FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de memantina 10 mg
Excipiente cbp 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ALZETI® es un antagonista de los receptores NMDA (N-Metil-D-Aspartato) derivado de la amantadina que está indicado en:

• Demencia degenerativa tipo Alzheimer.

• Demencia vascular/multiinfarto.

• Formas mixtas de demencia degenerativa y vascular.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades Farmacocinéticas: En demencia se observa una respuesta inicial a los 14 días.

Niveles de Concentración del Fármaco: En dosis múltiples, vía oral, en sujetos sanos, la concentración plasmática máxima (Cmax.) es de 82.4 +/-1 7.8 nanogramos/mL (10 mg dos veces al día). A la misma dosis se alcanzaron Cmax. de 85.2 +/- 22.1 nanogramos/mL, de 128.1 +/- 27.2 nanogramos/mL y de 84.1 +/- 22.3 nanogramos/mL, en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente. La Tmax. fue de 3 a 7 horas.

Absorción: Después de su administración oral, la memantina es bien absorbida, con una biodisponibilidad de 100%. La absorción de memantina no se ve afectada por los alimentos.

Distribución: La unión a proteínas plasmáticas es de alrededor del 45%, con un volumen de distribución medio de 9 a 11 L/kg.

Metabolismo: La memantina sufre un metabolismo hepático parcial, no se metaboliza sensiblemente por el sistema microsomal hepático de la enzima P450. Se metaboliza en los siguientes 3 metabolitos polares: N-glucuronido conjugado (25%), 6-hydroximemantina y memantina 1-nitroso-desaminado. Estos metabolitos tienen una mínima actividad sobre los receptores NMDA.

Excreción: Aproximadamente del 48% al 50% de la dosis administrada de memantina se excreta como fármaco inalterado en la orina a través de la secreción tubular renal. Su vida media de eliminación es de 60 a 80 horas. Comparados con sujetos sanos, la vida media de eliminación de memantina aumenta en pacientes con insuficiencia renal de manera dependiente a la severidad, como sigue:

• Insuficiencia renal leve (depuración de creatinina mayor de 50 a 80 mL/min): ↑18% (No se recomienda ajuste de dosis).

• Insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 49 mL/min): ↑41% (No se recomienda ajuste de dosis).

• Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 29 mL/min): ↑95% (Se debe reducir la dosis).

Propiedades Farmacodinámicas: El clorhidrato de memantina es un antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) no competitivo de afinidad baja a moderada, que se une a los canales de cationes operados por los receptores NMDA.

Memantina también bloquea al receptor 5-hidroxitriptamina-3 (5HT3) (en una potencia similar a la del receptor de NMDA) y los receptores nicotínicos de la acetilcolina (de un sexto a un décimo de la potencia). Sin embargo, la memantina tiene una baja a muy escasa afinidad por los receptores del ácido gamma-aminobutírico (GABA), de benzodiazepinas, de dopamina, adrenérgicos, de histamina y de glicina y por los canales de potasio, de calcio o de sodio dependientes de voltaje.

Mecanismo de Acción: La activación del glutamato en el receptor NMDA es necesario para el aprendizaje y los procesos de memoria en el cerebro. Existe evidencia de que la actividad de excitación crónica del neurotransmisor L-glutamato puede desempeñar un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos. Glutamato, el aminoácido excitatorio dominante en el cerebro, estimula a los receptores NMDA, lo que a su vez conduce a un aumento de la concentración intraneuronal de calcio (Ca2+). El exceso de glutamato (y, por lo tanto, de Ca2+) en el sistema nervioso central puede llevar a daño neuronal. Por ejemplo, los niveles persistentemente elevados de glutamato sináptico durante la hipoxia e isquemia pueden conducir a la muerte celular debido al exceso de flujo de Ca2+ a través de canales del receptor NMDA. En condiciones normales de reposo, los canales de los receptores NMDA no permiten el flujo crónica de Ca2+, ya que están bloqueados por el magnesio (Mg2+). La despolarización de la membrana permite que el Ca2+ evite el bloqueo de Mg2+, y el flujo a través de los canales del receptor NMDA.

La memantina es un antagonista de los receptores NMDA, teniendo una baja a moderada afinidad por dichos receptores. El bloqueo de los receptores NMDA por la memantina disminuye la acumulación intracelular de Ca2+ y ayuda a prevenir el daño adicional al nervio. Un antagonista de baja afinidad para receptores de tipo NMDA, como la memantina, pueden prevenir la neurotoxicidad excitatoria de los aminoácidos sin interferir con las acciones fisiológicas del glutamato necesarias para la memoria y el aprendizaje. Los antagonistas de NMDA de alta afinidad, como la ketamina y el dextrometorfano, se asocian con excesivos efectos psicotomiméticos en las dosis necesarias para el tratamiento de la demencia.

La memantina no afecta a la liberación de la dopamina o la serotonina ni altera a la monoamina oxidasa (MAO-A ó B) o la actividad de la adenilatociclasa. Estudios in vitro demuestran que la memantina no tiene afinidad por la mayoría de los subtipos del receptor de serotonina (excepto 5HT3), acetilcolina muscarínicos, adrenérgicos αy β, dopaminérgicos, histamínicos, y los receptores de glicina.

CONTRAINDICACIONES: ALZETI® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la memantina o a cualquiera de sus excipientes, hepatopatías graves, estados confusionales, administración simultánea con barbitúricos, neurolépticos, amantadina, ketamina o dextrometorfanos, embarazo, lactancia y en menores de 18 años.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: No sé use durante el embarazo ni en la lactancia.

Embarazo: No hay datos clínicos disponibles sobre mujeres embarazadas expuestas a memantina. Los estudios en animales indican un potencial de disminución del crecimiento intrauterino con niveles de exposición idénticos o ligeramente más altos que en la exposición humana. El riesgo potencial en humanos es desconocido.

Memantina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No se sabe si memantina se excreta en la leche materna, pero teniendo en cuenta la lipofilia del principio activo, es probable que esto ocurra. Las mujeres que tomen memantina no deben amamantar.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Resumen del Perfil de Seguridad: En ensayos clínicos de demencia leve a severa, involucrando 1,784 pacientes tratados con memantina y 1,595 pacientes tratados con placebo, la tasa de incidencia global de acontecimientos adversos con memantina no difieren de aquellos con placebo, los eventos adversos fueron generalmente de leves a moderados en gravedad.

Los acontecimientos adversos más frecuentes con una incidencia mayor en el grupo tratado con memantina que en el grupo placebo fueron vértigo (6,3% vs. 5,6%, respectivamente), dolor de cabeza (5,2% vs. 3;9%), estreñimiento (4,6% vs. 2,6%), somnolencia (3,4% vs. 2,2%) e hipertensión (4,1% vs. 28%).

Lista de Reacciones Adversas:

Las frecuencias de reacciones adversas se clasifican de acuerdo a lo siguiente:

Muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 a < 1/10), poco común (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000), desconocida (la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles).

1 Las alucinaciones se han observado principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave.

2 Casos aislados reportados en la experiencia post-comercialización.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia post-comercialización estos eventos han sido reportados en pacientes tratados con memantina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No hubo evidencia de carcinogenicidad en un estudio de 113 semanas en ratones a dosis de hasta 40 mg/kg/día por vía oral. Tampoco hubo evidencia de carcinogenicidad en ratas en dosis de hasta 40 mg/kg/día por vía oral durante 71 semanas, seguido de 20 mg/kg/día a 128 semanas.

Neurotoxicidad: La memantina indujo lesiones neuronales (vacuolización y necrosis) en las células piramidales y multipolares en las capas corticales III y IV de la corteza cingulada posterior y neocortices retrosplenial en ratas, similares a los que se sabe que ocurre en roedores tratados con otros antagonistas de los receptores NMDA. Se observaron lesiones después de una dosis única de memantina. En un estudio en el que a las ratas se les dieron dosis orales diarias de memantina durante 14 días, la dosis sin efecto para el caso de necrosis neuronal fue de 6 veces la dosis máxima recomendada en humanos sobre una base mg/m2.

Genotoxicidad: La memantina no produjo evidencia de potencial genotóxico cuando se evaluó en un ensayo in vitro de mutación de S. typhimurium y E. coli inversa, en una prueba in vitro de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos,en un ensayo in vivo de citogenética de lesiones cromosómicas en ratas y en un ensayo in vivo de micronúcleos en ratones. Los resultados fueron ambiguos en un ensayo in vitro de mutación génica con células de hámster chino V79.

Teratogenicidad: La memantina no fue teratogénica cuando se administró por vía oral a ratas y conejas preñadas durante la organogénesis (a dosis de 18 mg/kg/día en ratas y 30 mg/kg/día en conejos, que son 6 y 21 veces, respectivamente, la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) en mg/m2.

Ratas que recibieron memantina oral a dosis de 18 mg/kg/día antes del apareamiento y continuaron hasta el post-parto mostraron toxicidad materna, aumento en vértebras cervicales no osificadas y disminución de peso de las crías. La toxicidad materna y la disminución de peso de las crías se observó también en ratas que recibieron memantina desde el día 15 de gestación hasta el post-parto. La dosis de la memantina que no presentó estos efectos fue de 6 mg/kg (2 veces la DMRH en mg/m2).

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: Debido a los efectos farmacológicos y al mecanismo de acción de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

• El mecanismo de acción sugiere que los efectos de la L-dopa, los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar por el tratamiento concomitante con antagonistas de NMDA como memantina. Los efectos de los barbitúricos y neurolépticos pueden reducirse. La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos, como el dantroleno o el baclofeno, puede modificar sus efectos y puede ser necesario un ajuste de la dosis.

• Debe evitarse el uso concomitante de memantina y amantadina, debido al riesgo de psicosis farmacotóxica. Los dos compuestos están químicamente relacionados con los antagonistas de NMDA. Lo mismo puede aplicarse para la ketamina y el dextrometorfano. Hay un caso clínico publicado sobre el posible riesgo de la combinación de memantina y fenitoína.

• Otras sustancias activas como cimetidina, ranitidina, procainamida, quinidina, quinina y nicotina, que utilizan el mismo sistema de transporte catiónico renal que la amantadina, posiblemente podrían también interactuar con memantina y producir un riesgo potencial de niveles plasmáticos elevados.

• Puede haber una posibilidad de disminución del nivel sérico de hidroclorotiazida (HCT), cuando la memantina es co-administrada con HCT o cualquier combinación con HCT.

• En la experiencia post-comercialización, se han reportado casos aislados con aumento del INR (Índice Normalizado Internacional) en pacientes tratados concomitantemente con warfarina. Aunque no se ha establecido una relación de causalidad, es recomendable una estrecha vigilancia del tiempo de protrombina o del INR para los pacientes tratados de forma concomitante con anticoagulantes orales.

En estudios farmacocinéticos de dosis única en sujetos sanos jóvenes no se ha observado una interacción (fármaco-fármaco relevante de memantina y gliburida/metformina o donepezilo.

En un estudio clínico en voluntarios sanos jóvenes no se observo ningún efecto relevante de la memantina sobre la farmacocinética de la galantamina.

La memantina no inhibió la CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la flavin monooxigenasa, la epóxido hidrolasa o la sulfonación in vitro.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha, no se han reportado alteraciones de los parámetros normales de estudios de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Se recomienda precaución en pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o en pacientes con factores predisponentes para la epilepsia.

Se debe evitar el uso concomitante de antagonistas de receptores de NMDA como la amantadina, la ketamina y el dextrometorfano. Estos compuestos actúan sobre el mismo sistema receptor que memantina y, por tanto, las reacciones adversas (principalmente relacionadas con el SNC) pueden ser más frecuentes o más intensas.

Los pacientes que presenten algunos factores que aumenten el pH urinario pueden requerir un control riguroso. Estos factores incluyen cambios drásticos en la dieta; por ejemplo, de carnívora a una dieta vegetariana, o una ingesta masiva de buffers gástricos alcalinizantes. Además, el pH urinario puede estar elevado en estados de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

En la mayoría de los ensayos clínicos, los pacientes con infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA III-IV) o hipertensión no controlada han sido excluidos. Como consecuencia, los datos son limitados y los pacientes con estas condiciones deben ser supervisados de cerca.

La memantina sufre un metabolismo hepático parcial. In vitro, la memantina muestra una inhibición mínima del sistema enzimático del citocromo P450 (CYP) e interacciones mínimas con sus sutratos. La depuración renal es 182 mL/min y supera con creces la tasa de filtración glomerular, lo que indica su secreción renal activa. Los aumentos en el pH urinario pueden disminuir la eliminación de la memantina, que resulta en la acumulación del fármaco y su toxicidad potencial. La depuración de la memantina se reduce en un 80% bajo condiciones de orina alcalina con un pH 8 (ver Interacciones medicamentosas y de otro género). Por otra parte, la acidificación de la orina puede aumentar la eliminación de la memantina.

La memantina tiene una vida media de eliminación de 60-80 horas. Alrededor del 48% de la dosis se excreta en la orina como fármaco inalterado o como la suma de la droga madre y el conjugado N-glucurónido (74%).

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Vía de Administración: Oral.

No se debe exceder una dosis total diaria de 20 mg. Con el fin de reducir el riesgo de efectos secundarios, la dosis de mantenimiento se consigue con un ajuste ascendente (Titulación).

Poblaciones Especiales:

Ancianos: Sobre la base de los estudios clínicos, la dosis recomendada para los pacientes mayores de 65 años es de 20 mg al día (10 mg dos veces al día).

Niños y adolescentes menores de 18 años: La memantina no debe de administrarse en niños menores de 18 años debido a la falta de datos sobre seguridad y eficacia.

Insuficiencia renal: En pacientes con función renal levemente afectada (depuración de creatinina 50 a 80 ml/min) no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de 30 a 49 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg por día. Si se tolera bien después de al menos 7 días de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg/día de acuerdo con el esquema de titulación estándar. En pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina de 5 a 29 ml/min) la dosis diaria debe ser de 10 mg por día.

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A y Child-Pugh B) no se requiere ajustar dosis. No hay datos disponibles sobre el uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática grave, por lo tanto, no se recomienda la administración de memantina en estos pacientes.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Sobredosis relativamente grandes (200 mg y 105 mg/día durante 3 días, respectivamente) se han asociado únicamente con síntomas como cansancio, debilidad y/o diarrea o ningún síntoma. En casos de sobredosis por debajo de 140 mg o dosis no conocidas los pacientes revelaron síntomas del sistema nervioso central (confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteraciones de la marcha) y/o de origen gastrointestinal (vómito y diarrea).

En el caso más extremo de sobredosis, el paciente sobrevivió a la ingestión oral de un total de 2,000 mg de memantina con efectos sobre el sistema nervioso central (coma durante 10 días y posterior diplopía y agitación). El paciente recibió tratamiento sintomático y plasmaféresis. El paciente se recuperó sin secuelas permanentes.

En otro caso de una sobredosis, el paciente también sobrevivió y se recuperó. El paciente había recibido 400 mg de memantina por vía oral. Experimentó síntomas del sistema nervioso central tales como inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, proconvulsividad, somnolencia, estupor e inconsciencia.

Tratamiento: En caso de sobredosis, el tratamiento debe ser sistemático. No hay un antídoto específico para la intoxicación o sobredosis. Se debe iniciar según el caso, procedimientos clínicos para eliminar el fármaco, por ejemplo, lavado gástrico, carbón (interrupción del potencial de la recirculación enterohepática), la acidificación de la orina, la diuresis forzada.

En el caso de los signos y síntomas de la sobreestimulación del SNC general, el tratamiento clínico sintomático cuidadoso debe ser considerado.

PRESENTACIONES: Caja con 20, 30 y 60 tabletas en blíster.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años. Literatura exclusiva para médicos.

Reporte las sospechas de reacción adversa a los correos

farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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LEMERY, S.A. de C.V.

Mártires de Río Blanco No. 54,

Col. Huichapan, C.P. 16030,

Xochimilco, Ciudad de México, México.

Reg. Núm. 217M2012, SSA IV