FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Caja con 1 frasco ámpula.

El frasco ámpula con LIOFILIZADO contiene:

Pemetrexed sódico equivalente a 500 mg
de pemetrexed

Excipiente c.b.p. 1 frasco ámpula

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Antineoplásico:

Mesotelioma pleural maligno: ASOCAPUL® en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno (MPM) no resecable que no hayan recibido quimioterapia previamente.

Cáncer de pulmón no microcítico: ASOCAPUL® en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera línea en cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan una histología predominantemente de células escamosas.

ASOCAPUL® en monoterapia está indicado como tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas, cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de un régimen con quimioterapia basado en un platino.

ASOCAPUL® en monoterapia está indicado para el tratamiento en segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Acción farmacológica: Pemetrexed es un antineoplásico perteneciente al grupo de antimetabolitos del ácido fólico que ejerce su acción mediante la interrupción de los procesos metabólicos esenciales dependientes del folato, necesarios para la replicación celular. Ello es debido a que inhibe múltiples enzimas como la timidilato sintetasa (TS), la dihidrofolato reductasa (DHFR) y la glicinamida ribonucleótido formiltransferasa (GARFT), que son enzimas dependientes de folato claves para la biosíntesis de los nucleótidos de timidita y purina. Pemetrexed se transporta al interior de las células mediante el transportador de folato reducido como mediante sistemas transportadores de membrana proteica unida al folato. Una vez en la célula, pemetrexed se convierte en formas poliglutamato mediante una enzima llamada folilpoliglutamato sintetasa de modo más rápido y eficaz en las células malignas. Las formas poliglutamato se retienen en las células y son inhibidores incluso más potentes de la TS y la GARFT. La poliglutamación es un proceso dependiente de tiempo y de la concentración que ocurre en las células tumorales y, en menor medida, en tejidos normales. Los metabolitos poliglutamados poseen una vida media intracelular más larga que se traduce en una acción del fármaco prolongada en las células malignas.

Farmacocinética:

Distribución: Pemetrexed tiene un volumen de distribución de 9 L/m². Estudios in vitro indican que pemetrexed es transportado por las proteínas plasmáticas en aproximadamente 81%, con lo que no se ve afectado de manera notable por los diferentes grados de disfunción renal.

Metabolismo: Pemetrexed sufre escaso metabolismo hepático.

Excreción: Pemetrexed es principalmente eliminado por vía urinaria; entre 70-90% de la dosis administrada se recupera inalterada en orina en las primeras 24 horas tras su administración. El aclaramiento sistémico total de pemetrexed es de 91.8 ml/min y la vida media de eliminación del plasma es de 3.5 horas en pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina de 90 ml/min). La variabilidad del aclaramiento entre pacientes es moderada (19.3%).

El área bajo la curva (AUC) y la concentración máxima en plasma, aumentan proporcionalmente con la dosis.

Destacar que la farmacocinética del pemetrexed no se ve influenciada por la administración concomitante de cisplatino, ácido fólico (AF) por vía oral y vitamina B12 (VB12) por vía intramuscular.

CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al pemetrexed o alguno de sus componentes.

Lactancia: No se sabe si pemetrexed se excreta en la leche materna y no se puede excluir la posibilidad de aparición de efectos adversos en el lactante. Por ello, durante el tratamiento de pemetrexed se debe interrumpir la lactancia materna.

Administración conjunta con la vacuna de la fiebre amarilla.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: No se dispone de datos sobre el uso de pemetrexed en mujeres embarazadas pero, al igual que otros antimetabolitos, cuando se administra durante el embarazo, puede causar defectos serios en el feto. Los estudios en animales han demostrado toxicidad en la reproducción. No debe administrarse pemetrexed durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario, después de evaluar cuidadosamente la necesidad de tratamiento de la madre y el riesgo para el producto.

Lactancia: No se sabe si el pemetrexed se excreta en la leche materna por lo que no se puede excluir la posibilidad de aparición de reacciones adversas en el lactante. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pemetrexed.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en relación al tratamiento con pemetrexed, bien cuando se utiliza en monoterapia como en combinación, son la supresión de médula ósea que se manifiesta como anemia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y toxicidad gastrointestinal que se manifiesta como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento, faringitis, mucositis y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen toxicidad renal, aumento de transaminasas, alopecia, fatiga, deshidratación, exantema, infección/sepsis y neuropatía. Rara vez se han visto efectos como el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Reacciones adversas:

Frecuencia estimada: Muy frecuentes (³ 1/10), frecuentes (³ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (³ 1/1,000 a < 1/100), raras (³? 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles-notificaciones espontáneas).

* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidad excepto el término “descenso del aclaramiento de creatinina”.

** Deriva del término “otros renal/genitourinario”.

*** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alteración del gusto y la alopecia sólo deben notificarse como de Grado 1 o 2.

La siguiente tabla proporciona la frecuencia y gravedad de efectos indeseables que se han comunicado en > 5 % de los 265 pacientes asignados aleatoriamente al grupo que recibió pemetrexed como agente único con suplemento de ácido fólico y vitamina B12 y los 276 pacientes asignados aleatoriamente al grupo que recibió docetaxel como agente único. A todos los pacientes se les había diagnosticado cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico y habían recibido quimioterapia previa.

* Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer versión 2 para cada grado de toxicidad.

** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), la alopecia sólo debe notificarse como de grado 1 o 2.

La tabla que se incluye a continuación proporciona los datos de frecuencia y gravedad de reacciones adversas consideradas como posiblemente relacionadas con el medicamento en estudio y que han sido notificadas en > 5% de los 839 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y pemetrexed, y de los 830 pacientes con CPNM que fueron aleatorizados a recibir cisplatino y gemcitabina. Todos los pacientes recibieron el régimen de tratamiento en estudio como tratamiento inicial para el CPNM localmente avanzado o metastásico, y en ambos grupos de tratamiento los pacientes recibieron suplemento de ácido fólico y vitamina B12.

* Valor de p < 0.05 cuando se comparó pemetrexed/cisplatino frente a gemcitabina/cisplatino utilizando el test exacto de Fisher.

** Referido a los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998) para cada grado de toxicidad.

*** De acuerdo con los CTC del Instituto Nacional del Cáncer (v2.0; NCI 1998), las alteraciones del gusto y la alopecia sólo deben notificarse como de grado 1 o 2.

Durante la vigilancia post comercialización, se han notificado las siguientes reacciones adversas en pacientes tratados con pemetrexed.

Se han comunicado casos de insuficiencia renal aguda con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápeuticos.

Se han notificado casos de neumonitis por radiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed.

Se han notificado casos de toxicidad cutánea tardía en pacientes que habían recibido radioterapia previamente.

Se han notificado casos de isquemia periférica que, en ocasiones, han derivado en necrosis de las extremidades.

Durante los estudios clínicos realizados con pemetrexed, usualmente administrado en combinación con otro agente citotóxico, se reportaron aisladamente eventos cardiovasculares serios incluyendo infarto de miocardio, angina de pecho, accidentes cerebrovasculares e isquemia transitoria. En la mayoría de los casos con estas alteraciones, estas se produjeron en pacientes con riesgo preexistente. También se ha informado de casos de hepatitis grave.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han llevado a cabo estudios de carcinogenicidad con pemetrexed. El pemetrexed fue clastogénico en el ensayo in vivo de micronúcleos en médula ósea de ratón; sin embargo, no fue mutagénico en múltiples pruebas in vitro (prueba de Ames, ensayo en células de CHO). La administración I.V. de pemetrexed en dosis de 0.1 mg/kg/día o más altas a ratones macho (alrededor de 1/1,666 la dosis recomendada en humanos sobre una base mg/m2) dio como resultado disminución de la fertilidad, hipospermia, y atrofia testicular. La administración de pemetrexed en ratas hembra preñadas dio como resultado una disminución del peso del feto, osificación incompleta de algunas estructuras esqueléticas y paladar agrietado.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Medicamentos nefrotóxicos: Pemetrexed se elimina inalterado, por vía renal principalmente mediante secreción tubular y, en menor medida mediante filtración glomerular. La administración concomitante de fármacos nefrotóxicos (por ejemplo los aminoglucósidos, diuréticos del asa, derivados del platino, ciclosporinas) podrían, potencialmente, producir un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Esta combinación debe usarse con precaución. Si fuera necesario utilizar alguno de estos fármacos, el aclaramiento de creatinina debe vigilarse estrechamente.

Penicilinas, probenecid: La administración concomitante de sustancias que también se eliminan por secreción tubular (por ejemplo probenecid, penicilinas) pueden, potencialmente, resultar en un retraso en el aclaramiento de pemetrexed. Se debe tener precaución cuando se administren estos fármacos en combinación con pemetrexed. Si fuera necesario administrarlos, se debe vigilar estrechamente el aclaramiento de creatinina.

Antiinflamatorios no esteroideos: En pacientes con función renal normal (aclaramiento de creatinina ³ 90 ml/min), la administración de altas dosis de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs, como ibuprofeno > 1,600 mg/día) y ácido acetilsalicílico a dosis elevadas (³ 1.3 g diarios) pueden disminuir la eliminación de pemetrexed y, en consecuencia aumentar la aparición de sus efectos adversos. Por tanto, debe tenerse precaución durante la administración concomitante de altas dosis de AINEs o ácido acetilsalicílico con pemetrexed en pacientes con la función renal normal.

En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 89 ml/min), debe evitarse la administración concomitante de pemetrexed con AINEs (por ejemplo ibuprofeno) o ácido acetilsalicílico a dosis elevadas durante 2 días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.

En ausencia de datos relativos a la posible interacción con AINEs de vidas medias más largas como piroxicam o rofecoxib, debe evitarse la administración concomitante con pemetrexed durante al menos los cinco días anteriores, el mismo día y dos días después de su administración.

Vacuna de la fiebre amarilla: Riesgo de padecer la enfermedad generalizada. Contraindicado.

Vacunas con microorganismos vivos atenuados: Uso concomitante no recomendado porque existe la posibilidad de padecer la enfermedad sistémica, posiblemente fatal. El riesgo aumenta en pacientes que ya están inmunodeprimidos por la enfermedad que sufren. Si existe, se debe emplear una vacuna con microorganismos inactivados (poliomielitis).

Inhibición metabólica: El pemetrexed sufre un metabolismo hepático mínimo. Los resultados de los estudios in vitro con microsomas de hígado humano indicaron que no es previsible que pemetrexed produzca una inhibición clínicamente significativa del aclaramiento metabólico de los fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 y CYP1A2.

Interacciones comunes a todos los citostáticos: Debido al aumento del riesgo de padecer trombosis, en pacientes con cáncer, es frecuente el empleo de tratamiento anticoagulante. La elevada variabilidad intraindividual del estado de la coagulación durante las enfermedades y la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y la quimioterapia antineoplásica requiere un aumento de la frecuencia de control del INR (Cociente Normalizado Internacional), si se decide tratar al paciente con anticoagulantes orales.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se deberán realizar hemogramas completos, incluyendo recuentos de neutrófilos, plaquetarios y pruebas de química periódicas en todos los pacientes que reciben pemetrexed. Los pacientes deberán ser monitoreados para determinar el nadir y la recuperación, los cuales fueron evaluados en el estudio clínico antes de cada dosis y en los días 8 y 15 de cada ciclo. Los pacientes no deberán comenzar un nuevo ciclo de tratamiento a menos que el recuento absoluto de neutrófilos sea ³ 1,500 células/mm3, el recuento plaquetario sea ³ 100,000 células/mm3, y el aclaramiento de creatinina sea ³ 45 ml/min.

PRECAUCIONES GENERALES: Pemetrexed puede suprimir la función de la médula ósea, lo que se manifiesta como neutropenia, trombocitopenia y anemia. La mielosupresión es, normalmente, la toxicidad limitante de la dosis. Durante el tratamiento con pemetrexed se debe vigilar la mielosupresión de los pacientes y no se debe administrar pemetrexed a los pacientes hasta que el recuento absoluto de neutrófilos vuelva a ser ³ 1,500 células/mm³ y el recuento de plaquetas vuelva a ser ³ 100,000 células/mm³. Las reducciones de dosis para ciclos posteriores se basan en el recuento absoluto de neutrófilos, el recuento de plaquetas y la toxicidad máxima no hematológica observada en ciclos anteriores.

Se observó una toxicidad global menor y una reducción de las toxicidades hematológicas y no hematológicas grado 3/4 tales como neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grado 3/4, cuando se administraron como premedicación ácido fólico y vitamina B12. Por tanto, se debe advertir a todos los pacientes tratados con pemetrexed la necesidad de que tomen ácido fólico y vitamina B12 como medida profiláctica para reducir la toxicidad relacionada con el tratamiento.

Se han comunicado reacciones cutáneas en pacientes que no han recibido un tratamiento previo con un corticosteroide. El tratamiento previo con dexametasona (o equivalente) puede reducir la incidencia y la gravedad de reacciones cutáneas.

No se recomienda el uso de pemetrexed en pacientes con aclaramiento de creatinina < 45 ml/min.

Los pacientes que presenten insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 45 a 79 ml/min) deben evitar tomar antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como ibuprofeno y ácido acetilsalicílico (> 1.3 g diarios) durante dos días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.

Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada candidatos a ser tratados con pemetrexed, deberán interrumpir el tratamiento con AINEs con vidas medias prolongadas durante al menos cinco días antes, el mismo día y dos días después de la administración de pemetrexed.

Se han notificado acontecimientos renales graves, incluyendo fallo renal agudo, relacionados con el uso de pemetrexed solo o en combinación con otros agentes quimioterápeuticos. Muchos de los pacientes a los que les ocurrió esto tenían factores de riesgo subyacentes para el desarrollo de acontecimientos renales, incluyendo deshidratación, hipertensión preexistente o diabetes.

Se ha observado deshidratación severa a causa de la toxicidad gastrointestinal asociada al tratamiento con pemetrexed en combinación con cisplatino. Por tanto, los pacientes deben recibir tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir el tratamiento, después o en ambas ocasiones.

Durante los ensayos clínicos con pemetrexed se han comunicado con poca frecuencia acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio y acontecimientos cerebrovasculares, normalmente cuando se administraba en combinación con otro agente citotóxico. La mayoría de los pacientes en los que se han observado estos efectos tenían factores de riesgo cardiovascular previos.

El estado de inmunodepresión es habitual en los pacientes oncológicos. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de vacunas con microorganismos vivos atenuados.

El pemetrexed puede ser genotóxico, por ello se advierte a los pacientes varones en edad fértil que no engendren hijos durante el tratamiento y hasta 6 meses después y se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas o abstinencia sexual durante este periodo. Debido a la posibilidad de que el tratamiento con pemetrexed produzca infertilidad irreversible, se aconseja que los pacientes varones soliciten asesoramiento sobre la posibilidad de acudir a un banco de esperma antes de comenzar el tratamiento.

Se recomienda que las mujeres fértiles utilicen métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con pemetrexed.

Se han notificado casos de neumonitis por irradiación en pacientes tratados con radioterapia previa, concomitante o posterior a su tratamiento con pemetrexed. Se debe prestar especial atención a estos pacientes, y tener precaución cuando se utilicen otros agentes radiosensibilizantes.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: ASOCAPUL® (pemetrexed) debe ser administrado bajo la supervisión de un médico calificado en el uso de quimioterapia antineoplásica.

ASOCAPUL® en combinación con cisplatino: La dosis recomendada de pemetrexed es 500 mg/m2 del área de superficie corporal (ASC) administrados por perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días. La dosis recomendada de cisplatino es de 75 mg/m2 (ASC) administrados en perfusión durante dos horas, aproximadamente 30 minutos después de completar la perfusión de pemetrexed durante el primer día de cada ciclo de 21 días. Los pacientes deben recibir un tratamiento antiemético adecuado e hidratación apropiada antes de recibir cisplatino, después o en ambas ocasiones (Consultar el Resumen de Características de cisplatino para dosificación específica).

ASOCAPUL® en monoterapia: En pacientes con cáncer de pulmón no microcítico que han sido tratados previamente con quimioterapia, la dosis recomendada de pemetrexed es de 500 mg/m2 (ASC) administrados como una perfusión intravenosa durante 10 minutos el primer día de cada ciclo de 21 días.

Pauta de premedicación: Para reducir la incidencia y gravedad de las reacciones cutáneas, se debe administrar un corticosteroide el día anterior, el mismo día y el día después de la administración de pemetrexed. El corticosteroide debe ser equivalente a 4 mg de dexametasona administrados por vía oral dos veces al día.

Para reducir toxicidad, los pacientes tratados con pemetrexed deben recibir también un suplemento vitamínico. Los pacientes deben tomar diariamente ácido fólico por vía oral o un complejo polivitamínico que contenga ácido fólico (350 a 1,000 microgramos). Deben tomarse por lo menos cinco dosis de ácido fólico durante los siete días previos a la primera dosis de pemetrexed, y la dosificación debe continuar durante todo el tratamiento y durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed. Los pacientes deben recibir también una inyección intramuscular de vitamina B12 (1,000 microgramos) en la semana anterior a la de la primera dosis de pemetrexed y a partir de ahí una vez cada tres ciclos. Tras la primera inyección de vitamina B12, las inyecciones posteriores se pueden administrar el mismo día que la perfusión de pemetrexed.

Monitorización: Antes de cada dosis se debe vigilar a los pacientes que reciben pemetrexed y realizar un recuento sanguíneo completo que incluya un recuento diferencial de glóbulos blancos y un recuento de plaquetas. Antes de cada administración de quimioterapia se deben realizar pruebas bioquímicas sanguíneas para evaluar la función renal y hepática. Antes del comienzo de cada ciclo de quimioterapia, es necesario que el paciente presente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ³ 1,500 células/mm3 y las plaquetas ³ 100,000 células/mm3.

El aclaramiento de creatinina debe ser ³ 45 ml/min.

La bilirrubina total debe ser £ 1.5 veces el límite superior de la normalidad. La fosfatasa alcalina (FA), aspartato transaminasa (AST o SGOT) y alanina transaminasa (ALT o SGPT) deben ser £ 3 veces el límite superior de la normalidad. Se aceptan valores de fosfatasa alcalina, AST y ALT £ 5 veces el límite superior de la normalidad si existe afectación tumoral en el hígado.

Ajuste de la dosis: Los ajustes de la dosis antes del comienzo de un nuevo ciclo deben basarse en el nadir de los recuentos hematológicos o en la máxima toxicidad no hematológica del ciclo anterior. El tratamiento debe retrasarse hasta permitir un tiempo de recuperación suficiente. Después de la recuperación de la toxicidad los pacientes pueden volver a tratarse empleando las pautas de ajuste de dosis que aparecen en las tablas 1, 2 y 3 que son aplicables para pemetrexed empleado como agente único o en combinación con cisplatino.

Tabla 1. Tabla de modificación de la dosis de pemetrexed (como agente único o en combinación) y cisplatino. Toxicidades hematológicas

(a) Estos criterios satisfacen la definición de hemorragia ³ grado 2 establecida por los Criterios Comunes de Toxicidad (CTC) del Instituto Nacional del Cáncer (CTC v 2.0; NCI 1998).

Si los pacientes desarrollan toxicidades no hematológicas ³ grado 3 (excluyendo neurotoxicidad), se debe retrasar la administración de pemetrexed hasta que la toxicidad se haya recuperado hasta un valor menor o igual al que el paciente presentaba antes del tratamiento. Los ajustes de dosis por toxicidad no hematológica se resumen en la tabla 2.

Tabla 2. Tabla de modificación de la dosis de pemetrexed (como agente único o en combinación) y cisplatino. Toxicidades no hematológicas(a, b)

(a) Criterios comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de USA (CTC v 2.0; NCI 1998).

(b) Se excluye neurotoxicidad.

En el caso que aparezca neurotoxicidad, el ajuste de dosis recomendado de pemetrexed y cisplatino aparece en la tabla 3. Los pacientes deben interrumpir el tratamiento si se observa neurotoxicidad grado 3 o 4.

Tabla 3. Tabla de modificación de la dosis de pemetrexed (como agente único o en combinación)
y cisplatino. Neurotoxicidad

(a) Criterios Comunes de Toxicidad del Instituto Nacional del Cáncer de USA (CTC v 2.0; NCI 1998).

El tratamiento con pemetrexed debe suspenderse si el paciente presenta cualquier toxicidad hematológica o no hematológica grado 3 o 4 tras dos reducciones de dosis, o inmediatamente si se observa neurotoxicidad grado 3 o 4.

Adulto Mayor: No se ha demostrado en ningún ensayo clínico que los pacientes de 65 años de edad o mayores posean un riesgo mayor de presentar efectos adversos que los pacientes menores de 65 años. No son necesarios otros ajustes de la dosis aparte de los recomendados para todos los pacientes.

Niños y adolescentes: No se recomienda el uso de pemetrexed en niños menores de 18 años, debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes.

Pacientes con insuficiencia renal: En estudios clínicos, los pacientes con aclaramiento de creatinina ³ 45 ml/min no requirieron ajustes de la dosis además de los recomendados para todos los pacientes. Debido a que la cantidad de pacientes con aclaramiento de creatinina inferior a 45 ml/min es escasa no se pueden hacer recomendaciones posológicas para este grupo de pacientes. Por consiguiente, pemetrexed no deberá ser administrado a pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea < 45 ml/min usando la fórmula de Cockcroft y Gault (abajo) o TFG determinada por el método de aclaramiento plasmático de 99 m Tc-DPTA:

Mujeres: Aclaramiento de creatinina calculado para hombres x 0.85.

Se deberá tener cuidado cuando se administra pemetrexed concomitantemente con AINEs a pacientes cuyo aclaramiento de creatinina es < 80 ml/min.

Pacientes con insuficiencia hepática: Pemetrexed no se metaboliza extensamente en el hígado. En la tabla 2 se proporcionan los ajustes de dosis basado en el deterioro hepático experimentado durante el tratamiento con pemetrexed.

Preparación de la solución: Usar técnicas asépticas durante la reconstitución y posterior dilución de pemetrexed para su administración mediante perfusión intravenosa.

Calcular la dosis y el número de frascos ámpula de pemetrexed necesarios. Cada frasco ámpula contiene un exceso de pemetrexed para facilitar la administración de la cantidad nominal necesaria.

Reconstituir los frascos ámpula de 500 mg con 20 ml de solución de cloruro de sodio para inyección a 0.9% (9 mg/ml), sin conservadores obteniendo una solución que contiene 25 mg/ml de pemetrexed.

Agitar cuidadosamente el frasco ámpula hasta que el polvo esté completamente disuelto. La solución resultante es clara y con un rango de color que puede variar desde incoloro a amarillo o amarillo-verdoso sin que esto afecte de forma negativa a la calidad del producto. El pH de la solución reconstituida a está entre 6.6 y 7.8. Se requiere su posterior dilución.

Se debe diluir el volumen apropiado de la solución reconstituida de pemetrexed hasta 100 ml con solución para inyección de cloruro de sodio a 0.9% (9 mg/ml), sin conservantes y administrada como perfusión intravenosa durante 10 minutos.

La solución de pemetrexed para perfusión preparada según las indicaciones anteriormente descritas es compatible con los sistemas y bolsas de infusión de cloruro de polivinilo y poliolefina.

Los medicamentos para administración parenteral deben ser inspeccionados visualmente previo a su administración, para descartar la aparición de partículas o alteración del color. Si se observan partículas no se debe administrar el medicamento.

Las soluciones de pemetrexed son para un solo uso. Se debe desechar el medicamento y el material no utilizado.

Precauciones en la preparación y administración: Como cualquier otro agente antineoplásico potencialmente tóxico, se debe poner especial cuidado en el manejo y preparación de las soluciones de pemetrexed para infusión. Se recomienda el uso de guantes para su manejo. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con la piel, se debe lavar la piel inmediatamente y abundantemente con agua y jabón. Si las soluciones de pemetrexed entran en contacto con mucosas, lavar con agua abundante.

Pemetrexed no es un fármaco vesicante. No existe un antídoto específico para la extravasación de pemetrexed. Se han comunicado algunos casos de extravasación de pemetrexed, los cuales no fueron valorados como graves por el investigador. La extravasación debe ser tratada según la práctica clínica habitual con otros fármacos no vesicantes.

Incompatibilidades: Pemetrexed sólo deberá ser reconstituido y diluido con una solución de cloruro de sodio 0.9%, para inyección sin conservantes. Pemetrexed es compatible con equipos estándar de infusión intravenosa de polivinil cloruro (PVC) y bolsas para solución intravenosa. Pemetrexed es físicamente incompatible con diluyentes que contienen calcio, incluido la solución de Ringer Lactato para inyección, por lo tanto, no deberán ser utilizados. La administración concomitante de pemetrexed con otras drogas y diluyentes no ha sido estudiada, y por consiguiente, no se recomienda.

Solución reconstituida y solución para perfusión: Cuando la solución se prepara según las indicaciones dadas, las soluciones reconstituidas y para perfusión de pemetrexed no contienen conservantes antimicrobianos. Se ha demostrado que la estabilidad química y física en uso de las soluciones de pemetrexed, reconstituida y para perfusión, es de 24 horas en refrigeración o a una temperatura de 25°C. Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente tras su reconstitución. Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas a una temperatura de 2 a 8°C, a no ser que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas validadas y controladas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Los síntomas de sobredosis que se han comunicado incluyen neutropenia, anemia, trombocitopenia, mucositis, polineuropatía sensorial y exantema. Las complicaciones previsibles de sobredosis incluyen la supresión de la médula ósea que se manifiesta por la aparición de neutropenia, trombocitopenia y anemia.

Además, pueden observarse infección con o sin fiebre, diarrea y/o mucositis. En el caso de sospecha de sobredosis, se debe vigilar a los pacientes realizando recuentos sanguíneos y deben recibir tratamiento de apoyo cuando sea necesario. Debe considerarse el uso de folinato de calcio/ácido folínico en el tratamiento de la sobredosis por pemetrexed.

Ante la eventualidad de una sobredosificación, acudir al hospital más cercano.

PRESENTACIONES: Caja conteniendo 1 frasco ámpula de polvo liofilizado para solución inyectable.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Hecha la mezcla es estable durante 24 h a una temperatura máxima de 25°C o en refrigeración entre 2 y 8°C, no se congele. Si no se administra todo el producto, deséchese el sobrante.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre en menores de 18 años. Este medicamento es de alto riesgo. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

Hecho en Paraguay por:

Farmacéutica Paraguaya, S.A.

Waldino R. Lovera esquina del Carmen

Fernando de la Mora, Paraguay

Distribuido por:

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Reg. Núm. 024M2014, SSA IV

123300404D0018/Feb14