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PLM-Logos
Bandera México
Marca

ALECENSA

Sustancias

ALECTINIB

Forma Famacéutica y Formulación

Cápsulas

Presentación

1 Caja colectiva, 4 Caja, 56 Cápsulas,

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada CÁPSULA contiene:
Alectinib 150 mg
Excipientes cbp 1 cápsula.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ALECENSA como monoterapia está indicado para el tratamiento de primera línea en pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado ALK positivo (quinasa de linfoma anaplásico).

ALECENSA como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado ALK positivo previamente tratados con crizotinib.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Propiedades farmacodinámicas:

Mecanismo de acción:
Alectinib es un inhibidor altamente selectivo y potente de las tirosinas quinasas ALK y RET. En estudios no clínicos, la inhibición de la actividad tirosina quinasa de ALK bloqueó las vías de señalización en cascada, incluidas STAT 3 y PI3K/AKT, e indujo la muerte de las células tumorales (apoptosis).

Tanto in vitro como in vivo, alectinib demostró tener actividad contra formas mutantes de la enzima ALK, incluidas mutaciones responsables de la resistencia a crizotinib. El principal metabolito de alectinib (M4) ha demostrado tener una potencia y una actividad similares in vitro.

Según los datos no clínicos, alectinib no es un sustrato de la glicoproteína P (gp-P) o de la proteína de resistencia al cáncer mamario (BCRP por sus siglas en inglés), proteínas transportadoras de expulsión en la barrera hematoencefálica, por lo que alectinib puede distribuirse y mantenerse en el sistema nervioso central. Alectinib indujo la regresión tumoral en modelos no clínicos de xenoinjerto de ratón, incluida la actividad antitumoral en el encéfalo y prolongó la supervivencia en modelos animales de tumores intracraneales.

Ensayos clínicos/eficacia:

Cáncer de pulmón de células no pequeñas ALK-positivo:

Pacientes sin tratamiento previo:
La seguridad y eficacia de ALECENSA fueron evaluadas en un estudio clínico aleatorizado, abierto, Fase III (BO28984) en pacientes CPCNP ALK-positivos que no fueron tratados previamente. Antes de la aleatorización dentro del estudio, se realizó evaluación central de la positividad de expresión de la proteína ALK en muestras de tejido de todos los pacientes a través de inmunohistoquímica (IHC) con anti-ALK (D5F3) con el equipo ventana.

Se incluyó un total de 303 pacientes en el estudio Fase III, 151 pacientes aleatorizados al grupo de crizotinib y 152 pacientes aleatorizados al grupo de ALECENSA, que recibieron ALECENSA de forma oral, a la dosis recomendada de 600 mg dos veces al día.

Los factores de estratificación para la aleatorización fueron ECOG PS (0/1 vs. 2), raza (Asiático vs. No asiático) y metástasis SNC al inicio del estudio (si vs. no). El objetivo primario del estudio fue demostrar la superioridad de ALECENSA contra crizotinib, con base en la Supervivencia Libre de Progresión (SLP) según la evaluación del investigador, usando RECIST 1.1, las características demográficas basales y de la enfermedad para ALECENSA fueron mediana de edad de 58 años (54 años para crizotinib), 55% sexo femenino (58% para crizotinib), 55% raza no asiático (54% para crizotinib), 61% sin antecedentes de tabaquismo (65% para crizotinib), 93% ECOG PS de 0 o 1 (93% para crizotinib), 97% enfermedad etapa IV (96% para crizotinib), 90% histología de adenocarcinoma (94% para crizotinib), 40% metástasis SNC al momento de la aleatorización (38% para crizotinib) y 17% que había recibido anteriormente radioterapia al SNC (14% para crizotinib).

En el análisis primario, el estudio cumplió su objetivo primario. Los datos de eficacia se resumen en la Tabla 1 y las curvas de Kaplan-Meier para Supervivencia Libre de Progresión (SLP) evaluada por el investigador y SLP evaluado CRI por un Comité Revisor Independiente (CRI) se muestran en las Figuras 1 y 2.

Tabla 1. Resumen de resultados de eficacia del estudio BO28984

Crizotinib

N=151

ALECENSA

N=152

Mediana de duración del seguimiento (meses)

17.6

(rango 0.3 - 27.0)

18.6

(rango 0.5 - 29.0)

Objetivo primario de eficacia

SLP (INV)

Número de pacientes con evento n (%)

Mediana (meses)

[IC 95%]

102 (68%)

11.1

[9.1; 13.1]

62 (41%)

NE

[17.7; NE]

HR

[IC 95%]

Valor-p, rango de registro estratificado

0.47

[0.34, 0.65]

p < 0.0001

Objetivos secundarios de eficacia

SLP (CRI)*

Número de pacientes con evento n (%)

Mediana (meses)

[IC 95%]

92 (61%)

10.4

[7.7; 14.6]

63 (41%)

25.7

[19.9; NE]

HR

[IC 95%]

Valor-p, rango de registro estratificado

0.50

[0.36; 0.70]

p < 0.0001

Tiempo de progresión SNC (CRI)*

(sin PE sistémica previa**)

Número de pacientes con evento n (%)

68 (45%)

18 (12%)

HR específico de causa

[IC 95%]

Valor-p, rango de registro estratificado

0.16

[0.10; 0.28]

p < 0.0001

Incidencia acumulativa de 12 meses de progresión a SNC (CRI)

% (IC 95%)

41.4%

[33.2; 49.4]

9.4%

[5.4; 14.7]

TRO (INV)*, ***

Respondedores n (%)

[IC 95%]

114 (75.5%)

[67.8; 82.1]

126 (82.9%)

[76.0; 88.5]

Supervivencia global*

Número de pacientes con evento n (%)*

Mediana (meses)

[IC 95%]

40 (27%)

NE

[NE; NE]

35 (23%)

NE

[NE; NE]

HR

[IC 95%]

0.76

[0.48; 1.20]

Duración de la respuesta (INV)

Mediana (meses)

IC 95%

N=114

11.1

[7.9; 13.0]

N=126

NE

[NE; NE]

SNC-TRO en pacientes con metástasis a SNC medible al inicio del estudio

Respondedores a SNC n (%)

[IC 95%]

SNC-RC n (%)

SNC-DOR , mediana (meses)

IC 95%

N=22

11 (50.0%)

[28.2; 71.8]

1 (5%)

5.5

[2.1, 17.3]

N=21

17 (81.0%)

[58.1; 94.6]

8 (38%)

17.3

[14.8, NE]

TRO-SNC en pacientes con metástasis a SNC medible y no medible al inicio del estudio (CRI)

Respondedores SNC n (%)

[IC 95%]

SNC-RC n (%)

SNC-DOR , mediana (meses)

IC 95%

N=58

15 (25.9%)

[15.3%; 39.0%]

5 (9%)

3.7

[3.2, 6.8]

N=64

38 (59.4%)

[46.4%; 71.5%]

29 (45%)

NE

[17.3, NE]

* Objetivos secundarios clave, parte de las pruebas jerárquicas.

** Análisis de riesgo competitivo de progresión SNC, progresión sistémica y muerte como eventos competitivos.

*** 2 pacientes en el grupo de crizotinib y 6 pacientes en el grupo de alectinib presentaron RC.

IC = intervalo de confianza; SNC = sistema nervioso central; RC = respuesta completa; DOR = duración de la respuesta; HR = cociente de riesgo; CRI = Comité Revisor Independiente; INV = investigador; NE = no estimable; TRO = tasa de respuesta objetiva; SLP = supervivencia libre de progresión.

La magnitud del beneficio SLP fue consistente para pacientes con metástasis SNC al inicio del estudio (HR=0.40, IC 95%: 0.25-0.64, SLP mediana para ALECENSA=NE, IC 95%: 9.2-NE, SLP mediana para crizotinib=7.4 meses, IC 95%: 6.6-9.6) y sin metástasis SNC al inicio (HR=0.51, IC 95%: 0.33-0.80, mediana SLP para ALECENSA=NE, IC 95%: NE, NE, mediana SLP para crizotinib=14.8 meses, IC 95%: 10.8-20.3), que indica beneficio de ALECENSA sobre crizotinib en ambos subgrupos.

Figura 1. Curva de Kaplan Meier de SLP evaluada por INV en BO28984

Figura 2. Curva de Kaplan Meier de SLP evaluada por CRI BO28984

Pacientes tratados previamente con crizotinib: La seguridad y la eficacia de ALECENSA en pacientes con CPCNP ALK-positivo tratados previamente con crizotinib se estudiaron en dos estudios clínicos Fase I/II (NP28761 y NP28673).

El estudio NP28761 fue un estudio Fase I/II multicéntrico, con un solo brazo de tratamiento, que se realizó en pacientes con CPCNP ALK-positivo avanzado que habían progresado al tratamiento con crizotinib. Además del crizotinib, los pacientes podían haber recibido tratamiento previo con quimioterapia. Se incluyeron un total de 87 pacientes en la Fase II del estudio que recibieron ALECENSA por vía oral a la dosis recomendada de 600 mg 2 veces al día.

El objetivo primario fue evaluar la eficacia de ALECENSA por medición de la tasa de respuesta objetiva (TRO) como resultado de la evaluación del Comité Revisor Independiente (CRI), que utilizó los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST versión 1.1).

Las características demográficas de la población global del estudio fueron las siguientes: el 84% eran de raza blanca, el 8% asiáticos y el 55% mujeres, la mediana de edad fue de 54 años. La mayoría de los pacientes no tenían antecedentes de tabaquismo (62%). El estado funcional al inicio del estudio según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) fue de 0 o 1 en 90% de pacientes y 2 en 10% de los pacientes. Al entrar en el estudio, el 99% de los pacientes tenían enfermedad en estadio IV, el 60% tenían metástasis cerebrales y el 94% de los tumores se clasificaron como adenocarcinomas. Entre los pacientes incluidos en el estudio, el 26% había presentado previamente una progresión bajo tratamiento con crizotinib y el 74% había presentado previamente una progresión bajo tratamiento con crizotinib y quimioterapia.

Tabla 2. Resumen de los resultados de eficacia obtenidos en el estudio NP28761

NP28761

ALECENSA 600 mg

2 veces al día

N=87

Mediana de duración de seguimiento (meses)

17

(rango 1-29)

Objetivo primario de eficacia

TRO (CRI) en la población ER

Respondedores (%)

[IC 95%]

N=67a

35 (52.2%)

[39.7%, 64.6%]

Objetivos secundarios de eficacia

DR (CRI)

N° de pacientes con el evento (%)

Mediana (meses)

[IC 95%]

N=35

20 (57.1%)

14.9

[6.9, NE]

SLP (CRI)

N° de pacientes con el evento (%)

Mediana de la duración (meses)

[IC 95%]

N=87

58 (66.7)

8.2

[6.3, 12.6]

Objetivos exploratorios de valoración de eficacia

TCE (CRI) en la población ERcb

RC + RP + EEc

[IC 95%]

N=67a

53 (79.1%)

[67.4%, 88.1%]

IC = intervalo de confianza; DR = duración de la respuesta; TCE = tasa de control de enfermedad; CRI = Comité Revisor Independiente; NE = no estimable; TRO = tasa de respuesta objetiva; SLP = supervivencia libre de progresión; ER = evaluable para respuesta.

a 20 pacientes no tuvieron enfermedad medible al inicio del estudio de acuerdo con el CRI, por lo que no fueron incluidos en la población evaluable para respuesta por el CRI.

b Análisis exploratorio definido después del cierre de la base de datos.

c TCE calculada incluyendo a todos los pacientes que alcanzaron una mejor respuesta global (MRG) de EE (duración mínima de 5 semanas según la carta del CRI).

Tal como se muestra en el gráfico en cascada de la Figura 3, la mayoría de los pacientes presentaron disminución del tamaño tumoral de sus lesiones objetivo, según la evaluación del CRI realizada conforme a los criterios RECIST versión 1.1.

Figura 3. Gráfica en cascada de la mejor respuesta en la suma de los diámetros mayores de las lesiones blanco según la mejor respuesta global (CRI) en el estudio NP28761

MRG = mejor respuesta global; PE = progresión de la enfermedad; EE = enfermedad estable; RP = respuesta parcial; NE = no estimable.

Calidad de vida: En lo que se refiere a los parámetros analizados de calidad de vida (QLQ-C30 y QLQLC13), se observaron mejorías clínicamente significativas (cambio ≥ 10 puntos respecto al inicio del estudio) en las siguientes subescalas: estado de salud general, funcionamiento emocional, funcionamiento social, fatiga y dolor.

El estudio NP28673 fue un estudio Fase I/II multicéntrico, internacional, con un solo brazo de tratamiento, realizado en pacientes con CPCNP ALK-positivo avanzado que previamente habían presentado una progresión bajo tratamiento con crizotinib. Además del crizotinib, los pacientes podían haber recibido tratamiento previo con quimioterapia. Se incluyeron un total de 138 pacientes en la Fase II del estudio, que recibieron ALECENSA por vía oral con dosis recomendada de 600 mg 2 veces al día.

El objetivo primario fue evaluar la eficacia de ALECENSA por medición de la TRO como resultado de la valoración de un CRI central, conforme a los criterios RECIST versión 1.1, en la población global (con y sin exposición previa a tratamientos citotóxicos de quimioterapia). El objetivo co-primario del estudio fue evaluar la TRO según la evaluación del CRI mediante los criterios RECIST versión 1.1 en pacientes con exposición previa a tratamientos citotóxicos de quimioterapia (Tabla 3).

Las características demográficas de los pacientes fueron consistentes con las de una población con CPCNP ALK-positivo. Las características demográficas de la población global del estudio fueron las siguientes: el 67% eran de raza blanca, 26% asiáticos y 56% mujeres; la mediana de edad fue de 52 años. La mayoría de los pacientes (70%) no tenían antecedentes de tabaquismo. Al inicio del estudio, el 91% de los pacientes se encontraban con un ECOG de 0 o 1 y el 9% de los pacientes se encontraban con un ECOG de 2. El 99% de los pacientes tenían enfermedad en estadio IV, el 61% presentaban metástasis cerebrales y el 96% de los tumores se clasificaron como adenocarcinoma. Entre los pacientes incluidos en el estudio, el 20% habían presentado previamente progresión de la enfermedad mientras estaban en tratamiento con crizotinib en monoterapia y el 80% presentaron progresión bajo tratamiento con crizotinib y quimioterapia.

Tabla 3. Resumen de eficacia del ensayo NP28673

NP28673

ALECENSA 600 mg dos veces al día

N=138

Mediana de duración de seguimiento (meses)

21

(rango 1-30)

Objetivos primarios de eficacia

TRO (CRI) en la población ER

Respondedores (%)

[IC 95%]

TRO (CRI) en pacientes tratados previamente con quimioterapia

Respondedores (%)

[IC 95%]

N=122a

62 (50.8%)

[41.6%, 60.0%]

N=96

43 (44.8%)

[34.6%, 55.3%]

Objetivos secundarios de eficacia

DR (CRI)

Número de pacientes con el evento (%)

Mediana (meses)

[IC 95%]

SLP (CRI)

Número de pacientes con el evento (%)

Mediana de la duración (meses)

[IC 95%]

N=62

36 (58.1%)

15.2

[11.2, 24.9]

N=138

98 (71.0%)

8.9

[5.6, 12.8]

Objetivo exploratorio de valoración de la eficacia

TRO (CRI) en la población ERb

RC + RP + EEc

[IC 95%]

N=122a

96 (78.7%)

[70.4%, 85.6%]

IC = intervalo de confianza; DR = duración de la respuesta; TCE = tasa de control de la enfermedad; CRI = Comité Revisor Independiente; NE = no estimable; TR = tasa de respuesta objetivo; SLP = supervivencia libre de progresión; ER = evaluable para respuesta; RC = respuesta completa; RP = respuesta parcial; EE = enfermedad estable.

a 16 pacientes no presentaban una enfermedad medible al inicio del estudio según la evaluación del CRI y no fueron incluidos en la población evaluable en cuanto a la respuesta por el CRI.

b Análisis exploratorio definido después del cierre de la base de datos.

c TCE calculada incluyendo a todos los pacientes que alcanzaron una mejor respuesta global (MRG) de EE (duración mínima de 5 semanas según la carta del CRI).

Tal como se muestra en el gráfico en cascada de la Figura 4, la mayoría de los pacientes presentaron disminución del tamaño tumoral de sus lesiones objetivo, según la evaluación del CRI realizada conforme a la versión 1.1 de los criterios RECIST.

Figura 4. Gráfica en cascada de la mejor respuesta en la suma de los diámetros mayores de las lesiones blanco según la mejor respuesta global (CRI) en el estudio NP28673

MRG = mejor respuesta global; PE = progresión de la enfermedad; EE = enfermedad estable; RP = respuesta parcial; NE = no estimable.

En la Tabla 4 se presenta un resumen del análisis combinado de las variables relacionadas con el sistema nervioso central (SNC), según la evaluación del CRI conforme a los criterios RECIST, realizado en pacientes con lesiones medibles en el SNC al inicio del estudio (N=50) que fueron incluidos en la Fase II de los estudios NP28761 y NP28673.

Tabla 4. Resumen del análisis combinado de las variables relacionadas con el SNC de los estudios NP28761 y NP28673

Parámetros relacionados con el SNC (NP28761 y NP28673)

ALECENSA 600 mg dos veces al día

Pacientes con lesiones medibles en SNC al inicio del estudio

N=50

TRO en SNC (CRI)

Respondedores (%)

[IC 95%]

Respuesta completa

Respuesta parcial

32 (64.0%)

[49.2%,77.1%]

11 (22.0%)

21 (42.0%)

TCE en el SNC (CRI)

RC + RP + EEa

[IC 95%]

DR en el SNC (CRI)

Número de pacientes con el evento (%)

Mediana (meses)

[IC 95%]

45 (90.0%)

[78.2%, 96.7%]

N=32

18 (56.3%)

11.1

[7.6; NE]

IC = intervalo de confianza; RC = respuesta completa; TCE = tasa de control de la enfermedad; DR = duración de la respuesta; CRI = Comité Revisor Independiente; NE = no estimable; TRO = tasa de respuesta objetiva; RP = respuesta parcial; EE = enfermedad estable.

a TCE calculada incluyendo a todos los pacientes que alcanzaron una mejor respuesta global (MRG) de EE.

(Duración mínima de 5 semanas según la carta del CRI).

En 136 pacientes incluidos en la Fase II de los estudios NP28761 y NP28673 que presentaban lesiones en SNC medibles o no medibles al inicio del estudio, la tasa de respuesta completa en el SNC fue del 28.7%. En el caso de las lesiones del SNC no medibles, no pudo establecerse la respuesta parcial en SNC según los criterios RECIST. La tasa de control de la enfermedad en el SNC fue del 86.0% [95% IC (79.1, 91.4)].

Inmunogenicidad: No aplicable.

Propiedades farmacocinéticas: Los parámetros farmacocinéticos de alectinib y de su principal metabolito activo (M4) se caracterizaron en pacientes con CPCNP ALK-positivo y en sujetos sanos. Las medias geométricas (coeficiente de variación [%]) de la Cmáx, la Cmín y el ABC0-12h de alectinib en el estado estable fueron de aproximadamente 665 ng/ml (44.3%), 572 ng/ml (47.8%) y 7430 ng*h/ml (45.7%), respectivamente. Las medias geométricas de la Cmáx, la Cmín y el ABC0-12h de M4 en el estado estable fueron de aproximadamente 246 ng/ml (45.4%), 222 ng/ml (46.6%) y 2810 ng*h/ml (45.9%), respectivamente. Absorción: Tras la administración oral de 600 mg 2 veces al día con alimentos en pacientes con CPCNP ALK-positivo, alectinib se absorbió rápidamente con un Tmáx de 4-6 horas aproximadamente.

El estado estable de alectinib se alcanza el día 7 con la administración continua de 600 mg 2 veces al día y posteriormente se mantiene estable. La razón de las medias geométricas de acumulación calculada mediante un análisis farmacocinético (FC) poblacional del régimen de administración de 600 mg 2 veces al día es de 5-6. El análisis FC poblacional respalda la proporcionalidad de la dosis de alectinib en el intervalo de dosis de 300-900 mg cuando se administra con alimentos.

La biodisponibilidad absoluta de alectinib fue del 36.9% (IC 90%: 33.9-40.3%) al administrarlo con alimentos a sujetos sanos.

Tras administrar una dosis oral única de 600 mg con una comida hipercalórica y rica en grasas, la exposición aumentó 3 veces respecto a la exposición en ayuno (razón de las medias geométricas [IC 90%] de alectinib y M4 combinados: Cmáx: 3.31 [2.79-3.93], ABCinf: 3.11 [2.73-3.55].

Distribución: Alectinib y su principal metabolito, M4, se unen en gran medida a las proteínas del plasma humano (> 99%), independientemente de la concentración del fármaco. La media de la razón de la concentración en sangre respecto al plasma de alectinib y de M4 in vitro es de 2.64 y 2.50, respectivamente, a concentraciones clínicamente relevantes.

La media geométrica del volumen de distribución en el estado estacionario (Vee) de alectinib tras la administración intravenosa (IV) fue de 475 L, lo que indica una amplia distribución en los tejidos.

Metabolismo: Los estudios del metabolismo in vitro demostraron que el CYP3A4 es la principal isoforma del citocromo CYP que interviene en el metabolismo de alectinib y de su principal metabolito, M4; se calcula que contribuye al 40-50% del metabolismo de alectinib en los hepatocitos humanos. Los resultados del estudio de balance de masas en el ser humano demostraron que alectinib y M4 eran las principales fracciones circulantes en el plasma, juntos constituían aproximadamente el 76% de la radiactividad total en el plasma. La razón de las medias geométricas del metabolito respecto al compuesto original en el estado estacionario es de 0.399.

Eliminación: Tras administrar una dosis única de alectinib marcado con 14C por vía oral a sujetos sanos, la mayoría de la radiactividad se excretó en heces (media de recuperación: 97.8%; intervalo: 95.6-100%), con una excreción mínima en orina (media de recuperación: 0.46%; intervalo: 0.30-0.60%). El 84% y el 5.8% de la dosis se eliminaron como alectinib o M4 inalterados, respectivamente, en heces.

De acuerdo con el análisis FC poblacional, la depuración aparente (CL/F) de alectinib fue de 81.9 L/h. La media geométrica de las estimaciones individuales del tiempo de vida media de eliminación de alectinib fue de 32.5 horas. Los valores correspondientes de M4 fueron de 217 L/h y 30.7 horas, respectivamente.

Farmacocinética en poblaciones especiales:

Población pediátrica: No se han llevado a cabo estudios para investigar la farmacocinética de ALECENSA en la población pediátrica.

Población geriátrica: La edad no tiene efecto en la exposición a ALECENSA.

Insuficiencia renal: Alectinib y su metabolito M4 inalterados, se excretan en cantidades insignificantes en orina (< 0.2% de la dosis). Los datos obtenidos en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada muestran que la farmacocinética de alectinib no afecta significativamente la insuficiencia renal. No se ha realizado un estudio farmacocinético formal y no se han recolectado datos de PK en la población con insuficiencia renal grave, sin embargo, dado que la eliminación de alectinib por vía renal es insignificante, no es necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La eliminación de alectinib tiene lugar predominantemente mediante metabolismo hepático, por lo que la insuficiencia hepática puede aumentar la concentración plasmática de alectinib y de su principal metabolito activo, M4. Con base en el análisis FC poblacional, la exposición a alectinib y a M4 fue similar en pacientes con insuficiencia hepática leve (concentración de bilirrubina total antes de iniciar el tratamiento inferior o igual al LSN y concentración inicial de AST superior al LSN o concentración inicial de bilirrubina total más de 1.0-1.5 veces superior al LSN y cualquier valor de la AST antes de iniciar el tratamiento) y con función hepática normal (concentración de bilirrubina total igual o inferior al LSN y AST igual o inferior al LSN).

Tras la administración de una dosis oral única de 300 mg de alectinib en sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la exposición combinada de alectinib y M4 aumentó modestamente en comparación con sujetos sanos emparejados (proporción media geométrica [intervalo de confianza del 90%] para moderada/saludable: Cmáx: 1.16 [0.786-1.72], AUCinf: 1.36 [0.947-1.96]). La administración de una dosis oral única de 300 mg de alectinib en sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) resultó en un mayor aumento de la exposición combinada de alectinib y M4 en comparación con sujetos sanos emparejados (proporción media geométrica [intervalo de confianza del 90%] para severa/saludable: Cmáx: 0.981 [0.517-1.86], AUC inf: 1.76 [0.984-3.15]).

No se requieren ajustes de dosis para ALECENSA en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada subyacente. Los pacientes con insuficiencia hepática grave subyacente deben recibir una dosis de 450 mg por vía oral dos veces al día (dosis diaria total de 900 mg).

CONTRAINDICACIONES: ALECENSA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a alectinib o a cualquiera de los excipientes.

No se administre en el embarazo y la lactancia.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Contracepción: Los pacientes femeninos en edad fértil, o mujeres en edad fértil que son parejas de pacientes masculinos que reciben ALECENSA, deben utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento y por lo menos 3 meses después de la última dosis de ALECENSA.

Embarazo: Se debe advertir a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que eviten el embarazo mientras reciban tratamiento con ALECENSA. No se han realizado estudios clínicos de ALECENSA en embarazadas. Teniendo en cuenta su mecanismo de acción, ALECENSA puede causar daños fetales cuando se administra a embarazadas.

Pacientes femeninos o mujeres que son parejas de pacientes masculinos que reciben ALECENSA, que se embarazan mientras toman ALECENSA o durante los 3 meses siguientes a la última dosis de ALECENSA deben contactar a su médico y deben ser advertidas del daño potencial al feto.

Datos de animales: En estudios en animales, el alectinib dio lugar a toxicidad embriofetal (ver la sección Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Parto y alumbramiento: No se ha establecido la seguridad de ALECENSA durante el parto y el alumbramiento.

Lactancia: No se sabe si ALECENSA es excretado en la leche materna humana. No se han realizado estudios para evaluar el impacto de ALECENSA en la producción de leche o su presencia en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos son excretados en la leche humana y al daño potencial para el infante, las madres deben ser advertidas contra la lactancia materna mientras reciben ALECENSA.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Ensayos clínicos: Para el programa de desarrollo clínico de ALECENSA en su totalidad, un total estimado de 928 pacientes han recibido ALECENSA y 203 pacientes han recibido ALECENSA cegado. La seguridad de ALECENSA se ha evaluado en ensayos clínicos pivotales (NP28761, NP28673) Fase II en 253 pacientes con CPCNP ALK-positivo tratados con la dosis recomendada de 600 mg dos veces al día. La mediana de la duración de la exposición a ALECENSA fue de 11 meses (rango 0-35 meses). La seguridad de ALECENSA también se evaluó en 152 pacientes con CPCNP ALK-positivo tratado con una dosis de 600 mg dos veces al día en un estudio clínico de Fase III BO28984. La mediana de duración de la exposición a ALECENSA fue 17.9 meses.

Las reacciones adversas al medicamento más frecuentes (≥ 20%) fueron estreñimiento (36%), edema (34%, incluyendo periférico, generalizado, periorbitario, palpebral), mialgias (31% incluyendo mialgia y dolor musculoesquelético), náuseas (22%), bilirrubina elevada (21%, incluyendo bilirrubina en sangre elevada, hiperbilirrubinemia y bilirrubina conjugada elevada), anemia (20%, incluyendo anemia y hemoglobina disminuida) y erupción (20%, incluyendo erupción, erupción maculopapular, dermatitis acneiforme, eritema, erupción generalizada, erupción papular, erupción prurítica y erupción macular).

En la Tabla 5 se enlistan las reacciones adversas (RA) al medicamento que se registraron en pacientes tratados con ALECENSA en ensayos clínicos pivotales Fase II (NP28761, NP28673) y Fase III BO28984. Las reacciones adversas al medicamento de estudios clínicos se enlistan por la clasificación por órganos y sistemas MedDRA. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa al medicamento se basa en el siguiente acuerdo: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1000), muy raras (< 1/10,000).

Tabla 5. Resumen de las reacciones adversas al medicamento que se registraron en pacientes tratados con ALECENSA en ensayos clínicos pivotales de Fase II (NP28761, NP28673) y estudio de Fase III BO28984

Reacciones adversas

(MedDRA)

ALECENSA

N=253 (NP28761, NP28673)/N=152 (BO28984)

Clasificación de órganos y sistemas

Todos los grados (%)

Grado 3-4 (%)

Categoría

de frecuencia

(todos los grados)

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento

36

0

Muy frecuente

Náusea

22

0.7#

Muy frecuente

Diarrea

18

1.2

Muy frecuente

Vómito

13

0.4

Muy frecuente

Estomatitis#1

3.3#

0#

Frecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Edema2

34

0.8

Muy frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgias3

31

1.2

Muy frecuentes

Creatinfosfoquinasa en sangre elevada

13

3.6

Muy frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Erupción4

20

0.7#

Muy frecuente

Reacción de fotosensibilidad

12

0.7#

Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso

Disgeusia#5

3.3#

0.7#

Frecuente

Trastornos hepatobiliares

Bilirrubina elevada6

21#

3.3#

Muy frecuente

AST elevada

16

5.3#

Muy frecuente

ALT elevada

15#

4.6#

Muy frecuente

Lesión hepática inducida por fármacos7

0.8

0.8

Poco frecuente

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia8

20#

4.6#

Muy frecuente

Trastornos oculares

Trastornos visuales9

12

0

Muy frecuente

Trastornos cardiacos

Bradicardia10

11#

0

Muy frecuente

Investigaciones

Peso aumentado#

9.9#

0.7#

Frecuente

Trastornos renales y urinarios

Creatinina en sangre elevada

7.9#

1.3#*

Frecuente

Lesión renal aguda#

2.6#

2.6#*

Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

1.3#

0.4

Frecuente

* Incluye un evento Grado 5.

# Evento y/o tasa reportado en el estudio BO28984; N=152 pacientes tratados con ALECENSA; el resto de los eventos y/o tasas reportados en los estudios NP28761, NP28673; N=253 pacientes tratados con ALECENSA.

1 Incluye casos de estomatitis y ulceración de la boca.

2 Incluye casos de edema periférico, edema, edema generalizado, edema palpebral y edema periorbitario.

3 Incluye casos de mialgias y dolor osteomuscular.

4 Incluye casos de exantema, exantema maculopapular, dermatitis acneiforme, eritema, exantema generalizado, exantema papular, exantema pruriginosa y exantema macular.

5 Incluye casos de disgeusia e hipogeusia.

6 Incluye casos de bilirrubina en sangre elevada, hiperbilirrubinemia y bilirrubina conjugada elevada.

7 Incluye a un paciente con el término de MedDRA de daño hepático inducido por el fármaco reportado, así como un paciente con reporte de elevación de AST y ALT Grado 4, quien registró daño hepático inducido por el fármaco mediante biopsia hepática.

8 Incluye casos de anemia y disminución de hemoglobina.

9 Incluye casos de visión borrosa, deficiencia visual, flotadores vítreos, agudeza visual reducida, astenopía y diplopía.

10 Incluye casos de bradicardia y de bradicardia sinusal.

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas al medicamento: El perfil de seguridad de ALECENSA fue generalmente consistente a lo largo de los estudios clínicos pivotales Fase III (BO28984) y Fase II (NP28761, NP28673); sin embargo, las diferencias relevantes entre los estudios se describen a continuación.

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis: Se han dado casos graves de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis en pacientes tratados con ALECENSA. En los estudios clínicos pivotales Fase II (NP28761, NP28673), un paciente de 253 tratados con ALECENSA (0.4%) presentó un evento de enfermedad pulmonar intersticial Grado 3 que implicó el abandono del tratamiento con ALECENSA. No hubo casos mortales de enfermedad pulmonar intersticial en cualquier estudio clínico.

Hepatotoxicidad: En los estudios clínicos pivotales Fase II (NP28761, NP28673) dos pacientes con elevaciones Grado 3-4 de AST/ALT registraron daño hepático inducido por el fármaco mediante biopsia hepática. Las concentraciones elevadas de AST y ALT se registraron como reacciones adversas en el 16% y 14%, respectivamente, de los pacientes tratados con ALECENSA en los estudios clínicos pivotales Fase II (NP28761, NP28673). La mayoría de estos eventos fueron de intensidad Grado 1 y 2; los eventos Grado ≥ 3 se registraron en el 2.8% y 3.2% de los pacientes, respectivamente. Los eventos ocurrieron generalmente en los tres primeros meses de tratamiento, fueron habitualmente pasajeros y se resolvieron tras interrumpir temporalmente el tratamiento con ALECENSA (reportados en el 1.2% y 3.2% de los pacientes, respectivamente) o reducir la dosis (1.6% y 0.8%, respectivamente). En el 1.2% y 1.6% de los pacientes, las elevaciones de la AST y la ALT, respectivamente, dieron lugar a la suspensión definitiva del tratamiento con ALECENSA.

La elevación de la bilirrubina se registró como reacción adversa en el 17% de los pacientes tratados con ALECENSA en los estudios clínicos pivotales Fase II (NP28761, NP28673). La intensidad de la mayoría de los eventos fue Grado 1 y 2; los eventos Grado 3 se registraron en el 3.2% de los pacientes. Por lo general, los eventos ocurrieron en los 3 primeros meses de tratamiento, fueron habitualmente pasajeros y se resolvieron tras interrumpir temporalmente el tratamiento con ALECENSA (4.7% de los pacientes) o reducir la dosis (2.8%). En cuatro pacientes (1.6%), la elevación de la bilirrubina implicó el abandono del tratamiento con ALECENSA.

Elevaciones concurrentes en ALT o AST mayores o iguales a tres veces el LSN y bilirrubina total mayor o igual a dos veces el LSN, con fosfatasa alcalina normal, ocurrió en un paciente tratado en los estudios clínicos de ALECENSA.

Bradicardia: Se han reportado casos de bradicardia (7.9%) en pacientes tratados con ALECENSA en estudios clínicos pivotales (NP28761, NP28673); de Fase II; la intensidad de todos los casos fue de grado 1 o 2. En 44 de 221 pacientes (20%) tratados con ALECENSA la frecuencia cardiaca fue menor de 50 lpm después de su administración. Mialgia severa y elevación de CPK: Se han notificado casos de mialgia (31%), que incluían eventos de mialgia (25%) y de dolor osteomuscular (7.5%), en pacientes tratados con ALECENSA en estudios clínicos pivotales Fase II (NP28761, NP28673). La mayoría de los eventos fueron de grado 1 o 2, y tres pacientes (1.2%) presentaron un evento Grado 3. Sólo en dos pacientes (0.8%) se modificó la dosis debido a estos eventos. Se presentaron elevaciones de CPK en el 46% de 219 pacientes con datos de laboratorio disponibles sobre CPK en estudios clínicos pivotales Fase II (NP28761, NP28673) con ALECENSA. La incidencia de elevaciones de CPK Grado 3 fue de 5.0%. La mediana de tiempo para elevación de CPK Grado 3 fue de 14 días en los estudios pivotales Fase II (NP28761, NP28673). La mediana de tiempo para la elevación de CPK a Grado 3, fue de 27.5 días en el estudio clínico pivotal Fase III (BO28984). Se presentaron modificaciones de dosis por elevación de CPK en el 4.0 % de los pacientes.


PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad: No se han realizado estudios de carcinogenicidad para evaluar el potencial carcinógeno de ALECENSA.

Genotoxicidad: Alectinib no fue mutágeno in vitro en el ensayo de mutación inversa en bacterias (Ames), pero indujo un leve aumento de las aberraciones numéricas en el ensayo citogenético in vitro en el que se usaron células de pulmón de hámster chino (CHL) con activación metabólica y de los micronúcleos en una prueba en micronúcleos de médula ósea de rata. El mecanismo de la inducción de micronúcleos fue la segregación cromosómica anormal (aneugenicidad) y no un efecto clastogénico en los cromosomas.

Efectos en la fecundidad: No se han realizado estudios de fecundidad en animales para evaluar el efecto de ALECENSA. No se observaron efectos adversos en los órganos sexuales de machos o hembras en estudios de toxicología general realizados en ratas y monos con exposiciones que fueron ≥ 2.6 y ≥ 0.5 veces superiores, respectivamente, a la exposición humana medida mediante el ABC con la dosis recomendada de 600 mg 2 veces al día.

Toxicidad reproductiva: En estudios en animales, una dosis materna de alectinib equivalente a 2.7 veces la dosis humana recomendada de 600 mg 2 veces al día (según el ABC) causó pérdida embriofetal (aborto espontáneo) en conejas preñadas. La misma dosis equivalente administrada a ratas preñadas se tradujo en fetos pequeños con retraso de la osificación y anomalías menores de los órganos.

Otros: Alectinib absorbe luz UV entre 200 y 400 nm y demostró potencial fototóxico en una prueba de fotoseguridad in vitro en fibroblastos murinos cultivados después de irradiación UVA.

Los órganos blanco tanto en rata como en mono, en exposiciones clínicamente relevantes, en los estudios de toxicología de dosis repetida incluyeron, pero no están limitados al sistema eritroide, tracto gastrointestinal y sistema hepatobiliar.

Se observó morfología eritrocitaria anormal a exposiciones iguales o mayores al 10-60% de la exposición humana por AUC a la dosis recomendada. Se observó extensión de zona proliferativa en mucosa gastrointestinal en ambas especies a exposiciones iguales o mayores al 20-120% de la exposición AUC humana a la dosis recomendada. Se observó aumento de la fosfatasa alcalina hepática (ALP) y bilirrubina directa, así como vacuolación/degeneración/necrosis del epitelio del conducto biliar y agrandamiento/necrosis focal de hepatocitos, en ratas y/o monos a exposiciones iguales o mayores al 20-30% de la exposición humana por AUC a la dosis recomendada.

Se ha observado un efecto hipotensor leve en monos alrededor de exposiciones clínicamente relevantes.

Alectinib cruzó la barrera hematoencefálica en ratas y fue retenido dentro del tejido cerebral con una tasa de proporción-concentración CNS-a-plasma que va de 0.9 a 1.5 a las 24 horas posteriores a la dosis.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de alectinib en otros fármacos:

Sustratos del CYP:
Los resultados de estudios in vitro indican que ni alectinib ni su principal metabolito activo (M4) inhiben la CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. Alectinib y su metabolito M4 muestran una débil actividad inhibidora del CYP3A4 dependiente del tiempo. In vitro, alectinib muestra una débil capacidad de inducción del CYP3A4 y del CYP2B6 a concentraciones clínicas.

Los resultados de un estudio clínico de interacciones farmacológicas en pacientes con CPCNP ALK-positivo demuestran que dosis múltiples de alectinib no influyen en la exposición a midazolam, un inhibidor potente del CYP3A. Así pues, no es necesario ajustar la dosis si se coadministran sustratos del CYP3A.

Aunque estudios in vitro indican que alectinib es un inhibidor del CYP2C8, el modelo farmacocinético con base fisiológica respalda que, a concentraciones relevantes desde el punto de vista clínico, alectinib no tiene potencial para aumentar la concentración plasmática de sustratos del CYP2C8 administrados concomitantemente.

Sustratos de la gp-P y la BCRP: In vitro, alectinib y su metabolito M4 son inhibidores de dos transportadores de expulsión: la glicoproteína P (gp-P) y la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP). En consecuencia, alectinib puede aumentar la concentración plasmática de sustratos de la gp-P o la BCRP administrados concomitantemente (no se prevé que la exposición aumente a más del doble). Cuando alectinib se coadministra con sustratos de la gp-P o la BCRP con un rango terapéutico estrecho (por ejemplo: digoxina, dabigatrán, metotrexato), se recomienda vigilar adecuadamente al paciente.

Efectos de otros medicamentos en alectinib: Según los datos obtenidos in vitro, el CYP3A4 es la principal enzima que interviene el metabolismo del alectinib y de su principal metabolito activo, M4; el 40-50% del metabolismo hepático total corresponde al CYP3A. M4 ha demostrado tener una potencia y una actividad in vitro similares a las del alectinib frente a la ALK.

Inductores del CYP3A: La administración concomitante de múltiples dosis orales de 600 mg de rifampicina una vez al día (un inductor potente del CYP3A) junto con una dosis oral única de 600 mg de alectinib tuvo escaso efecto en la exposición combinada al alectinib y a M4 (razón de las medias geométricas con y sin rifampicina [intervalo de confianza del 90%]: Cmáx: 0.96 [0.88-1.05], ABCinf: 0.82 [0.74-0.90]). Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis cuando se coadministre ALECENSA con inductores del CYP3A.

Inhibidores del CYP3A: La administración concomitante de múltiples dosis orales de 400 mg 2 veces al día de posaconazol (un inhibidor potente del CYP3A) junto con una dosis oral única de 300 mg de alectinib tuvo escaso efecto en la exposición combinada al alectinib y a M4 (razón de las medias geométricas con y sin posaconazol [IC 90%]: Cmáx: 0.93 [0.81-1.08], ABCinf: 1.36 [1.24-1.49]). Por consiguiente, no es necesario ajustar la dosis cuando se coadministre ALECENSA con inhibidores del CYP3A.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico: Aunque la hidrosolubilidad de alectinib in vitro depende del pH, un estudio clínico específico de interacciones farmacológicas en el que se administró un inhibidor de la bomba de protones, esomeprazol en dosis de 40 mg 1 vez al día, no evidenció efectos clínicamente relevantes de la exposición combinada al alectinib y a M4. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando ALECENSA se coadministre con inhibidores de la bomba de protones u otros fármacos que aumenten el pH gástrico (por ejemplo: antagonistas del receptor H2 o antiácidos).

Efecto de los transportadores en la disposición de alectinib: Según los datos obtenidos in vitro, el alectinib no es un sustrato de la gp-P. Ni el alectinib ni M4 son sustratos de la BCRP o del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/B3. Por el contrario, M4 es un sustrato de la gp-P. Alectinib inhibe a la gp-P y, por consiguiente, no es previsible que la administración concomitante con inhibidores de la gp-P tenga un efecto importante en la exposición a M4.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Alteraciones en pruebas de laboratorio: La siguiente tabla muestra cambios emergentes en el tratamiento de las alteraciones en pruebas de laboratorio que afectaron a >10% de los pacientes (todos los grados) tratados con ALECENSA en los estudios clínicos de Fase II (NP28761, NP28673) y el estudio de Fase III (BO28984).

Tabla 6. Cambios emergentes de tratamiento con ALECENSA en alteraciones clave de laboratorio

Parámetro

Alectinib

N=250*/N=152#

Todos los grados (%)

Grado 3-4 (%)o

Químico

Creatinina en sangre elevada**

38#

3.4#

AST elevada

53*

6.2#

ALT elevada

40#

6.1#

Concentración de creatinfosfoquinasa en sangre elevada

46*

5.0*

Bilirrubina en sangre elevada

53#

5.5#

Hematológico

Disminución de hemoglobina

62#

6.8#

AST = aspartato-aminotransferasa; ALT = alanina-aminotransferasa.

Nota: Las anormalidades de laboratorio se basaron en los límites normales de la NCI CTCAE.

* Tasa reportada en los estudios NP28761 y NP28673, N=219 en el caso de la creatinin fosfoquinasa.

** Sólo pacientes con aumentos de creatinina con base en la definición del LSN (calificación de CTC AE).

# Tasa reportada en el estudio BO28984; los pacientes con estudio basal faltante y/o sin evaluaciones de laboratorio posteriores fueron excluidos de los análisis; N=147 para creatinina en sangre, ALT y hemoglobina; N=145 para AST; N=146 para bilirrubina en sangre.

° No se reportaron anormalidades de laboratorio Grado 5.

PRECAUCIONES GENERALES:

General:

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis:
Se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis en ensayos clínicos con ALECENSA (ver la sección Reacciones secundarias y adversas). Se debe vigilar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares sugestivos de neumonitis. Se debe interrumpir inmediatamente la administración de ALECENSA en pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis y suspender permanentemente ALECENSA si no se identifican otras posibles causas de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis (ver la sección Dosis y vía de administración).

Hepatotoxicidad: Se han registrado elevaciones de la concentración de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) > 5 veces por encima del límite superior normal (LSN), así como elevaciones de la concentración de bilirrubina > 3 veces por encima del LSN en pacientes participantes en ensayos clínicos pivotales de ALECENSA (ver la sección Reacciones secundarias y adversas). La mayoría de estos eventos ocurrieron durante los primeros 3 meses de tratamiento. En los estudios clínicos con ALECENSA se reportó que tres pacientes con elevaciones de AST/ALT Grado 3-4 registraron daño hepático inducido por el fármaco. Ocurrieron elevaciones concurrentes en ALT o AST mayores o iguales a tres veces el LSN y bilirrubina total mayor o igual a dos veces el LSN, con fosfatasa alcalina normal, en 1 paciente tratado en los estudios clínicos con ALECENSA.

Se debe evaluar la función hepática (determinación de ALT, AST y bilirrubina total) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada 2 semanas durante los 3 primeros meses de tratamiento; posteriormente periódicamente, ya que los eventos pueden ocurrir después de 3 meses y serán más frecuentes en aquellos pacientes que hayan presentado elevaciones de las transaminasas y la bilirrubina. Considerando la gravedad de la reacción adversa, se suspenderá temporalmente la administración de ALECENSA y se reanudará con una dosis reducida, o bien se suspenderá definitivamente, tal como se describe en la Tabla 8 (ver la sección Dosis y vía de administración).

Mialgia severa y elevación de creatinfosfoquinasa (CPK): Fue reportado mialgia o dolor musculoesquelético en pacientes en los estudios pivotales con ALECENSA, incluyendo eventos Grado 3.

Se presentaron elevaciones de CPK en estudios pivotales con ALECENSA, incluyendo eventos Grado 3. La mediana de tiempo para elevación de CPK Grado 3 fue de 14 días en los estudios pivotales Fase II (NP28761, NP28673). La mediana de tiempo para la elevación de CPK Grado 3 fue de 27.5 días en el estudio clínico pivotal Fase III (BO28984) (ver la sección Reacciones secundarias y adversas).

Recomendar a los pacientes reportar cualquier sensibilidad al dolor, debilidad o dolor muscular sin explicación. Valorar los niveles de CPK cada dos semanas por el primer mes de tratamiento y según se indique clínicamente en pacientes que reporten síntomas. Con base en la severidad de elevación de CPK, suspender ALECENSA y después, continuar o reducir la dosis (ver la sección Dosis y vía de administración).

Bradicardia: Puede producirse bradicardia sintomática al administrar ALECENSA (ver la sección Reacciones secundarias y adversas). Se deben vigilar la frecuencia cardiaca y la presión arterial según esté indicado desde el punto de vista clínico. No es necesario modificar la dosis en caso de bradicardia asintomática (ver la sección Dosis y vía de administración). Si el paciente sufre bradicardia sintomática o eventos potencialmente mortales se deben evaluar los medicamentos conocidos por causar bradicardia, así como los antihipertensivos, el tratamiento con ALECENSA debe ajustarse tal como se describe en la Tabla 8 (ver las secciones Dosis y vía de administración e Interacciones medicamentosas y de otro género/Sustratos de la gp-P y la BCRP).

Fotosensibilidad: Se han notificado casos de fotosensibilidad a la luz solar al administrar ALECENSA (ver la sección Reacciones secundarias y adversas). Se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición prolongada al sol mientras estén tomando ALECENSA y durante al menos 7 días después de concluir el tratamiento. También se les debe indicar que utilicen un protector solar y protector labial de amplio espectro contra a los rayos ultravioleta A (UVA) y B (UVB), con un factor de protección solar ≥ 50, para protegerse de una posible quemadura solar.

Toxicidad embriofetal: ALECENSA puede causar daño fetal si se administra a una paciente embarazada. Alectinib provocó toxicidad embriofetal cuando se administró a ratas y conejas preñadas. Las pacientes con posibilidad de quedar embarazadas o las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que sean parejas de varones que reciben ALECENSA deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de administrar la última dosis de ALECENSA (ver la sección Restricciones de uso durante el embarazo y lactancia).

Abuso y dependencia del medicamento: No aplica.

Efectos sobre la capacidad para conducir y usar maquinaria: La influencia de ALECENSA en la capacidad para conducir y usar maquinaria es poca. Se debe tener precaución al conducir u operar maquinaria dado que los pacientes pueden experimentar bradicardia sintomática (p. ej., síncope, mareo, hipotensión) o trastornos de la visión mientras toman ALECENSA.

Intolerancia a la lactosa: Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactosa o malabsorción glucosa-galactosa no deberían tomar este medicamento.

Contenido de sodio: La dosis diaria de ALECENSA recomendada (1200 mg) contiene 2.1 mmol (o 48 mg) de sodio. Debe ser tomado en consideración por pacientes con una dieta controlada de sodio.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

General: El tratamiento con ALECENSA lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Es necesario un análisis de ALK validado para la selección de pacientes con CPCNP ALK-positivo. El estado CPCNP ALK-positivo debe establecerse antes de iniciar ALECENSA como tratamiento de primera línea.

Las cápsulas de ALECENSA deben ingerirse enteras con alimentos y no deben abrirse ni disolverse.

La dosis recomendada de ALECENSA es de 600 mg (4 cápsulas de 150 mg), administrada por vía oral, 2 veces al día, (dosis diaria total de 1200 mg) (ver la sección Farmacocinética y Farmacodinamia-Propiedades farmacocinéticas).

Los pacientes con insuficiencia hepática grave subyacente deben recibir una dosis de 450 mg administrado por vía oral dos veces al día (dosis diaria total de 900 mg) (ver las secciones Dosis y vía de administración-Instrucciones especiales de dosificación y Farmacocinética y Farmacodinamia-Farmacocinética en poblaciones especiales).

Duración del tratamiento: Se recomienda que los pacientes sean tratados con ALECENSA hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad difícil de controlar.

Dosis diferidas u omitidas: Si se omite una dosis prevista de ALECENSA, el paciente puede tomarla salvo que falten menos de 6 horas para tomar la siguiente dosis programada. Los pacientes no deben tomar dos dosis al mismo tiempo para compensar la dosis omitida. Si el paciente vomita después de tomar una dosis de ALECENSA, deberá esperar hasta el momento previsto para tomar la dosis siguiente.

Modificación de la dosis: El manejo de los eventos adversos puede requerir la interrupción temporal de la administración, la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento con ALECENSA. La dosis de ALECENSA debe reducirse a razón de 150 mg 2 veces al día según la tolerabilidad. El tratamiento con ALECENSA debe suspenderse permanentemente si el paciente no tolera la dosis de 300 mg 2 dos veces al día.

En las Tablas 7 y 8 se presentan las recomendaciones generales para modificar la dosis de ALECENSA.

Tabla 7. Pauta de reducción de dosis

Pauta de reducción de dosis

Nivel de dosis

Dosis

600 mg 2 veces al día

Primera reducción de dosis

450 mg 2 veces al día

Segunda reducción de dosis

300 mg 2 veces al día

Tabla 8. Consejos de modificación de dosis para las Reacciones Adversas específicas del fármaco (ver las secciones Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas)

Grado

Tratamiento de ALECENSA

Enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/Neumonitis (todos los Grados)

Interrumpir inmediatamente y descontinuar de manera permanente si no se ha identificado alguna otra causa potencial de EPI/Neumonitis

Elevación de ALT o AST Grado ≥ 3 (> 5 veces LSN) con bilirrubina total ≤ 2 veces LSN

Interrumpir de manera temporal hasta recuperar el valor basal o ≤ Grado 1 (≤ 3 veces LSN), después, continuar en dosis reducida (ver Tabla 7)

Elevación de ALT o AST Grado ≥ 2 (> 3 veces LSN) con elevación de bilirrubina total > 2 veces LSN en la ausencia de colestasis o hemólisis

Descontinuar ALECENSA de manera permanente

Bradicardiaa Grado 2 o Grado 3 (sintomática, puede ser grave y médicamente significativa, intervención médica indicada)

Interrumpir de manera temporal hasta recuperar a bradicardia ≤ Grado 1 (asintomática) o a ritmo cardiaco de ≥ 60 lpm. Evaluar los medicamentos concomitantes conocidos que causan bradicardia, así como medicamentos antihipertensivos.

Si se identifican y descontinúan los medicamentos concomitantes que contribuyen, o se ajusta su dosis, continuar con la dosis previa a la recuperación a bradicardia ≤ Grado 1 (asintomática) o a ritmo cardiaco de ≥ 60 lpm.

Si no se identifican medicamentos concomitantes que contribuyen, no se descontinúan los medicamentos concomitantes que contribuyen o se modifica su dosis (ver Tabla 7), continuar con dosis reducida hasta recuperar a bradicardia ≤ Grado 1 (asintomática) o a ritmo cardiaco de ≥ 60 lpm.

Bradicardiaa Grado 4 (consecuencias que ponen en peligro la vida, intervención urgente indicada)

Interrumpir de manera permanente si no se identifican medicamentos concomitantes que contribuyen.

Si se identifican y descontinúan los medicamentos concomitantes que contribuyen, o se ajusta su dosis, continuar en dosis reducida (ver Tabla 7) hasta recuperar a bradicardia ≤ Grado 1 (asintomática) o a ritmo cardiaco de ≥ 60 lpm, con monitoreo frecuente según indicaciones clínicas.

Descontinuar de manera permanente en caso de recurrencia.

Elevación de CPK > 5 veces LSN

Retener de manera temporal hasta recuperar el valor basal o a ≤ 2.5 veces LSN, después, continuar en la misma dosis

Elevación de CPK > 10 veces LSN o segunda ocurrencia de elevación de CPK de > 5 veces LSN

Retener de manera temporal hasta recuperar el valor basal o a ≤ 2.5 veces LSN, después, continuar en dosis reducida según Tabla 7

ALT = alanina transaminasa; AST = aspartato transaminasa; LSN = límite superior normal, aRitmo cardiaco menor a 60 latidos por minuto (lpm).

Poblaciones especiales:

Uso pediátrico:
No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos o menores a 18 años de edad.

Uso geriátrico: No es necesario ajustar la dosis de ALECENSA en pacientes ≥ 65 años.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado el uso de ALECENSA en pacientes con insuficiencia renal grave; sin embargo, dado que la eliminación de alectinib por vía renal es insignificante, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (ver la sección Farmacocinética y Farmacodinamia-Farmacocinética en poblaciones especiales).

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada subyacente. Los pacientes con insuficiencia hepática grave subyacente deben recibir una dosis de 450 mg por vía oral dos veces al día (dosis diaria total de 900 mg) (ver la sección Farmacocinética y Farmacodinamia-Farmacocinética en poblaciones especiales).

Instrucciones especiales de uso, manejo y eliminación:

Eliminación de medicamentos no usados/caducados:
Se debe minimizar la liberación de productos farmacéuticos en el ambiente. Los medicamentos no deben eliminarse a través de aguas residuales y se debe evitar la eliminación a través de los residuos domésticos. Usar “sistemas de recolección” establecidos, si están disponibles en su localidad.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay experiencia con sobredosis en los estudios clínicos NP28761, NP28673 y BO28984. Los pacientes que sufran una sobredosis deben ser vigilados estrechamente y se instaurará tratamiento de soporte. No existe ningún antídoto específico en caso de sobredosis de ALECENSA.

PRESENTACIONES: Caja colectiva con 4 cajas con 56 cápsulas cada una e instructivo anexo.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a no más de 30 °C. Consérvese la caja bien cerrada. Protéjase de la luz y humedad.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Este medicamento deberá ser prescrito por médicos especialistas. Este medicamento puede afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso. Este medicamento no debe utilizarse posterior a la fecha de caducidad mostrada en el empaque. Este medicamento contiene lactosa. Este medicamento contiene sodio. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. No se administre a menores de 18 años. No se administre en el embarazo y la lactancia.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

También reporte las sospechas de reacciones adversas a través del centro de información médica y la unidad de farmacovigilancia de Roche:

Tels.: [55] 52585225, 52585099, 01 800 821 8887

Correo: mexico.info@roche.com

F. Hoffmann-La Roche Ltd.

Grenzacherstrasse 124

4070 Basilea, Suiza

Representante Legal:

PRODUCTOS ROCHE, S.A. de C.V.

Cerrada de Bezares No. 9

Col. Lomas de Bezares, C.P. 11910

Deleg. Miguel Hidalgo

Ciudad de México, México

Reg. Núm. 224M2018, SSA IV

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