FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula con liofilizado contiene:
Amfotericina B 50 mg
Excipiente cs

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Está indicada en micosis sistémicas. La Amfotericina B está indicada en candidiasis invasiva grave y en pacientes que no han respondido favorablemente a otros tratamientos antifúngicos sistémicos.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: La Amfotericina B es un antibiótico antifúngico de uso parenteral y oral obtenido por fermentación del Streptomyces nodosus, un actinomiceto del suelo. El Amfotericina B está químicamente emparentada con la nistatina, siendo un antibiótico poliénico. La denominación de este antibiótico se debe a sus propiedades anfóteras, debidas a la presencia de un grupo ácido y de un grupo amino, lo que permite que el producto sea relativamente soluble en agua.

Mecanismo de acción: La Amfotericina B se une a los esteroles de las membranas celulares tanto de los hongos como humanas, deteriorando la integridad de las mismas. Esto se traduce en una pérdida de potasio y otros contenidos celulares. La mayor afinidad de la Amfotericina B hacia el ergosterol, un esterol encontrado en las membranas de los hongos es la clave de su acción antifúngica. Sin embargo, como el fármaco se une también al colesterol (esterol preferente de las membranas de las células humanas) la Amfotericina B presenta algunos efectos tóxicos, en particular a nivel renal.

In vitro, la Amfotericina B es activa contra muchos hongos patógenos, incluyendo Acremonium sp., Aspergillus fumigatus, Blastomyces dermatitidis, Candida albicans, Candida guilliermondi, Candida tropicalis, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Fusarium sp., Histoplasma capsulatum, Mucor mucedo, Rhodotorula spp. y Sporothrix schenckii.

En un estudio in vitro se observó sinergismo frente a Fusarium de la combinación Amfotericina B y azitromicina. Igualmente la combinación de amfotericina B y rifabutina ha mostrado ser sinérgica frente Fusarium y Aspergillus. Algunos protozoos que son sensibles son Leishmania braziliensis, L. donovani, L. mexicana, y Naegleria fowleri. Ocasionalmente, la Acanthamoeba castellanii y A. polyphaga son susceptibles a la amfotericina B. La· mayoría de las cepas son inhibidas por la Amfotericina B a concentraciones 0,03-1,00 mg/ml. La Amfotericina B tiene una baja o nula actividad contra bacterias y virus.

Farmacocinética: Las concentraciones máximas algunas horas después de la administración I.V. de 50 mg alcanzan los 2 mg/ml. No hay evidencias de acumulación.

La Amfotericina B se une extensamente a las lipoproteínas (90-95%).

Se obtienen concentraciones bajas de Amfotericina B en el humor acuoso, pleural, pericardial, peritoneal y sinovial.

No se conoce el metabolismo de la Amfotericina B. Pequeñas cantidades del fármaco se excretan en la bilis. Entre el 2 y 5% de eliminan por vía renal de forma muy lenta. La semivida de eliminación en el adulto con la función renal normal es de 24 horas, pero después de un tratamiento crónico, la semivida de eliminación puede alargarse hasta los 15 días. La semivida de eliminación de la Amfotericina B es muy variable en neonatos y en pacientes pediátricos. Se detecta la amfotericina B en la sangre 4 semanas después de la interrupción del tratamiento y en la orina hasta 8 semanas después.

La Amfotericina B no es dializable.

CONTRAINDICACIONES: La Amfotericina B está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco. No debe utilizarse amfotericina B para el tratamiento de micosis comunes o superficiales que no manifiestan signos clínicos y que son detectables sólo mediante pruebas cutáneas o serológicas.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: La Amfotericina B intravenosa está clasificada dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No existen estudios controlados en mujeres embarazadas, y por lo tanto, el fármaco se debe usar sólo cuando los beneficios son claramente superiores a los riesgos potenciales.

Se desconoce si la Amfotericina B se excreta en la leche materna, por lo que se deberá discontinuar la lactancia en caso de que el fármaco deba ser administrado a la madre.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Reacciones debidas a la infusión: Escalofríos, fiebre, náuseas y vómitos, las cuales aparecen durante los dos primeros días de tratamiento. La Amfotericina B ha mostrado estimular la síntesis de la prostaglandinas lo que puede explicar las reacciones observadas durante la infusión.

Efectos renales: Una disminución de la función renal, mostrada por un aumento de la creatinina sérica, azoemia e hipercalemia, es poco frecuente y no requiere una interrupción del tratamiento. A veces se observa una acidosis tubular renal sin acidosis sistémica simultánea. Las alteraciones de la función renal desaparecen al discontinuar el tratamiento aunque en raras ocasiones, en particular si los tratamientos son muy largos o se administran otros fármacos nefrotóxicos puede ocurrir una necrosis tubular irreversible.

Efectos hepáticos: Son raros los efectos hepáticos como hepatitis o ictericia con la Amfotericina B y no se han producido cambios significativos en la función hepática con la formulación lipídica.

Efectos hematológicos: Durante el tratamiento con Amfotericina B convencional suele producirse una anemia normocítica normocrómica en muchos pacientes. Se cree que esta anemia es debida a una supresión de la eritropoyetina. Con las formulaciones lipídicas no suelen producirse cambios significativos en los parámetros hematológicos. Las alteraciones hematológicas que se han desarrollado o progresado durante el tratamiento con Amfotericina B no se han atribuido al fármaco, sino a las propias condiciones clínicas de los pacientes. Se han descrito agranulocitosis, desórdenes de la coagulación, aumento o disminución de la protrombina, eosinofilia, leucopenia, leucocitosis, y trombocitopenia. En general, los médicos deben monitorizar al paciente para cualquier tipo de reacción adversa asociada al tratamiento con Amfotericina B.

La extravasación de la Amfotericina B causa irritación local.

Se han descrito reacciones adversas gastrointestinales tales como dolor abdominal, anorexia, calambres, diarrea, dispepsia, dolor epigástrico, melena, náuseas, estomatitis, pérdida de peso y xerostomía en algunos pacientes tratados con Amfotericina B intravenosa.

Efectos adversos neurológicos: Agitación, ansiedad, accidente vascular cerebral, coma, confusión, depresión, diplopía, mareos, vértigo, encefalopatía, síndrome extra piramidal, alucinaciones, pérdida auditiva, insomnio, leuco encefalopatía, malestar, miastenia, nerviosismo. Neuropatía periférica, convulsiones, tinnitus, temblores y deterioro de la vista. En algunos casos se han observado cefaleas y visión borrosa.

Otros efectos adversos incluyen alopecia, artralgia, dolor de huesos, diaforesis, reacción distónica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, mialgia, prurito, púrpura, rash (incluyendo rash maculopapular o vesicular), decoloración de la piel, úlceras de la piel, urticaria y xerosis.

Reacciones anafilácticas, angioedema, broncoespasmo y dificultades respiratorias han sido observadas en pacientes tratados con Amfotericina B convencional. Si se produce un choque anafiláctico, el fármaco debe ser discontinuado inmediatamente y el enfermo debe recibir un tratamiento de emergencia.

Efectos adversos asociados al tratamiento convencional observados con menos frecuencia han sido paro cardiaco, arritmias, cardiomiopatía, disnea, fallo cardiaco, hipertensión, hipersensibilidad, neumonitis, neuropatía periférica, edema pulmonar, shock y taquipnea. La hipertrofia cardiaca con insuficiencia cardiaca ha sido relacionada con la hipocalcemia inducida por la amfotericina B. Una vez discontinuado el tratamiento, la situación cardiaca retorna a la normalidad.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han hecho estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico. Tampoco hay estudios para determinar la mutagenicidad o si este medicamento afecta la fertilidad en hombres y mujeres.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Puede darse un efecto aditivo nefrotóxico si se administra Amfotericina B con otros fármacos potencialmente nefrotóxico como son los aminoglucósidos (e.g., gentamicina, tobramicina o amikacina), el cidofovir, ciclosporina, pentamidina, tacrolimus o vancomicina. Se recomienda, si es necesario, una reducción en la dosis de Amfotericina B en caso de producirse algún deterioro renal.

Zidovudina: Se han observado mielotoxicidad y nefrotoxicidad incrementados al administrar Amfotericina B concomitante con la zidovudina. Debe presentarse especial atención a los pacientes que reciben zidovudina con Amfotericina B.

Ciclosporina: Datos preliminares demuestran un aumento de la creatinina sérica en los pacientes en los que se ha administrado Amfotericina B junto con dosis altas de ciclosporina. Los datos también sugieren que dicho aumento es debido a la ciclosporina y no a Amfotericina B.

Puede producirse una hipocalcemia inducida por Amfotericina B mediante interacciones con otros fármacos. La utilización concomitante con diuréticos de asa (por ej., furosemida, bumetanida o ácido etacrínico) corticoesteroides o corticotropina, ACTH y cisplatino puede reducir las concentraciones plasmáticas de potasio. Los inhibidores de anhidrasa carbónica pueden ocasionar hipocalemia aditiva que puede potencializar la cardiotoxicidad de los glucósidos cardiacos. Igualmente la hipocalemia puede aumentar el efecto curariforme de los bloqueadores neuromusculares (p. eje., tubocurarina).

Los antifúngicos tipo imidazol inhiben la síntesis del ergosterol, mientras que la acción terapéutica de la Amfotericina B se debe a una unión del fármaco de esta molécula. Teóricamente, los antifúngicos imidazólicos pueden interferir con la acción de la amfotericina B al reducir los puntos en los que el antibiótico se puede unir. Sin embargo no existen datos en el hombre dado que es muy poco frecuente que se utilicen dos antifúngicos simultáneamente. Un estudio en ratones de Aspergillus mostró que el orden de administración de los antifúngicos es importante, no debiéndose administrar nunca un imidazol antes que la Amfotericina B debido al posible riesgo de fracaso terapéutico.

La amfotericina B puede aumentar la toxicidad de la fluocitosina al incrementar la captación celular de este fármaco o reducir su excreción renal. Sin embargo, la fluocitosina puede actuar sinérgicamente con la amfotericina B y, de hecho, ambos fármacos se utilizan conjuntamente muy a menudo. Debe tenerse en cuenta que puede haber un aumento de la toxicidad sobre la médula ósea.

La amfotericina B puede reducir la resistencia celular a la daunorubicina y a la doxorubicina, exaltando de esta manera su actividad. Eso se debe a las modificaciones que el antibiótico poliénico produce sobre las membranas celulares: Se desconoce si este efecto puede interferir con las formulaciones de liposomas de los antineoplásicos.

La combinación de la Amfotericina B con cidofovir está contraindicada. El antibiótico debe ser discontinuado 7 días antes de iniciar el tratamiento con cidofovir.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se han descrito alteraciones de los electrólitos séricos como: hipomagnesemia, hipocalemia e hipercalemia, anormalidades de las pruebas de función hepática con elevaciones de la bilirrubina, fosfatasa alcalina, aspartato transaminasa, glutamiltransferasa y alanino transferasa. Las alteraciones de las pruebas de la función renal incluyen aumento de la creatinina sérica y del nitrógeno ureico en la sangre (BUN).

PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia renal: La Amfotericina B es un fármaco potencialmente nefrotóxico y, por tanto, en los pacientes con una insuficiencia renal preexistente la función renal debe monitorizarse antes de comenzar con el tratamiento, y posteriormente una vez cada semana durante la terapia. En pacientes sometidos a diálisis renal, Amfotericina B debe ser administrada después de finalizar la diálisis o la hemofiltración. No obstante, si la situación del paciente lo requiere, amfotericina B se puede administrar durante la diálisis renal o la hemofiltración. Los niveles de potasio y magnesio en suero deben ser monitorizados regularmente.

Insuficiencia hepática: Se han tratado con Amfotericina B pacientes con disfunciones hepáticas concurrentes debidas a la infección, con enfermedad injerto-contra-huésped u otras patologías hepáticas.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: La Amfotericina B se debe administrar por infusión intravenosa lenta. La tolerancia de los pacientes es muy variable, porque la dosis debe individualizarse y ajustarse de acuerdo con los requerimientos específicos de cada paciente (ejemplo, sitio e intensidad de la infección, agente etiológico, etcétera). Puede empezarse con una dosis de 1 mg en 250 ml de solución glucosada al 5% y aumentar en forma progresiva hasta un máximo de 50 mg por día.

Un paciente con una infección por hongos grave y rápidamente progresiva, con buena función cardiopulmonar y que tolera la dosis de prueba sin una reacción severa, puede entonces recibir 0.3 mg/kg de Amfotericina B en un periodo de 2 a 6 horas.

En cambio, en pacientes con función cardiorrenal comprometida o con una reacción severa a la última dosis, el tratamiento deberá iniciarse con una dosis más baja, de 5 a 10 mg por día hasta una dosis diaria de 0.5 a 0.7 mg/kg. En la actualidad, no hay datos suficientes disponibles para definir la dosis total requerida y la duración del tratamiento para la erradicación de una micosis especifica. Se desconoce la dosis óptima. La dosis diaria puede llegar hasta 1.0 mg/kg por día pero no debe excederse los 1.5 mg/kg de peso corporal.

La dosis recomendada en niños puede comenzar de 0.25 a 0.5 mg de peso corporal/día en solución glucosada al 5% y aumentar en forma progresiva hasta un máximo de 1 mg/kg de peso corporal/día.

Precaución: Bajo ninguna circunstancia se debe exceder la dosis de 1.5 mg/kg/día. La sobredosis con Amfotericina B puede ocasionar paro cardiorrespiratorio.

Preparación de las soluciones:

Reconstituir en la forma siguiente: Se prepara primero una concentración de 5 mg/ml de Amfotericina B adicionar 10 ml de agua estéril para inyección sin agente bacteriostático, directamente al frasco con liofilizado, usando aguja y jeringa estéril. Se agita el frasco ámpula inmediatamente hasta que la solución quede homogénea.

La solución para infusión se prepara extrayendo suficiente concentrado y diluir ésta con dextrosa al 5% inyectable para obtener la concentración deseada.

Precaución: Se debe utilizar técnica estricta en la preparación del buffer y la infusión, ya que no hay agentes preservadores o bacteriostáticos en el antibiótico o en los materiales usados durante su preparación para ser administrada. Siempre que se perfore el tapón del frasco ámpula o de los diluyentes debe hacerse con agua estéril.

No debe reconstituirse este medicamento con soluciones salinas o solución dextrosa.

No usar el concentrado inicial o la solución para infusión si hay precipitación o material extraño en cualquiera de los dos.

Se debe usar filtro de membrana en la línea para infusión intravenosa de la Amfotericina B, sin embargo, el diámetro del poro del filtro no debe ser menos de 1.0 micrones para asegurar el paso de la dispersión coloidal.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: La sobredosis con Amfotericina B puede ocasionar paro cardiorrespiratorio. Si se sospecha una sobredosis debe suspenderse el tratamiento y vigilar al paciente (ejemplo, funcionamiento cardiorrespiratorio renal y hepático, estado hematológico, electrólitos séricos) además de instituir el tratamiento de sostén de acuerdo a las necesidades del paciente. La Amfotericina B, no es hemodializable. Antes de reanudar el tratamiento, deben estabilizarse las condiciones del paciente (incluyendo la corrección de las diferencias de electrólitos, etcétera).

PRESENTACIONES:

• Caja de cartón con 1 ó 3 frascos ámpula etiquetados con 50 mg e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Antes de su reconstitución la Amfotericina B debe almacenarse en refrigeración (2 a 8ºC). Una vez reconstituido, puede almacenarse en refrigeración (2 a 8ºC) durante 24 horas. No se congele.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Hecha la mezcla adminístrese de inmediato y deséchese el sobrante. No se administre si la solución no es transparente, si contiene partículas en suspensión o sedimentos. No se administre si el cierre ha sido violado. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. La administración y uso de este medicamento durante el embarazo deberá estar bajo prescripción y vigilancia médica. Consérvese en refrigeración a una temperatura entre 2 y 8ºC. No se congele.

Reporte sospechas de reacción adversa al correo:

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx.

ALVARTIS PHARMA, S.A. de C.V.

Carretera Jaltepec-Cd. Sahagún No. 1

Col. San Miguel Jaltepec

C.P. 55965, Axapusco, México, México

Reg. Núm. 069M2011, SSA