los pacientes con insuficiencia hepática o cirrosis, pacientes en los que la aclaración del fármaco disminuye considerablemente, siendo necesarios reajustes en las dosis.

Aproximadamente 35% de una dosis oral se excreta por vía renal: 4% de la dosis se elimina como losartán sin alterar y el resto en forma de metabolitos. El 60% de la dosis se excreta en las heces. En los pacientes con insuficiencia renal (aclaración de creatinina < 30 ml/min) las AUCs del losartán y de su metabolito aumentan 50%, mientras que en los pacientes bajo hemodiálisis aumentan hasta en 100%. Ni el losartán ni su metabolito activo son eliminados por hemodiálisis. La vida media de eliminación del losartán y su metabolito activo es de 2 y 6 horas, respectivamente, en los pacientes sin insuficiencia renal. Los efectos máximos del losartán se observan por lo general en la primera semana de tratamiento, aunque en algunos casos son necesarias entre 3 y 6 semanas.

CONTRAINDICACIONES: ATHAKARE® (losartán) está contraindicado en pacientes hipersensibles a cualquiera de los componentes del producto. No administrar en el embarazo y lactancia. El médico decidirá su administración sobre la base del costo/beneficio que significa para el feto.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Se ha demostrado que el losartán produce defectos adversos en los fetos y los recién nacidos de la rata. Los efectos consisten en disminución del peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se demostró que había concentraciones importantes de losartán y de su metabolito activo en la leche de la rata. Basándose en datos farmacocinéticos, estos hallazgos se atribuyen a la exposición al fármaco durante el final de la gestación y la lactancia.

Aunque no hay experiencia del uso de losartán en mujeres gestantes, los estudios con losartán en animales han demostrado lesiones y muerte fetal y neonatal, cuyo mecanismo se cree que está mediado farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina, empieza en el segundo trimestre; por tanto, el riesgo para el feto aumenta si se suministra losartán durante el segundo o tercer trimestre de la gestación.

Cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecte un embarazo debe suspenderse losartán lo antes posible.

Se desconoce si losartán se excreta en la leche humana. Sin embargo, se ha demostrado que en la leche de rata hay niveles importantes de losartán y de su metabolito activo. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, debe decidirse si hay que interrumpir la lactancia o suprimir el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En general, ATHAKARE® (losartán) es bien tolerado y no ha sido necesario suspender el tratamiento. La incidencia de reacciones adversas observada en los estudios clínicos realizados sobre más de 4,000 pacientes, muchos de ellos tratados durante 6 a 12 meses, fue similar a la del placebo.

Los efectos adversos digestivos (diarrea y dispepsia) fueron ligeramente superiores a los del palacebo. En menos de 1% de los pacientes se observó hipotensión ortostática y vértigos y algunos efectos musculosqueléticos. Detectados con una frecuencia mayor fueron mialgia, calambres musculares, dolor de espalda y dolor de piernas.

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central son mareos e insomnio. También se han reportado cefaleas, astenia y fatiga, pero éstas también fueron observadas con mayor frecuencia en los pacientes tratados con placebo.

Los efectos sobre el sistema respiratorio que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con losartán fueron congestión nasal e infecciones del tracto respiratorio superior. El losartán produce menos tos que los inhibidores de la enzima de conversión al no inhibir la cinasa II de la enzima convertidora que se cree es la responsable de la tos que estos fármacos producen en muchos pacientes. Otros efectos adversos que aparecieron con una frecuencia menor o igual que el placebo fueron las faringitis.

Se han reportado varios casos de reacciones anafilácticas y de angioedema en pacientes tratados con losartán, aunque desde el punto de vista teórico los antagonistas del receptor AT-1 no causan la acumulación de bradicininas. Los pocos pacientes que experimentaron angioedema con el losartán habían experimentado previamente esta reacción adversa con inhibidores de la ECA o con otros fármacos, incluyendo alergias a la penicilina y ácido acetilsalicílico.

En los estudios clínicos preliminares se observó azoemia en < 0.1% de los pacientes hipertensos tratados con el losartán. Sin embargo, en el estuido ELITE se produjo una disfunción renal en 10.5% de los pacientes con insuficiencia cardiaca que fueron tratados con losartán, igual que el captopril que también ocasionó disfunción renal en 10.5% de los casos. Estos resultados sugieren que en los pacientes cuya función renal es dependiente en alto grado del sistema renina-angiotensina la supresión de la angiotensina II puede ocasionar una disfunción renal.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua, han sido reportadas raramente en pacientes tratados con losartán.

Gastrointestinales: Hepatitis (raramente reportada), diarrea y anormalidades de la función hepática.

Hematológicas: Anemia.

Musculosqueléticas: Mialgias.

Sistema nervioso/psiquiátrico: Migraña.

Respiratorio: Tos.

Piel: Urticaria y prurito.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: ATHAKARE® (losartán) no fue carcinogénico cuando fue administrado en ratas y ratones a dosis máximas toleradas. También se obtuvieron resultados negativos en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis de células de mamífero V-79. Además, no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elusión alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones de aproximadamente 1,700 veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre a dosificaciones terapéuticas recomendadas.

ATHAKARE® (losartán) no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día.

Se ha demostrado que el losartán potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacocinéticos, esos resultados son atribuidos a la exposición del medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: No se han reportado interacciones significativas del losartán con otros fármacos. El losartán no afecta la farmacocinética de la digoxina ni de la hidroclorotiazida, ni de la warfarina.

La administración concomitante de losartán y cimetidina incrementa la AUC del losartán en 15%, pero no afecta la biodisponibilidad de su metabolito. Esta interacción no tiene relevancia clínica. Por el contrario, el fenobarbital y el ritonavir reducen la AUC del losartán y de su metabolito en 20%.

El uso concomitante de losartán con diuréticos ahorradores de potasio o suplementos de potasio puede ocasionar un aumento de los niveles plasmáticos de potasio.

El losartán puede incrementar los efectos antihipertensivos de otros fármacos o diuréticos administrados simultáneamente.

Este efecto puede ser aprovechado clínicamente, siendo necesario el reajuste de la dosis. Cuando se asocia a diuréticos tiazídicos el losartán reviste la pérdida de potasio y el aumento de ácido úrico que suelen ocasionar dichos diuréticos. El fluconazol es un potente inhibidor del sistema enzimático hepático CYP2C9 y puede inhibir la conversión del losartán a su metabolito activo, aunque no hay datos clínicos acerca de esta interacción. Un informe sugiere que el losartán puede aumentar los niveles plasmáticos de litio, por lo que se recomienda monitorear los niveles plasmáticos de este elemento en los pacientes que sean tratados con losartán.

No se ha identificado ninguna reacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital, ketoconazol y eritromicina. La rifampicina reduce los niveles del metabolito activo.

Así como con otros agentes antihipertensivos, el efecto antihipertensivo de losartán puede ser atenuado con indometacina, un medicamento antiinflamatorio no esteroideo.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En estudios clínicos controlados sobre hipertensión esencial rara vez se asociaron alteraciones clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio habituales con la administración de losartán. En estudios clínicos de hipertensión 1.5% de los pacientes presentaban hiperpotasemia (potasio sérico > 5.5 mEq/L). En el ensayo clínico realizado en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con proteinuria los acontecimientos adversos fueron similares a los encontrados previamente, salvo en el caso de la hipercaliemia (potasio sérico > 5.5. mEq/L), que se encontró en 9.9% de los pacientes tratados con losartán y en 3.4% de los controles. Las elevaciones de la ALAT (SGPT) fueron raras y, por lo general, se resolvieron al suspender el tratamiento.

Raras veces se han comunicado alteraciones en los parámetros analíticos. Se han observado ligeros descensos de la hemoglobina y del hematocrito en algunos pacientes tratados con ATHAKARE® (losartán), pero en ningún caso hubo que discontinuar el fármaco por anemia.

En un caso ATHAKARE® (losartán) fue retirado por una elevación de las enzimas hepáticas con hiperbilirrubinemia, y se ha comunicado hepatitis en muy contadas ocasiones. ATHAKARE® (losartán) tiene un cierto efecto uricosúrico, reduciendo los niveles plasmáticos de ácido úrico a menos de 0.4 mg/dl.

PRECAUCIONES GENERALES: ATHAKARE® (losartán) debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedades hepáticas. Se requieren reajustes en las dosis en los pacientes con cirrosis alcohólica de ligera a moderada, ya que la biodisponibilidad del fármaco puede aumentar hasta 5 veces.

Igualmente, ATHAKARE® (losartán) debe ser administrado con precaución en pacientes cuya función renal sea dependiente del sistema renina-angiotensina (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardiaca). Se han reportado cambios en la función renal en sujetos susceptibles tratados con losartán, cambios que fueron reversibles al discontinuar el tratamiento. Igualmente, en pacientes susceptibles los antagonistas del receptor de la angiotensina II, incluidos el losartán, pueden aumentar los niveles séricos de creatinina. Generalmente, estos niveles vuelven a la normalidad con el uso continuo de ATHAKARE® (losartán), pero ocasionalmente puede darse oliguria, azoemia y raramente insuficiencia renal aguda.

ATHAKARE® (losartán) no ha sido estudiado en pacientes con estenosis renal, aunque se puede anticipar que mostrará unos efectos similares a los inhibidores de la enzima de conversión. Estos fármacos pueden ocasionar azoemia en los pacientes con estenosis renal unilateral o bilateral. Por tanto, se recomienda la vigilancia de la función renal durante el tratamiento con ATHAKARE® (losartán).

De la misma manera, ATHAKARE® (losartán) se debe administrar con precaución en los pacientes con hipovolemia debido a que la depleción del volumen intravascular aumenta el riesgo de hipotensión durante el tratamiento. En estos pacientes se recomienda iniciar el tratamiento con dosis bajas.

El bloqueo de la angiotensina II puede elevar las concentraciones de potasio al bloquear la secreción de aldosterona, pudiendo empeorar una hipercaliemia existente. Se debe instruir a los pacientes para que no utilicen suplementos de potasio o sales de régimen a base de potasio sin consultar previamente al médico.

ATHAKARE® (losartán) puede aumentar los efectos hipotensores de los anestésicos generales utilizados en cirugía. Por tanto, debe ser administrado con precaución previamente a una intervención quirúrgica. Si durante la anestesia o el procedimiento se desarrollase una hipotensión debida al bloqueo de la angiotensina II, puede ser corregida mediante la expansión de volumen.

ATHAKARE® (losartán) se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo y no se debe utilizar durante el segundo o tercer trimestre, a menos que los beneficios para la madre superen los posibles riesgos para el feto. Los fármacos que afectan el sistema renina-angiotensina están asociados a varios efectos fetales y neonatales. Entre éstos, se incluyen hipertensión, hipoplasia neonatal del cráneo, anuria, fallo renal reversible o irreversible y muerte fetal. También se ha descrito oligohidramnios, que se atribuye a una disminución de la función renal fetal. Estos efectos adversos no se producen durante el primer trimestre, por lo que durante este periodo ATHAKARE® (losartán) entra dentro de la categoría C de riesgo. Una vez confirmado el embarazo, se procurará evitar este fármaco.

No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con ATHAKARE® (losartán), por los posibles efectos secundarios en el lactante.

Se desconoce si el losartán o sus metabolitos se excretan en la leche materna, aunque sí se detecta el fármaco en la leche de las ratas.

No se han establecido la seguridad y eficacia del losartán en niños y adolescentes menores de 18 años.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

ATHAKARE® (losartán) se puede administrar con o sin alimentos.

Tratamiento de la hipertensión como monofármaco o asociado a otros antihipertensivos:

Adultos: Las dosis iniciales deben ser de 50 mg una vez al día a menos que el paciente sufra depleción de volumen. La dosis de mantenimiento es de 100 mg, administrados en 1 a 2 dosis. Los máximos efectos antihipertensivos se observan al cabo de 3 a 6 semanas.

El uso concomitante con un diurético tiene más efecto que aumentar las dosis de ATHAKARE® (losartán) más allá de los 50 mg/día. La adición de 12. 5 mg de hidroclorotiazida a 50 mg de ATHAKARE® (losartán) resulta en una reducción adicional de 50% de las presiones arteriales sistólica y diastólica.

En pacientes con depleción de volumen las dosis iniciales de ATHAKARE® (losartán) deben ser de 25 mg/día.

Disminución del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda: La dosificación inicial es de 50 mg de ATHAKARE® (losartán) una vez al día. De acuerdo con la respuesta de la hipertensión arterial se puede adicionar una dosis baja de hidroclorotiazida o aumentar la dosis de ATHAKARE® (losartán) hasta 100 mg una vez al día.

Ancianos: Se utilizan las mismas dosis que en adultos.

Adolescentes y niños: No se han evaluado la seguridad y eficacia de ATHAKARE® (losartán) en estas poblaciones.

Tratamiento de la insuficiencia cardiaca congestiva:

Insuficiencia cardiaca: La dosificación inicial de ATHAKARE® (losartán) es de 12.5 mg una vez al día con ajustes a intervalos semanales de 25 y 50 mg hasta una dosis de mantenimiento habitual de 50 mg una vez al día.

Usualmente ATHAKARE® (losartán) se administra en combinación con digitálicos y diuréticos.

Adultos:

Inicialmente, las dosis recomendadas son de 12.5 mg una vez al día, dosis que serán aumentadas progresivamente hasta un total de 50 mg una vez al día. Las dosis de 25 y 50 mg de ATHAKARE® (losartán) durante 8 semanas son tan eficaces como enalapril, en comparación con captopril.

Ancianos:

No se requieren reajustes en las dosis.

Adolescentes y niños:

No se han establecido la seguridad y eficacia de ATHAKARE® (losartán).

Tratamiento de la microalbuminuria y proteinuria en pacientes con diabetes tipo II.

Adultos:

El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) ha puesto de manifiesto que el tratamiento con dosis de 50 a 100 mg/día de ATHAKARE® (losartán) reduce en 16% el riesgo de desarrollar una enfermedad renal terminal, frena el aumento de la creatinina plasmática y disminuye el número de muertes de diabéticos tipo II con proteinuria.

En más de 1,400 pacientes de este estudio el losartán redujo la proteinuria en 34% y la progresión de la enfermedad renal en 18%.

Dosis máximas recomendadas:

Adultos: 100 mg/día.

Ancianos: 100 mg/día.

Adolescentes: No se han establecido la seguridad y eficacia de losartán.

Niños: No se han establecido la seguridad y eficacia de losartán.

Pacientes con insuficiencia hepática: Iniciar el tratamiento con 25 mg una vez al día.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requieren reajustes a las dosis, a menos que los pacientes experimenten depleción de volumen.

Hemodiálisis intermitente: Ni losartán ni su metabolito activo son eliminados.

No se requieren reajustes en la dosis, a menos que los pacientes experimenten depleción de volumen.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los datos relativos a la sobredosificación en seres humanos son limitados. Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia. Podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurre hipotensión sintomática, se debe establecer tratamiento de sostén. Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.

PRESENTACIONES:

ATHAKARE® (losartán), caja con 20, 30 y 40 tabletas de 50 mg de losartán potásico.

ATHAKARE® (losartán), caja con 20 y 40 tabletas de 100 mg de losartán potásico.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente, a no más de 30ºC, y en lugar seco.

Protéjase de la luz.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se administre en niños menores de 18 años. No se recomienda su administración durante el embarazo ni la lactancia. Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica.

LABORATORIO MÉDICO QUÍMICO BIOLÓGICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 361M2008, SSA IV

KEAR-083300CT051111/R2008