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ALEPSAL

Sustancias

FENOBARBITAL

Forma Famacéutica y Formulación

Comprimidos

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Fenobarbital 100 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Tratamiento de epilepsia tipo crisis parciales con generalización secundaria tónico-clónica y crisis generalizadas tónico clónicas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: El fenobarbital posee actividad anticonvulsiva.

El fenobarbital deprime reversiblemente la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es muy sensible a este medicamento, y tiene muy poco efecto sobre el músculo cardiaco, esquelético y liso.

Cuando se administra por vía oral, el fenobarbital se dispersa en el contenido gastrointestinal. Es absorbido en forma moderadamente rápida, siendo el intestino su principal sitio de absorción. La presencia de alimento en el estómago disminuye la velocidad de absorción, pero no su biodisponibilidad.

Fenobarbital es titulable en el plasma entre las 2-3 horas posteriores a su administración. Se liga a las proteínas plasmáticas en 40-60%. Su vida media es de 100 horas, con grandes variaciones.

La concentración del fármaco en el líquido cefalorraquídeo es igual a la concentración de fenobarbital libre en el plasma. Atraviesa la barrera placentaria, encontrándose en la sangre fetal en cantidades semejantes a las del plasma materno. Es excretado sin cambios en la orina (20-30%), y su velocidad de eliminación puede aumentar cuando se alcaliniza la orina. El resto es inactivado por las enzimas microsomales hepáticas.

El fenobarbital, al igual que otros barbitúricos, ejerce su efecto antiepiléptico principal facilitando la inhibición mediada por ácido g-amino-butírico (GABA). Esta acción está vinculada a la interacción alostérica del fenobarbital con los receptores GABAA de la neurona postsináptica. De esta manera, se promueve la activación de los receptores GABAA, incrementado la duración promedio de apertura del canal sin afectar la frecuencia de apertura ni la conductancia. El flujo incrementado de iones de cloro hiperpolariza la membrana neuronal postsináptica.

CONTRAINDICACIONES:

Absolutas:

Porfiria.

Hipersensibilidad conocida a los barbitúricos.

Insuficiencia respiratoria grave.

Uso concomitante con saquinavir e ifosfamida (cuando el fenobarbital es administrado como profilaxis): véase en Interacciones medicamentosas y de otro género.

Relativas:

– Uso concomitante de alcohol, estroprogestágenos y progestágenos utilizados como anticonceptivos: véase en Interacciones medicamentosas y de otro género.

– Lactancia: véase Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Riesgos relativos a la epilepsia y los anticonvulsivos: La tasa total de malformaciones congénitas en niños nacidos de madres epilépticas medicadas, es 2 a 3 veces mayor respecto a la tasa de la población general (alrededor de 3%). Este hallazgo no guarda relación con el tipo de medicación anticonvulsivante. Se ha encontrado un mayor número de niños con malformaciones cuando sus madres estuvieron bajo terapia combinada; sin embargo, el papel respectivo de varios medicamentos y la enfermedad por sí misma no han sido claramente establecidos.

Las malformaciones congénitas observadas con mayor frecuencia son el labio hendido y las malformaciones cardiovasculares.

En mujeres embarazadas, la descontinuación súbita del tratamiento anticonvulsivo puede conducir a un empeoramiento del trastorno subyacente, lo cual puede resultar dañino para el feto.

Riesgo relativo al fenobarbital: Los estudios en animales en una sola especie (ratón) han demostrado efectos teratogénicos (paladar hendido).

En humanos, el número de mujeres expuestas al fenobarbital en el primer trimestre de embarazo, durante varios estudios prospectivos, aún es muy limitado. Estos números no permiten precisar conclusiones referentes al riesgo inherente. Sin embargo, si este riesgo existe, es leve.

De acuerdo con los datos anteriores: No parece justificable aconsejar a las mujeres tratadas con fenobarbital a no embarazarse bajo ninguna circunstancia.

El embarazo debe ser planeado, y debe considerarse con oportunidad la posibilidad de indicar un tratamiento diferente.

El tratamiento anticonvulsivo efectivo con fenobarbital no debe ser descontinuado durante el embarazo.

Neonatos:

Los anticonvulsivos, en especial el fenobarbital, pueden causar:

– En algunos casos, hemorragia durante las primeras 24 horas de vida del neonato. La prevención consiste en tratar a la madre con vitamina K1 vía oral (10 a 20 mg/24 h), en el mes previo a la fecha probable de parto. A la par, se deberán brindar los suplementos apropiados para el neonato poco después de nacido (1 a 10 mg por inyección I.V.), lo cual tiende a ser una medida eficaz.

– En raras ocasiones, el neonato presenta un síndrome de supresión moderado (movimientos anormales, reflejo de succión alterado).

Lactancia: No es recomendable, ya que existe un potencial de sedación que pudiera conducir a defectos en el reflejo de succión, lo que se puede traducir en una ganancia de peso pobre en el periodo posparto inmediato.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Sedación matutina.

Alteraciones cognitivas. En ocasiones, acompañadas de disartria (lenguaje farfullante).

Ataxia (alteraciones de la coordinación y equilibrio).

Raramente se presenta mareo con cefalea.

Reacciones alérgicas dermatológicas, particularmente rash maculopapular morbiliforme o escarlatiniforme.

Existe la posibilidad de reacciones dermatológicas serias, incluyendo casos extremadamente raros de síndrome de Lyell y Stevens-Johnson.

Efectos hepáticos: Se puede observar un incremento aislado en la g-glutamil-transferasa relacionada con la inducción de enzimas hepáticas por fenobarbital. En general, este incremento no tiene significado clínico. Ocasionalmente se observan valores aislados y moderadamente elevados de fosfatasa alcalina y transaminasas. Casos extremadamente raros de hepatitis.

Síndrome de hipersensibilidad: Hipersensibilidad multisistémica, la mayoría de las veces se presenta con fiebre, rash, eosinofilia y función hepática alterada. Debido a que existen casos extremadamente raros de reacción cruzada entre fenobarbital, fenitoína y carbamazepina, se debe ejercer precaución cuando se reemplaza el fenobarbital con alguna de estas dos moléculas.

Artralgia (síndrome hombro-mano o reumatismo asociado a barbitúricos).

Cambios en el estado de ánimo.

Anemia megaloblástica debida a deficiencia de ácido fólico.

El tratamiento prolongado con fenobarbital (100 mg por día, durante 3 meses) puede generar dependencia.

Contractura de Dupuytren, la cual ha sido reportada de manera aislada.

El tratamiento con fenobarbital debe ser suspendido si:

Aparecen reacciones adversas severas que afecten la función hepática.

Se observan reacciones dermatológicas o de hipersensibilidad.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Los estudios en animales en una sola especie (ratón) han demostrado efectos teratogénicos (paladar hendido). No existen otros reportes disponibles.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Combinaciones contraindicadas:

Saquinavir: Posible reducción de su eficacia debido a la estimulación de su metabolismo hepático, el cual está mediado por inducción enzimática.

Ifosfamida (cuando el fenobarbital es utilizado con propósitos profilácticos): Posible empeoramiento de la neurotoxicidad causada por una estimulación del metabolismo hepático de la ifosfamida, inducida por fenobarbital.

Combinaciones no recomendadas:

Alcohol: El alcohol potencia el efecto sedante del fenobarbital. Pueden generarse cambios en el estado de alerta que hacen peligrosa la operación de maquinaria o la conducción de vehículos. Se debe evitar el consumo de alcohol, cualquier tipo de bebida alcohólica y todos los medicamentos que lo contengan dentro de su fórmula.

Estroprogestágenos y progestágenos (utilizados como anticonceptivos): Reducción de la eficacia anticonceptiva, debido al incremento de su metabolismo hepático. Se recomienda evaluar y ofrecer métodos anticonceptivos mecánicos.

Ritonavir: Posibilidad de reducción de la eficacia antiproteasa debida a metabolismo hepático incrementado.

Combinaciones que requieren precauciones:

Ácido valproico, valpromida: Se incrementan las concentraciones plasmáticas del fenobarbital con signos de sobredosis, como resultado de la inhibición de su metabolismo hepático, especialmente en niños. De manera adicional, hay una disminución de las concentraciones plasmáticas de ácido valproico causadas por la estimulación del metabolismo hepático inducido. Se requiere revisión clínica periódica durante los primeros 15 días de administración conjunta, y la dosis de fenobarbital debe ser reducida tan pronto aparezcan los primeros signos de sedación. Se deben vigilar los niveles plasmáticos de ambos anticonvulsivos.

Anticoagulantes orales: Eficacia disminuida (como resultado de un metabolismo hepático aumentado). Los tiempos de protrombina deben ser revisados con mayor frecuencia y monitorear el INR. La dosis del anticoagulante oral debe ser ajustada durante el tratamiento con fenobarbital y hasta por 8 días después de haberse suspendido el mismo.

Imipramina y otros antidepresivos de su clase: La imipramina y otros tricíclicos pueden favorecer la aparición de crisis convulsivas. Se debe vigilar clínicamente al paciente y si es necesario, aumentar la dosis del anticonvulsivo.

Antiproteasas: Se requiere vigilar especialmente la administración conjunta con amprenavir, indinavir, nelfinavir; ya que puede haber reducción del efecto antiproteasa debido al incremento del metabolismo hepático de estos fármacos.

Ciclosporina, tacrolimus: Mediante extrapolación de los resultados con rifampicina, puede esperarse una disminución de los niveles plasmáticos del inmunosupresor y eficacia reducida del mismo durante el tratamiento conjunto, debido al metabolismo hepático elevado. Las dosis de los inmunosupresores pueden aumentarse si se vigilan las concentraciones plasmáticas. Las dosis de los inmunosupresores deben reducirse después de descontinuar el tratamiento con el inductor enzimático.

Corticoesteroides (glucocorticoides sistémicos y mineralocorticoides): Concentraciones plasmáticas disminuidas de los corticoesteroides, debido al incremento en el metabolismo hepático. Las consecuencias de esta situación son particularmente significativas en pacientes con enfermedad de Addison tratados con hidrocortisona y en pacientes trasplantados. Se requiere vigilancia clínica y pruebas de laboratorio; ajustar la dosis del corticoesteroide durante el tratamiento con el inductor enzimático y después de su suspensión.

Digitoxina: Concentraciones disminuidas de la digitoxina en plasma, así como de su eficacia, causadas por un incremento en su metabolismo hepático. La vigilancia clínica y el EKG periódico deben llevarse a cabo durante la administración conjunta, y si es apropiado, evaluar los niveles séricos de digitoxina. Si fuera necesario, se deberá ajustar la dosis de digitoxina durante la administración conjunta y después de descontinuar el tratamiento con fenobarbital. Otra opción es prescribir digoxina, ya que este compuesto es metabolizado por el hígado en menor grado.

Dihidropiridinas: Existen concentraciones plasmáticas disminuidas debido al incremento de su metabolismo hepático. Se debe llevar a cabo una vigilancia clínica y, si fuera necesario, la dosis de la dihidropiridina debe ser ajustada durante la administración conjunta y después de la suspensión del tratamiento con fenobarbital.

Disopiramida: Concentraciones plasmáticas disminuidas de disopiramida con reducción de la eficacia antiarrítmica (por aumento de su metabolismo hepático). Se requiere vigilancia clínica y EKG periódicos, y si es apropiado, evaluar las concentraciones plasmáticas de la disopiramida. Cuando sea necesario, se debe ajustar la dosis de disopiramida durante la administración conjunta y después de descontinuar el tratamiento con fenobarbital.

Doxiciclina: Concentraciones plasmáticas disminuidas de doxiciclina debido al aumento de su metabolismo hepático. Se deben evaluar los parámetros clínicos y ajustar la dosis de doxiciclina en caso necesario.

Estrógenos/progestágenos (no utilizados como anticonceptivos): Disminución de la eficacia de ambos derivados hormonales por aumento de su metabolismo hepático. Los parámetros clínicos deben ser vigilados, y si fuera necesario, ajustar la dosis del estrógeno/progestágeno durante la administración conjunta y después del retiro del fenobarbital.

Felbamato: Concentraciones plasmáticas y eficacia disminuida del felbamato, junto con concentraciones plasmáticas incrementadas del fenobarbital, con riesgo de sobredosis. Los parámetros clínicos y las concentraciones plasmáticas de fenobarbital deben ser vigilados. Si es necesario, ajustar la dosis.

Folatos: Disminución de los niveles de fenobarbital en plasma, debido a que su metabolismo se ve incrementado (ya que los folatos son uno de varios cofactores involucrados). Se debe realizar vigilancia clínica, y cuando sea apropiado, evaluar los niveles plasmáticos. La dosis de fenobarbital debe ajustarse durante y después del tratamiento con ácido fólico, si es necesario.

Hormonas tiroideas (como se describe para fenitoína, rifampicina, carbamazepina): Riesgo de hipotiroidismo clínico en pacientes con hipotiroidismo debido al catabolismo incrementado de T3 y T4. Deben vigilarse las concentraciones séricas de T3 y T4, y si es necesario, la dosis de hormona tiroidea debe ajustarse durante la administración conjunta y después de retirar el fenobarbital.

Hidroquinidina, quinidina: Concentraciones plasmáticas disminuidas con reducción de la eficacia antiarrítmica de la quinidina (por aumento de su metabolismo hepático). Se requiere vigilancia clínica y EKG periódicos, así como de la evaluación de las concentraciones plasmáticas de la quinidina. Cuando sea necesario, se debe ajustar la dosis de quinidina durante la administración conjunta y después de descontinuar el fenobarbital.

Ifosfamida: Posible empeoramiento en la neurotoxicidad causada por la estimulación del metabolismo hepático de la ifosfamida, inducida por fenobarbital. Si se va a administrar fenobarbital antes de la quimioterapia (para tratar epilepsia), es necesario vigilar clínicamente y ajustar la dosis del antineoplásico.

Itraconazol: Concentraciones plasmáticas disminuidas del itraconazol con reducción de su eficacia. Se requiere vigilancia clínica y evaluar las concentraciones plasmáticas del itraconazol. Cuando sea necesario, se debe ajustar la dosis de itraconazol.

Metadona: Aumento en el riesgo de depresión respiratoria, la cual puede ser letal en caso de sobredosis. De manera adicional, se puede presentar disminución de las concentraciones plasmáticas de metadona, con el riesgo de que se instale un síndrome de supresión inducido por el metabolismo hepático aumentado de la metadona. Se requiere la revisión clínica continua y ajuste de la dosis de metadona.

Montelukast: Existe la posibilidad de una disminución de la eficacia del montelukast causada por un aumento en su metabolismo hepático. La vigilancia clínica debe ser llevada a cabo y, si es necesario, la dosis del antiasmático debe ajustarse.

Progabida: Existe la posibilidad de aumento de las concentraciones plasmáticas del fenobarbital. Aunque no se ha documentado, también es probable que haya reducción en los niveles plasmáticos de progabida. Se requiere vigilancia clínica, y si es necesario, evaluar las concentraciones plasmáticas del fenobarbital. La dosis debe ajustarse cuando sea conveniente.

Teofilina y aminofilina: Concentraciones disminuidas y reducción de la eficacia de la teofilina debido al incremento de su metabolismo hepático. Se debe llevar a cabo vigilancia clínica y, si es necesario, evaluar los niveles séricos de la teofilina. Si se requiere, la dosis de teofilina debe ser ajustada durante el tratamiento con fenobarbital.

Zidovudina (mediante extrapolación de resultados con rifampicina): Existe la posibilidad de una disminución de la eficacia de zidovudina debido al aumento de su metabolismo hepático. Se requiere vigilancia clínica regularmente.

Combinaciones que deben ser tomadas en consideración:

Alprenolol, metoprolol, propranolol (ß-bloqueadores): Concentraciones plasmáticas disminuidas de estos ß-bloqueadores, acompañadas de una reducción de su eficacia clínica (secundarias a su metabolismo hepático incrementado). Esta consideración debe tenerse en cuenta para estos ß-bloqueadores, los cuales son eliminados principalmente por biotransformación hepática.

Otros depresores del SNC: Derivados de morfina (analgésicos, antitusivos y terapias de reemplazo), benzodiazepinas, ansiolíticos diferentes a las benzodiazepinas (carbamatos, captodiam, etifoxina), hipnóticos, antidepresivos sedantes, neurolépticos, antagonistas del receptor H1 sedantes, antihipertensivos de acción central, baclofen, talomida: todos incrementan la depresión central. Los cambios en el estado de alerta aumentan los riesgos de conducir u operar maquinaria.

Carbamazepina: Disminución gradual de las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y su metabolito activo, sin cambio aparente en su eficacia anticonvulsivante. Esto debe tomarse en cuenta particularmente cuando se interpretan los resultados de sus concentraciones plasmáticas.

Metotrexato: Incremento de la toxicidad hematológica debido a la inhibición acumulada de la reductasa de dihidrofolato.

Derivados de morfina (opioides) (analgésicos, antitusivos y terapias de reemplazo), benzodiazepinas: Riesgo incrementado de depresión respiratoria, lo que es potencialmente letal en el caso de una sobredosis.

Fenitoína: En pacientes tratados previamente con fenobarbital, la combinación con fenitoína incrementa las concentraciones plasmáticas de fenobarbital y puede conducir a síntomas de toxicidad (inhibición competitiva del metabolismo).

Puede haber cambios impredecibles en pacientes que ya están tratados con fenobarbital, cuando se combina con fenitoína:

– Las concentraciones plasmáticas de fenitoína están reducidas con mayor frecuencia (por su metabolismo incrementado), sin que esta reducción afecte de manera adversa la actividad anticonvulsivante. Después de la descontinuación de fenobarbital, pueden aparecer los efectos tóxicos de la fenitoína.

– Las concentraciones de fenitoína pueden aumentar en algunos casos (por inhibición competitiva del metabolismo).

Procarbazina: Incidencia incrementada de reacciones de hipersensibilidad (hipereosinofilia, rash) causadas por incremento del metabolismo de la procarbazina.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: La amilasa sérica puede estar disminuida en la sobredosificación de barbitúricos.

El uso prolongado de fenobarbital puede dar como resultado osteomalacia, con elevación de la fosfatasa alcalina del suero.

El fenobarbital puede inhibir el efecto hipoprotrombinémico de los anticoagulantes orales.

PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias: El fenobarbital no está indicado para el tratamiento de crisis de ausencia o crisis mioclónicas, las cuales pueden verse exacerbadas ocasionalmente.

Aunque sucede rara vez en algunos pacientes, el inicio del tratamiento con un anticonvulsivo puede acompañarse por un incremento en la incidencia de las crisis convulsivas, o bien por la instalación de un nuevo tipo de crisis. Este incremento no está relacionado directamente con las fluctuaciones observadas en ciertas formas de epilepsia. En el caso del fenobarbital, las causas de este fenómeno pueden ser: la elección de un medicamento que no es adecuado para manejar el tipo de crisis/epilepsia, un cambio en la medicación anticonvulsiva concomitante o una interacción farmacocinética con esta última, toxicidad o sobredosis. Existe la posibilidad de que no haya otra explicación para este fenómeno, excepto la reacción paradójica.

El uso de fenobarbital por tiempos prolongados puede generar dependencia. Cuando se suspenda el tratamiento, la dosis de fenobarbital deberá ser reducida gradualmente. Como todos los medicamentos anticonvulsivos, la interrupción súbita del tratamiento puede generar convulsiones y estatus epilepticus, particularmente en pacientes que cursan con abuso/dependencia de alcohol.

La ideación y conducta suicidas han sido reportadas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en varias indicaciones. Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados, practicados con medicamentos antiepilépticos, también ha demostrado un incremento ligero en el riesgo de ideación y conducta suicidas. No se conoce el mecanismo subyacente de este fenómeno. Por tanto, los pacientes deben ser evaluados periódicamente en cuanto al riesgo de ideación y conducta suicidas, y debe considerarse su tratamiento apropiado. Debe recomendarse a los pacientes (y sus cuidadores) que busquen atención médica inmediata cuando aparezcan signos de ideación o conducta suicidas.

Precauciones: El tratamiento con fenobarbital debe ser interrumpido en caso de observarse signos de hipersensibilidad, reacciones cutáneas o deterioro hepático.

La dosis de fenobarbital debe ser reducida en pacientes con falla renal y hepática (el monitoreo de parámetros de laboratorio es necesario, ya que existe el riesgo de encefalopatía hepática), y en sujetos mayores de edad y aquellos con problemas de abuso/dependencia de alcohol.

El consumo de alcohol debe ser prohibido enfáticamente durante el tratamiento, ya que existe el riesgo de potenciación recíproca.

En niños que reciben tratamiento a largo plazo con fenobarbital, el manejo con fenobarbital requiere la combinación con un tratamiento profiláctico para el raquitismo: vitamina D2 (1,200 a 2,000 U.I./día) o 25 - hidroxi-vitamina D3.

Todos los pacientes, especialmente aquellos que conducen y operan maquinaria, deben ser evaluados específicamente sobre los riesgos de sedación y mareo asociados con fenobarbital.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

Adultos: 1 comprimido (100 mg) cada 12 ó 24 horas. Dosis mayores deberán ser evaluadas y determinadas por el médico especialista.

Fenobarbital puede ser utilizado en población pediátrica. Sin embargo, la dosis debe ser calculada entre 4-8 mg/kg/día. Por esta razón, la presentación en tabletas de vía oral puede no resultar adecuada en una proporción importante de estos pacientes. Se puede utilizar ALEPSAL® sólo en aquellos casos donde exista una justificación clínica y evaluación periódica por parte del médico.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Signos y síntomas: Náuseas, vómito, cefalea, obsesión, confusión, posibilidad de coma acompañado con el estado neurovegetativo característico (bradipnea irregular, obstrucción traqueobronquial, hipotensión), lo cual puede ocurrir en la siguiente hora posterior a la ingesta masiva.

Manejo: Diuresis forzada, alcalinización, asistencia respiratoria, antibioticoterapia, suplemento de potasio.

PRESENTACIONES: Cajas con 20 ó 30 comprimidos en envase de burbuja.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica, la cual se retendrá en la farmacia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Su uso prolongado, aun en dosis terapéuticas, puede causar dependencia. Su uso durante el embarazo queda bajo responsabilidad del médico. No se use durante la lactancia. Este medicamento contiene color Azul No 1, el cual puede producir reacciones alérgicas.

SANOFI-AVENTIS DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 11813, SSA II

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