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PLM-Logos
Bandera México
Marca

ATEMPERATOR

Sustancias

VALPROATO DE MAGNESIO

Forma Famacéutica y Formulación

Tabletas

Presentación

1 Caja, 40 Tabletas con capa entérica, 200 Miligramos

1 Caja, 100 Tabletas con capa entérica, 200 Miligramos

1 Caja, 20 Tabletas con capa entérica, 500 Miligramos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Presentaciones adultas y pediátricas

ATEMPERATOR® Solución pediátrica
Cada 100 mL contienen:
Valproato de magnesio 10 g
Vehículo cbp 100 mL
Cada mL contiene 100 mg

Solución gotas
Cada 100 mL contienen:
Valproato de magnesio 20 g
Vehículo cbp 100 mL
Cada mL contiene 200 mg

ATEMPERATOR S® Suspensión
Cada 100 mL contienen:
Valproato de magnesio 4 g
Vehículo cbp 100 mL
Cada mL contiene 40 mg

ATEMPERATOR® Tableta Masticable
Cada
TABLETA contiene:
Valproato de magnesio 100 mg, 400 mg
Excipiente cbp 1 tableta masticable

ATEMPERATOR® Tableta
Cada
TABLETA contiene:
Valproato de magnesio 200 mg, 500 mg
Excipiente cbp 1 tableta con capa entérica

ATEMPERATOR 400® Cada TABLETA contiene:
Valproato de magnesio 400 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Epilepsia: Valproato de magnesio es un antiepiléptico de amplio espectro, que ha demostrado su eficacia en el control de las crisis generalizadas (tónicas, clónicas, tónico-clónicas, mioclónicas, ausencias, atónicas y espasmos infantiles) y parciales (simples, complejas y secundariamente generalizadas), tanto en monoterapia como en terapia combinada.

Valproato es el medicamento de elección en síndromes epilépticos que cursan con ausencias (epilepsia de ausencias infantiles y juveniles), mioclonías (epilepsia mioclónica juvenil, epilepsia de ausencias mioclónicas), epilepsias fotosensibles y aquellas que cursan con múltiples tipos de crisis como las encefalopatías epilépticas (síndrome de West, síndrome de Lennox-Gastaut, síndrome de Dravet, epilepsia con crisis mioclono-astáticas).

Además está indicado en los casos de crisis febriles atípicas.

TDA/H (Trastorno por Déficit de Atención con o sin Hiperactividad)

ATEMPERATOR® es empleado en pacientes con trastorno por déficit de atención con o sin hiperactividad, para el control de las conductas agresivas.

Además de lo anterior, en adultos ATEMPERATOR® está indicado también para:

Migraña:

• Está indicado para la profilaxis de las cefaleas de tipo migraña.

Estabilizador del ánimo:

• Trastorno Bipolar, en la fase maniaca y en el episodio mixto. En estudios clínicos ha demostrado ser eficaz en la fase depresiva.

• Trastorno por estrés post-traumático.

• Estados de pánico.

Comportamientos agresivos, destructivos y estados de agitación en pacientes con:

• Trastorno de la personalidad y retraso mental.

• Demencia.

• Daño cerebral adquirido.

• Trastornos neurovegetativos.

• Síntomas propios de síndrome de abstinencia al alcohol: ansiedad, agitación psicomotora y en casos severos, delirium tremens, alucinaciones, convulsiones gran mal y trastornos de la conciencia.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacocinéticas: Valproato se absorbe fácilmente por vía oral, con una biodisponibilidad prácticamente de 100%, en un tiempo de 30-60 minutos y alcanza concentraciones plasmáticas máximas de ácido libre en un plazo aproximado de dos horas (1-4 horas); no experimenta metabolismo de primer paso hepático. La vida media de valproato en sangre después de una dosis única es de 8 a 16 horas en los adultos sanos; en los niños menores de dos meses y particularmente en el recién nacido es de 30 a 60 horas. La vida media se acorta (seis a ocho horas) en los pacientes tratados simultáneamente con otros agentes antiepilépticos tradicionales.

La fijación a las proteínas plasmáticas de valproato es variable. De 85-90% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas cuando el compuesto se encuentra a niveles terapéuticos, pero en presencia de niveles séricos elevados la fijación proteica puede ser inferior a 50%. Como consecuencia de esta elevada fijación a las proteínas, el volumen de distribución de valproato es reducido, con valores entre 0.1 y 0.4 L/kg. La depuración renal depende de la fracción libre del fármaco, y es mayor en los niños que en los adultos y ancianos, por lo que las dosis pediátricas deben ser superiores a las de los adultos. Los valores habituales de depuración en adultos sanos son de 5 a 10 mL/min. En el caso de la sal magnésica la absorción de valproato es más lenta, sin que se altere la fracción total del fármaco absorbido, hecho que puede ser útil para reducir las fluctuaciones en los niveles plasmáticos del fármaco observado con otras formulaciones, debido a la vida media inferior a 24 horas de valproato en sangre. Una vez en el torrente circulatorio, las sales de valproato se hidrolizan rápidamente, ácido valproico, como ácido graso, se fija altamente a las proteínas plasmáticas, con fracciones libres a niveles terapéuticos (50 a 100 μg/ml) de 5 a 13%, con un volumen de distribución aparente de 0.13 L/kg en voluntarios sanos y 0.19 L/kg en pacientes epilépticos.

Valproato penetra en los eritrocitos y atraviesa la barrera hematoencefálica, quizás a través de la acción de un transportador específico. La concentración de ácido valproico en el cerebro no guarda una relación lineal directa con los niveles séricos, debido probablemente a variaciones en la fijación proteica del fármaco y a la presencia de transportadores del fármaco en el tejido cerebral. Los niveles cerebrales han sido reportados entre 6.8 y 27.9% de los niveles plasmáticos, o de una manera más simple con una relación cerebro/plasma de 1/3.

Los niveles de valproato libre aumentan en forma considerable con niveles séricos superiores a 100 μg/ml.

Valproato puede desplazarse a sí mismo de su unión a las proteínas plasmáticas, a medida que sus niveles séricos vayan aumentando, y en consecuencia, la concentración cerebral también aumentará a medida que se incrementa las dosis.

Ácido valproico se metaboliza extensamente en el hígado por cuatro vías principales: conjugación con ácido glucurónico, beta-oxidación a ácido 3-cetovalproico, transformación por omega1-oxidación a ácido 3-en-valproico y ácido 4-hidroxivalproico. Las tres primeras vías metabólicas del ácido valproico son comunes al metabolismo de ácidos grasos en los mamíferos, y están mediadas principalmente por procesos catalizados por enzimas del citocromo P450 a productos que se excretan en la orina.

La eliminación de valproato es a través de metabolismo hepático, mediante oxidación y conjugación, sólo 3-4% es excretado sin cambios.

Algunos de los metabolitos del fármaco, especialmente ácido 2-en-valproico, podría contribuir a sus propiedades antiepilépticas; sin embargo, muchos metabolitos han sido identificados, pero su contribución en el efecto antiepiléptico no ha sido perfectamente establecido, así mismo, el metabolito 2-ene tiene una vida media más larga, y por otro lado el metabolito 4-en podría contribuir a la toxicidad hepática y a la teratogénesis.

En una comparación de las propiedades farmacocinéticas de distintas sales de ácido valproico, valproato de magnesio y valproato sódico, se ha observado que las dos formulaciones son bioequivalentes en términos de biodisponibilidad, determinada mediante un método de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) en fase inversa, pero valproato de magnesio presentó menos variabilidad interindividual, por lo que ofrece ventajas adicionales respecto a sales de sodio.

Como complemento a los estudios farmacocinéticos, Yan et al. (1991), administraron tres dosis de valproato de magnesio, 400, 600 y 800 mg a 33 epilépticos adultos a las siete de la mañana para encontrar una dosis adecuada que mantuviera niveles séricos eficaces por la noche, en los pacientes que sólo presentan convulsiones nocturnas, con un método de cromatografía de gases para determinar los niveles del fármaco activo. Sus resultados demostraron que tratando inicialmente a un paciente con 800 mg/día, o después de mantenerlo por lo menos una semana con 600 mg/día, se mantenían niveles de valproato en suero superiores a 50 mcg/ml durante toda la noche, con concentraciones de Mg2+ normales (1.5 a 2.0 mEq/L).

La concentración de valproato en plasma está asociada con efectos terapéuticos, es de aproximadamente 30 a 100 μg/ml; sin embargo, la correlación entre esta concentración y la eficacia no es siempre exacta. El índice de concentración del fármaco en leche materna/concentración plasmática es de 0.01.

En diversos estudios clínicos y estudios de Biodisponibilidad se ha observado que, Valproato de Magnesio presenta una proporcionalidad de dosis por vía oral con respecto a las concentraciones plasmáticas a dosis de 100 mg a 600 mg.

Propiedades farmacodinámicas: Valproato inhibe las enzimas encargadas de degradar GABA: GABA transaminasa (4-aminobutirato aminotransferasa) y semialdehído succínico deshidrogenasa; también tiene un efecto activador sobre glutamato descarboxilasa, es la enzima que se encarga de la síntesis de GABA a partir de ácido glutámico. Con esto, el tratamiento con ácido valproico o sus sales sódica y magnésica aumentan los niveles cerebrales de este aminoácido neurotransmisor y potencia sus efectos postsinápticos inhibidores. GABA es un neurotransmisor central con actividad inhibidora, con lo que la acción de valproato es una disminución neta del umbral convulsivo.

Otros autores han observado efectos terapéuticos con valproato a dosis inferiores a las necesarias para modificar los niveles de GABA, y otros indicios experimentales han mostrado un efecto potenciador de la actividad inhibidora postsináptica de GABA en neuronas de médula espinal cultivadas, con lo que se ha propuesto que el fármaco podría actuar directamente sobre la membrana postsináptica, modulando su excitabilidad en respuesta al neurotransmisor mediante un mecanismo de aumento de la afinidad del receptor por el mismo.

Se ha observado también una acción directa sobre la membrana en estudios en los que se han medido los flujos de iones K+ a través de ésta. En estos estudios se ha observado que valproato interacciona con el paso transmembranario de los iones, con lo que modifica el potencial de reposo de las membranas neuronales y altera sus patrones de excitación/refractariedad. En lo concerniente a este segundo mecanismo de acción antiexcitante de ácido valproico, la sustitución del átomo de sodio por uno de magnesio en la molécula de valproato de magnesio presenta aún otras ventajas, puesto que en teoría éste atraviesa mejor la barrera hematoencefálica y no interfiere en el intercambiador Na+/K+, como sí hace valproato de sodio, con lo que facilita la modulación de la conductancia potásica por el componente activo del medicamento.

También existe evidencia del efecto de valproato sobre la neurotransmisión excitatoria, reduciendo la transmisión mediada por aminoácidos excitatorios como aspartato, glutamato y gama hidroxibutirato. Otros mecanismos de acción que se han postulado para valproato son: 1) parece modular la conductancia de calcio y potasio, 2) reduce las corrientes de calcio tipo T en las neuronas talámicas, 3) aunque no existen todavía estudios concluyentes, valproato pudiera, así mismo, tener un mecanismo de acción sobre los canales de sodio.

Respecto a su efecto como estabilizador del ánimo, se ha encontrado en estudios de imagen estructural que en los pacientes tratados con Valproato se suprime la pérdida de volumen de materia gris en la corteza prefrontal y la amígdala comparado con pacientes que no reciben dicho tratamiento, lo cual sugiere las propiedades neuroprotectoras y los efectos neurotróficos de los estabilizadores, en mayor medida gracias a la inhibición de Glicógeno Sintasa Cinasa-3 (GSK-3), mejorando la resistencia y plasticidad celular.

Existe evidencia donde se relaciona la existencia de patología del sistema de Factor Liberador de Corticotropina (FLC) en diversas condiciones psiquiátricas; y la estabilización de dichos sistemas después de un tratamiento psicofarmacológico exitoso, sugiere claramente que los estabilizadores del ánimo, valproato en particular, actúan a través de sus efectos en los sistemas neuronales de FLC. Los efectos del Ácido Valproico sobre los sistemas neuronales del Factor Liberador de Corticotropina, son más potentes que los causados por el Litio; lo cual explica el hecho de que un subgrupo significativo de pacientes maniacos no responde al tratamiento a base de litio y muestran una remisión importante de los síntomas al ser tratados con Valproato.

El Valproato es un estabilizador del ánimo, que presenta amplios efectos en las vías de señales de transducción con la célula; regulando la expresión de un número de importantes genes como el BCL-2 y GRP78, los cuales tienen gran importancia en prevenir la toxicidad y muerte celular. En estudios más recientes, la biología celular ha demostrado que tienen importantes efectos neuroprotectores mediante una gran cantidad de acciones sobre cultivos celulares y modelos animales.

El mecanismo exacto de acción por el cual valproato actúa como profiláctico de la migraña aún no está bien establecido. El efecto GABA-érgico y su acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo posiblemente la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Los efectos en la profilaxis de la migraña también pudieran estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por glutamato. Estudios recientes han demostrado que existe disminución de magnesio en plasma, saliva y eritrocitos en pacientes con migraña. Esta disminución del ion Mg juega un papel importante en los mecanismos fisiopatológicos, induciendo las crisis migrañosas por depresión de la onda de propagación cortical, disminución de la neurotransmisión central e hiperagregación.

CONTRAINDICACIONES: Idiosincrasia a valproato de magnesio. No deberá administrarse en pacientes con enfermedad o disfunción hepática. No se use en el embarazo y lactancia. Para la profilaxis en migraña en mujeres embarazadas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No deberá usarse durante el primer trimestre del embarazo, considerando especial cuidado durante el resto de embarazo valorando el riesgo-beneficio.

La información publicada indica que el valproato se une casi en su totalidad a las proteínas plasmáticas, por lo que su paso es limitado a la leche materna (1-10%), sin embargo se deberá valorar el riesgo beneficio durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Los efectos adversos de valproato de magnesio se deben al ácido valproico y no a magnesio, con lo que son superponibles a los observados con ácido valproico o valproato sódico. Valproato frecuentemente se combina con otros anticonvulsivantes, por lo que no siempre es fácil determinar el origen de algunas de las reacciones secundarias.

Efectos secundarios que se presentan en proporción > 5%:

Gastrointestinales:
Pueden presentarse náusea y vómitos, más comúnmente observados al inicio del tratamiento. Se han observado también diarrea, cólico abdominal y en ocasiones constipación. También se ha presentado anorexia, pérdida de peso y aumento del apetito y del peso. Estos efectos generalmente son pasajeros, y rara vez requieren la suspensión del tratamiento.

Sistema Nervioso Central: Puede presentarse sedación, aunque es más común en el tratamiento combinado. Rara vez (>1%) se ha observado ataxia, cefalea, nistagmo, diplopía, temblor, disartria, mareo e incoordinación. Se han comunicado casos raros de coma en pacientes que también recibían fenobarbital.

Dermatológicas (> 5% en estudios controlados): Pérdida transitoria del cabello, rash cutáneo, fotosensibilidad, prurito. En raras ocasiones (< 1%) se ha observado eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson.

Psiquiátricas (> 5% en estudios controlados): Trastornos emocionales, depresión, agresividad, psicosis, hiperactividad.

Hepáticas: Elevaciones menores de las transaminasas (SGOT y SGPT) y LDH. Las anteriores están relacionadas con la dosis. Ocasionalmente (<1%) pueden presentarse alteraciones en las pruebas de laboratorio que incluyen aumento de las bilirrubinas y cambios anormales en otras pruebas de función hepática (véase Precauciones generales).

Musculoesqueléticas: En ocasiones puede presentarse debilidad.

Hematológicas: Puede presentarse ocasionalmente trombocitopenia y alteración de la agregación plaquetaria, con aumento en el tiempo de sangrado, petequias, hematomas y hemorragias. Otros observados son linfocitosis e hipofibrinogenemia, y en raros casos, leucopenia y eosinofilia, anemia y supresión de la médula ósea.

Endocrinas: Ciclos menstruales irregulares, amenorrea secundaria, pruebas de funcionamiento tiroideo anormales, hinchazón de la glándula parótida, galactorrea.

Metabólicas: En raros casos, hiperamonemia (en caso de elevación de las cifras de amonio, discontinuar el producto). Puede ocurrir en ausencia de pruebas anormales de la función hepática. Hiponatremia, hiperglicinemia.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Ácido valproico en estudios en animales produce teratogenicidad. Puede incrementarse la aparición de defectos del tubo neural en el feto en madres que reciben ácido valproico durante el primer trimestre. Se estima que el riesgo de que mujeres expuestas a ácido valproico tengan hijos con espina bífida es de ≈ 1 a 2%. Este riesgo es similar a aquel de mujeres no epilépticas que tuvieron hijos con defectos del tubo neural (anencefalia y espina bífida).

Solamente se deberán administrar medicamentos antiepilépticos en mujeres en edad reproductiva cuando claramente sean esenciales en el manejo de sus crisis; aun crisis mínimas pueden representar un daño al embrión o feto en desarrollo. No discontinuar en forma abrupta.

Carcinogénesis: En estudios en animales, se ha encontrado un aumento en la incidencia de fibrosarcomas subcutáneos y adenomas pulmonares benignos en roedores masculinos a los que se administró hasta tres veces la dosis humana durante dos años. El significado de estos hallazgos para los humanos es desconocido.

Uso pediátrico: La experiencia con ácido valproico ha mostrado que los pacientes pediátricos menores a dos años de edad están en riesgo de desarrollar hepatotoxicidad fatal (véase Precauciones adicionales), especialmente aquellos anticonvulsivantes múltiples, con padecimientos congénitos metabólicos, aquellos con padecimientos de crisis severas acompañadas de retraso mental y aquellos con enfermedad orgánica a cerebral. En este grupo de pacientes deberá usarse con precaución y como agente único. Los beneficios de la terapia deberán ponderarse frente a los posibles riesgos. Por encima de este grupo de edad, la experiencia en epilepsia ha indicado que la incidencia de hepatotoxicidad fatal disminuye considerablemente en grupos de pacientes progresivamente mayores.

Niños más pequeños, especialmente aquellos que reciben medicamentos que son inductores enzimáticos, requerirán dosis mayores de mantenimiento para alcanzar las dosis totales establecidas como meta de ácido valproico.

La variabilidad de la fracción no ligada a proteínas (fracción libre) limita la utilidad clínica de monitorear las concentraciones séricas totales de ácido valproico. La interpretación clínica de las concentraciones de ácido valproico en niños debiera incluir el que se consideren los factores que afectan el metabolismo hepático y los relativos a la unión a proteínas.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Valproato tiene interacciones medicamentosas con diversos medicamentos.

Medicamento Precipitante

Medicamento Objetivo

Efecto

Descripción

Carbón

Ácido valproico

La absorción de ácido valproico disminuye.

Clorpromazina

Ácido valproico

La vida media y los valores valle pueden aumentar; el aclaramiento puede disminuir.

Cimetidina

Ácido valproico

Disminución pequeña pero potencialmente significativa del aclaramiento de valproato y aumento de la vida media.

Eritromicina

Ácido valproico

Eritromicina puede incrementar las concentraciones séricas de ácido valproico, produciendo toxicidad de ácido valproico.

Felbamato

Ácido valproico

La coadministración produjo 35% de aumento en los niveles pico promedio de valproato.

Rifampina

Ácido valproico

En un estudio, Rifampina aumentó el aclaramiento oral de valproato 40%.

Salicilatos (por ejemplo, aspirina)

Ácido valproico

En pacientes pediátricos, la unión a proteínas y el metabolismo de valproato disminuyeron; la fracción libre de valproato se incrementó. Tenga precaución al coadministrar.

Ácido valproico

Carbamazepina

Cambios variables en las concentraciones de Carbamazepina con incremento en los niveles del metabolito activo o niveles disminuidos de ácido valproico con posible pérdida del control de las crisis.

Carbamazepina

Ácido valproico

Ácido valproico

Clonazepam

El uso concomitante puede inducir estatus de ausencia en pacientes con historia de crisis de tipo ausencia.

Ácido valproico

Depresores del SNC

El uso concomitante puede dar como resultado un aumento en los efectos sobre el SNC, con o sin niveles plasmáticos aumentados del medicamento objetivo.

Ácido valproico

Diazepam

Valproato desplaza a Diazepam de su unión a albúmina plasmática e inhibe su metabolismo.

Ácido valproico

Etosuccimida

Valproato inhibe al metabolismo de etosuccimida; determine niveles plasmáticos de ambos, especialmente en presencia de otros anticonvulsivantes.

Ácido valproico

Lamotrigina

Los niveles séricos de ácido valproico pueden disminuir mientras que los niveles de lamotrigina pueden aumentar.

Reduzca los niveles de lamotrigina.

Lamotrigina

Ácido valproico

Ácido valproico

Fenobarbital

Valproato inhibe el metabolismo de fenobarbital; fenobarbital puede aumentar el aclaramiento de valproato.

Fenobarbital

Ácido valproico

Ácido valproico

Fenitoína

Aumento en el efecto de Fenitoína, aun a niveles terapéuticos, o puede ocurrir incremento en el metabolismo de ácido valproico con decremento en sus efectos farmacológicos.

Fenitoína

Ácido valproico

Ácido valproico

Tolbutamida

La fracción libre de Tolbutamida puede aumentar 20 a 50%. La importancia de este desplazamiento se desconoce.

Ácido valproico

Warfarina

Existe el potencial de que valproato desplace a Warfarina de los sitios de unión a proteínas. Realizar pruebas de coagulación.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Ácido valproico se elimina parcialmente en la orina como el ceto-metabolito, lo cual puede conducir a una falsa interpretación de la prueba de cetonas.

Ha habido reportes de pruebas de funcionamiento tiroideo alteradas en asociación con ácido valproico. Se desconoce el significado clínico.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hepatotoxicidad:

Reacción adversa severa:
En vista de que se han reportado algunos casos de hepatotoxicidad, se sugiere realizar pruebas de función hepática antes del tratamiento y dos meses después de que éste se establezca. La dosis del medicamento deberá reducirse inmediatamente en presencia de disfunción hepática significativa, ya sea sospechada o aparente.

Existen incrementos transitorios en los niveles de enzimas hepáticas en aproximadamente 11% de los pacientes tratados con ácido valproico.

La experiencia indica que los niños menores de dos años que tienen mayor probabilidad de desarrollar hepatotoxicidad fatal, son aquellos con terapia anticonvulsivante múltiple, enfermedad congénita metabólica, enfermedad convulsiva severa asociada a retraso mental y aquellos con enfermedad cerebral orgánica, por lo que deberá usarse con extrema precaución en este tipo de pacientes, tanto en monoterapia como en terapia asociada.

Los beneficios de la terapia deberán ser evaluados contra los riesgos potenciales. La experiencia en el tratamiento de la epilepsia indica que la incidencia de hepatotoxicidad disminuye considerablemente con la edad. Estos incidentes usualmente se han observado durante los primeros seis meses de tratamiento.

La hepatotoxicidad fatal o severa puede ser precedida por síntomas no específicos, como malestar, debilidad, letargo, edema facial, anorexia y vómito. En pacientes con epilepsia también puede ocurrir una pérdida del control de las crisis. Los pacientes deben ser vigilados estrechamente tras la aparición de estos síntomas.

Se deben realizar pruebas de función hepática antes de la terapia y posteriormente a intervalos frecuentes, especialmente durante los primeros seis meses.

Un efecto adverso escaso es una reacción idiosincrática irreversible de falla hepática (.2 por 10,000 en un periodo de 6 años) puede ocurrir en pacientes con factores de riesgo que incluyen tratamientos con varios fármacos antiepilépticos de manera concomitante, edad menor de 2 años, trastornos genéticos del metabolismo, y epilepsia severa.

Pancreatitis:

Reacción adversa severa:
Se han reportado casos de pancreatitis en niños y adultos que han recibido valproato. En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Se han reportado casos de lo anterior desde el inicio del tratamiento, y hasta en personas quienes han recibido el producto por largo tiempo.

Los pacientes y familiares deben ser advertidos acerca de la aparición de dolor abdominal, náusea, vómito y/o anorexia como síntomas de pancreatitis, lo cual requiere una pronta evaluación médica. Si se diagnostica pancreatitis, valproato debe ser discontinuado.

Trastornos de la Coagulación: En algunos de los casos se han descrito hemorragias, con progresión rápida desde los síntomas iniciales a la muerte. Se han reportado casos de lo anterior desde el inicio del tratamiento, y hasta en personas quienes han recibido el producto por largo tiempo. Se debe realizar un monitoreo regular de los Tiempos de Coagulación (TP y TTP), así como conocer los medicamentos concomitantes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Adultos:

Crisis convulsivas epilépticas:
La dosis recomendada en adultos es de 15 mg/kg/día, aumentando semanalmente 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Profilaxis de Migraña: En casos de migraña se recomienda 800 a 1600 mg repartidos en dos o tres tomas en 24 horas. El tratamiento debe iniciarse en ausencia de la fase aguda y podrá ser hasta por seis meses. Se recomienda la vigilancia semestral de las funciones hepática y renal.

Conviene iniciar el tratamiento con 800 mg al día, e ir incrementando esta dosis de acuerdo a la respuesta terapéutica. En caso de que durante el tratamiento aparezcan cuadros agudos de migraña, deberá indicar al paciente el tratamiento analgésico específico y no suspender el tratamiento con ATEMPERATOR®.

Con las dosis recomendadas para el manejo de la epilepsia y para la profilaxis de la migraña se mantienen los niveles séricos del fármaco dentro del rango terapéutico (50 a 100 μg/ml).

Fase maniaca en el trastorno bipolar: Se recomienda una dosis inicial de 800 mg a 1600 mg al día en dosis dividida. La dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible para alcanzar la mínima dosis terapéutica que produzca el efecto deseado o alcanzar las concentraciones plasmáticas de 50 a 100 μg/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Estabilizador del Ánimo y comportamiento Agresivos, destructivos y de Agitación: Se recomienda una dosis inicial de 500 a 800 mg al día, dependiendo de la etiología, la dosis debe ser aumentada tan rápido como sea posible para alcanzar la mínima dosis terapéutica que produzca el efecto deseado o alcanzar concentraciones plasmáticas de 50 a 100 ug/ml. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Cuadro posológico: Adultos

Crisis Convulsivas Epilépticas

10-15 mg/kg/día aumentando 5-10 mg/kg/día cada semana. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día.

Profilaxis de la Migraña

Dosis Recomendada: 800 a 1600 mg/día repartidos en 2 a 3 tomas.

ATEMPERATOR® 400 Tabletas y ATEMPERATOR Tabletas Masticables de 400 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1 o 2-0-2.

Dosis alcanzada de 800 a 1600 mg/24 horas.

ATEMPERATOR® Tabletas 500 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1 o 1-1-1.

Dosis Alcanzada de 1000 a 1500 mg/24 horas.

Enfermedad Bipolar

Dosis recomendada: 800 a 1600 mg/día repartido en dos tomas (Ver esquemas de combinaciones posibles en Migraña).

Depresión Resistente

Dosis recomendada de 800 a 1000 mg/día repartidos en tres tomas.

ATEMPERATOR® 400 Tabletas y ATEMPERATOR Tableta Masticable de 400 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1.

Dosis alcanzada: 800 mg/24 horas.

ATEMPERATOR® Tabletas 500 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1.

Dosis alcanzada: 1000 mg/24 horas.

Daño Orgánico con Agresividad

Dosis recomendada: 500 a 600 mg/día y hasta 1,200 mg/día.

ATEMPERATOR® Tabletas 200 mg: Se recomienda un esquema de 1-1-1 o 2-2-2.

Dosis alcanzada de 600 a 1200 mg/24 horas.

ATEMPERATOR® 400 Tabletas y ATEMPERATOR Tableta Masticable de 400 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1 o 1-1-1.

Dosis alcanzada: 800 a 1200 mg/24 horas.

ATEMPERATOR® Tabletas 500 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1.

Dosis alcanzada: 1000 mg/24 horas.

Síndrome de Abstinencia a Alcohol

Dosis recomendada: 600 a 1200 mg/día.

ATEMPERATOR® Tabletas 200 mg: Se recomienda un esquema de 1-1-1 o 2-2-2.

Dosis alcanzada de 600 a 1200 mg/24 horas.

ATEMPERATOR® 400 Tabletas y ATEMPERATOR Tableta Masticable de 400 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1 o 1-1-1.

Dosis alcanzada: 800 a 1200 mg/24 horas.

Delirio o Daño Cerebral

Dosis recomendada: 600 a 1200 mg/día.

ATEMPERATOR® Tabletas 200 mg: Se recomienda un esquema de 1-1-1 o 2-2-2.

Dosis alcanzada de 600 a 1200 mg/24 horas.

ATEMPERATOR® 400 Tabletas y ATEMPERATOR Tableta Masticable 400 mg: Se recomienda un esquema de 1-0-1 o 1-1-1.

Dosis alcanzada: 800 a 1200 mg/24 horas.

Estados de Agitación, Impulsividad ó Agresividad (diferentes diagnósticos)

Dosis recomendada: 800 a 1200 mg/día.

ATEMPERATOR® Tabletas 200 mg: Se recomienda un esquema de 2-0-2 ó 2-2-2.

Dosis alcanzada de 800 a 1200 mg/24 horas.

ATEMPERATOR® 400 Tabletas y ATEMPERATOR Tableta 400 mg Masticable: Se recomienda un esquema de 1-0-1 o 1-1-1.

Dosis alcanzada: 800 a 1200 mg/24 horas.

Adultos con Dificultad para Deglutir ó impedimento de la Vía oral

Dosis recomendada: 800 a 1,600 mg/día repartido en dos a tres tomas.

El cuadro anterior es de dosis recomendadas; sin embargo, en todos los casos deberá ajustarse de manera individual, dependiendo de la respuesta del paciente, sin rebasar la dosis máxima recomendada de 60 mg/kg/día, manteniéndose en el rango terapéutico de concentración plasmática, establecido entre 50 a 100 μg/ml.

Niños:

Crisis Convulsivas Epilépticas y TDAH

La dosis inicial recomendada en niños es de 10 a 15 mg/Kg/día, dividida en 2 o 3 tomas al día aumentando semanalmente 5 a 10 mg/kg/día hasta controlar las convulsiones o cuando aparezcan efectos secundarios que impidan mayores aumentos. La dosis máxima recomendada es de 60 mg/kg/día, debiendo cuidarse el hecho de que no se rebasen los 1200 mg, que corresponden a una dosis de adulto.

Manteniéndose en el rango terapéutico de concentración plasmática, establecido entre 50 a 100 μg/mL.

Presentación

Dosificación

Ejemplo

Solución pediátrica (pipeta dosificadora) 100 mg/mL

Frasco con 100 mL

0-20 Kg lactantes y niños de hasta seis años 1-2 ml por cada 3 Kg/peso/día (dividido cada 8 horas)

Niño de 3 Kg: 0.3-0.3-0.3 mL.

Niño de 9 Kg: 1-1-1 mL.

Solución (con gotero 1 mL = 32 gotas)

200 mg/mL

Frasco con 40 mL

10-15 Kg pre-escolares y hasta cuatro años 6-12 gotas por Kg/peso/día (dividido cada 8 horas)

Niño de 12 Kg: 24-24-24 gotas.

Suspensión (con jeringa dosificadora) 40 mg/ml

Frasco con 100 y 140 ml

10-40 Kg Pre-escolares y escolares 1 mL por Kg/peso/día (dividido cada 8 horas)

Niño de 15 Kg: 5-5-5 mL (una cucharadita cafetera = 5 mL).

Ejemplo de cuadro posológico para Tableta Masticable

Peso

Dosis inicial 10-15 mg/kg de peso/día dividida en tres tomas

Tabletas masticables 100 mg por toma al día

Incremento semanal de dosis 5 a 10 mg/kg/día, dividida en dos o tres tomas

Incremento de dosis 5 a 10 mg/semana/día dividida en dos o tres tomas

10 kg-15 kg

100 mg-150 mg

1

1-0-1

1-1-1

30 kg

300 mg-450 mg

1-1-1

1-1-2

1-2-2

40 kg

400 mg-600 mg

1-1-2

1-2-2

2-2-2

El cuadro anterior es de dosis recomendadas; sin embargo, en todos los casos deberá ajustarse de manera individual, dependiendo de la respuesta del paciente, sin rebasar la dosis máxima recomendada de 60 mg/kg/día, debiendo cuidarse el hecho de que no se rebasen los 1200 mg que corresponden a una dosis de adulto. Manteniéndose en el rango terapéutico de concentración plasmática, establecido entre 50 a 100μg/ml.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis puede dar como resultado la presencia de somnolencia, bloqueo cardiaco y coma profundo. También se han presentado inquietud motora, alucinaciones visuales, asterixis (tremor) y muerte. Un paciente se recuperó con una concentración de valproato > 2000 mcg/ml.

Tratamiento: Valproato se absorbe muy rápidamente; la eficacia del lavado gástrico varía dependiendo del tiempo de ingesta y el momento del lavado. Utilizar medidas generales de soporte y mantener cuidadosamente una excreción urinaria adecuada. Se han utilizado hemodiálisis y hemoperfusión. Naloxona ha revertido los efectos depresores sobre el SNC. Pudiera en teoría hacer reversibles los efectos anticonvulsivos; actuar con precaución.

PRESENTACIONES:

ATEMPERATOR®

Solución Gotas:

Caja con un frasco con 40 mL con gotero (200 mg/mL).

Solución Pediátrica:

Caja con un frasco con 100 mL (100 mg/mL) y pipeta dosificadora.

ATEMPERATOR® S Suspensión:

Caja con un frasco con 100 (200 mg/5 ml) y jeringa dosificadora.

ATEMPERATOR® Tableta Masticable:

Caja con 30 tabletas de 100 mg sabor canela.

Caja con 2 tubos con 15 tabletas cada uno de 400 mg sabor canela.

ATEMPERATOR® Tabletas con capa entérica:

Cajas con 40 y 100 tabletas de 200 mg.

Caja con 20 tabletas de 500 mg.

ATEMPERATOR® 400 Tabletas con capa entérica: Caja con 10 y 20 tabletas de 400 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja o el frasco bien cerrados. Consérvese a no más de 30°C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. No se administre durante el embarazo y lactancia. Si se administra junto con fenobarbital, deberá reducirse la dosis de este último. En pacientes diabéticos puede dar falsos-positivos para las cetonas. Deberá usarse con precaución en pacientes que están utilizando anticoagulantes. Debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

ARMSTRONG LABORATORIOS DE MÉXICO, S.A. de C.V.

División del Norte No. 3311, Col. Candelaria Coyoacán,

C.P. 04380, Coyoacán, Ciudad de México, México.

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134M2016, SSA IV

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