FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:
Clorhidrato de memantina 10 mg
Excipiente, c.b.p. 1 tableta

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: ACEPTER contiene memantina, un fármaco neuroprotector antagonista no competitivo de los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato) del glutamato, indicado en el tratamiento de alteraciones funcionales cerebrales del síndrome de demencia, el cual se caracteriza por una pérdida gradual de la concentración y memoria, pérdida de interés e iniciativa, cansancio precoz, autosuficiencia limitada, trastornos de la motricidad en las actividades diarias y estado de ánimo depresivo en padecimientos tales como:

• Demencia degenerativa tipo Alzheimer.

• Demencia vascular/multiinfarto.

• Formas mixtas de demencia degenerativa y vascular.

• Demencias secundarias (trastornos cognoscitivos como resultado de alteraciones endocrinas, enfermedades metabólicas y avitaminosis).

También está indicado en el tratamiento de enfermedades que requieren un aumento de la atención y vigilancia: traumatismos craneoencefálicos, enfermedades secundarias a lesiones cerebrales infantiles, esclerosis múltiple, parálisis transversa, isquemia cerebral y condiciones parkinsonoides.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción: La memantina se absorbe rápida y completamente en el tubo digestivo y tiene biodisponibilidad de 100%. La presencia de alimentos no altera la absorción de este fármaco, por lo tanto, puede administrarse con o sin ellos. Las concentraciones máximas se registran a las 3 a 8 horas.

Distribución: Dosis diarias de 20 mg producen concentraciones plasmáticas constantes de memantina que oscilan entre 70 y 150 mg/mL (0.5-1 μmol) con importantes variaciones interindividuales. A dosis diarias de 5 a 30 mg, se calculó un cociente promedio de líquido cefalorraquídeo (LCR)/suero de 0.52. Su volumen de distribución es de aproximadamente de 10 L/Kg. Alrededor del 45% de memantina se encuentra ligada a proteínas plasmáticas.

Metabolismo: Memantina es sometida a metabolismo hepático parcial. En el ser humano, aproximadamente el 80% del fármaco se encuentra presente en su forma inalterada. Tiene tres metabolitos polares: N-3,5-dimetil-gludantato, la mezcla isomérica de 4 y 6-hidroxi-memantina y 1- nitroso-3,5-dimetil-adamantato, los cuales no han mostrado tener actividad antagonista de los receptores NMDA. In vitro, no se ha detectado un metabolismo catalizado por el citocromo P-450.

Excreción: En estudios de balance de masas, la mayor parte de la memantina administrada es excretada vía renal en un 99%. Su depuración renal, en voluntarios sanos, es de 170 mL/min, indicando una secreción renal activa por lo que la función renal también incluye la reabsorción tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes; tiene una vida media de 60 a 100 horas.

La eliminación de memantina es reducida en condiciones en las que la orina es alcalinizada (pH de 7 y 9). Estos cambios pueden originarse por cambios drásticos en la alimentación (cambio de dieta de carnívora a vegetariana) o por la ingesta masiva de amortiguadores gástricos alcalinizantes.

Linealidad: En voluntarios sanos, a dosis de 10 a 40 mg, se ha demostrado una farmacocinética lineal.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis de memantina en casos leves a moderados; sin embargo, se recomienda tener precaución cuando se usa en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Insuficiencia renal: No se recomienda ajustar la dosis de memantina en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada; sin embargo, se debe reducir la dosis en aquellos con insuficiencia renal severa.

Ancianos: No parece que la edad afecte la farmacocinética de memantina. En los ancianos, la insuficiencia renal resulta en disminución de la depuración de memantina y aumento del AUC, correspondiendo con valores disminuidos de depuración de creatinina (CrCl).

Farmacodinamia:

Efectos sobre la transmisión glutamatérgica: Los estudios realizados acerca de la LTP (Long term potentiation) indican una influencia de memantina sobre la transmisión glutamatérgica. Las investigaciones realizadas hasta el momento confirman efectos directos e indirectos de la memantina.

La activación de glutamato en el receptor NMDA es necesaria para los procesos de aprendizaje y memoria en el cerebro. Existe evidencia de que la actividad excitatoria crónica del neurotransmisor L-glutamato, puede tener un papel en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer y de otros trastornos neurológicos. El glutamato, el aminoácido excitatorio dominante en el cerebro, estimula los receptores NMDA, que a su vez resulta en elevadas concentraciones intraneuronales de calcio (Ca2+). El exceso de glutamato (y por lo tanto de Ca2+) en el SNC puede resultar en daño neuronal. Por ejemplo, niveles sinápticos persistentemente elevados de glutamato durante la hipoxia e isquemia, puede conducir a la muerte celular debido al excesivo influjo de Ca2+ a través de los canales del receptor NMDA. Bajo condiciones normales de reposo, los canales del receptor NMDA no permiten el influjo crónico de Ca2+, debido a que están bloqueados por magnesio (Mg2+). La despolarización de la membrana permite que el Ca2+ derive el bloqueo por Mg2+, y el influjo a través de los canales de los receptores NMDA.

La memantina es un antagonista en los receptores NMDA (N-metil-D-aspartato); la memantina tiene una afinidad de grado bajo a moderado por el receptor NMDA. El bloqueo de los receptores NMDA por memantina disminuye por la acumulación intracelular de calcio y ayuda a prevenir un daño posterior del nervio. Un antagonista de baja afinidad a los receptores de tipo NMDA, como memantina, puede prevenir la neurotoxicidad del aminoácido excitatorio sin interferir con las acciones fisiológicas de glutamato requeridas para la memoria y el aprendizaje. Los antagonistas NMDA de alta afinidad, como la ketamina y el dextrometorfano, están asociados con excesivos efectos psicotomiméticos en las dosis necesarias para el tratamiento de la demencia.

La memantina no afecta la liberación de dopamina o de serotonina, ni altera la actividad de la monoaminooxidasa (MAO-A o B) o de la adenilato ciclasa. En estudios in vitro se demuestra que la memantina carece de afinidad por muchos de los subtipos del receptor de serotonina (excepto 5HT3), muscarínicos para acetilcolina, α y β adrenérgicos, dopaminérgicos, histamínicos y glicina. Parece que la memantina tiene actividad antagonista en el receptor 5HT3, con una potencia similar a la del receptor NMDA. También, la memantina tiene afinidad parcial por los receptores nicotínicos de acetilcolina, con un sexto a un décimo de la potencia (en relación con el receptor NMDA).

CONTRAINDICACIONES: ACEPTER está contraindicado en caso de hipersensibilidad a memantina y/o cualquier componente de la fórmula.

No se use en pacientes con insuficiencia hepática severa.

No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años, por lo que se contraindica su uso en esta población.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Memantina está clasificada como categoría B en el embarazo.

No existen estudios acerca del uso de memantina durante el embarazo, por lo que no se recomienda su uso durante este periodo.

Se desconoce si memantina se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda su uso durante este periodo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Las reacciones adversas son debidas a la inhibición de la actividad, tanto fisiológica como patológica, de los receptores NMDA.

1 Casos aislados reportados en la experiencia postcomercial.

2 Alucinaciones observadas principalmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer.

La enfermedad de Alzheimer ha sido asociada con depresión, ideación suicida y suicidio. En la experiencia postcomercialización se ha notificado la aparición de estos eventos en pacientes tratados con memantina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Datos preclínicos de seguridad: Estudios a corto plazo en animales (ratas), reportaron que memantina al igual que otros antagonistas NMDA, indujo vacuolización y necrosis neuronales (lesión de Olney) únicamente tras la administración de dosis que producían concentraciones máximas plasmáticas muy altas. La ataxia y otros signos preclínicos precedieron a la vacuolización y necrosis. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos, ya que no fueron observados en estudios a largo plazo.

Se reportaron inconsistentemente cambios oculares en los estudios de toxicidad realizados en roedores y perros. No se observó ningún efecto en monos. Los exámenes oftalmoscópicos específicos realizados con memantina no revelaron cambios oculares.

En roedores, se informó de fosfolipidosis en macrófagos pulmonares debido a la acumulación de memantina en lisosomas. Existe una posible relación entre la acumulación y la vacuolización observada en pulmones. Este efecto fue observado sólo en roedores a dosis altas. Se desconoce la importancia clínica.

No se observó evidencia de genotoxicidad o carcinogenecidad en los estudios realizados.

No se registraron efectos de teratogenicidad en los estudios en animales (ratas y conejos), incluso a dosis tóxicas para la madre, ni efectos sobre la fertilidad. En ratas, se observó una reducción del crecimiento fetal a dosis idénticas o ligeramente más altas a las dosis recomendadas en el humano.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Memantina no inhibe las isoformas CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, la f monooxigenasa que contiene flavina, la epoxidohidrolasa o la sulfación, in vitro.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Hasta la fecha no se han reportado alteraciones de los parámetros normales de estudios de laboratorio.

PRECAUCIONES GENERALES: Debe administrarse con precaución en pacientes con epilepsia, antecedentes de crisis convulsivas, o factores de riesgo para padecer epilepsia.

Debe evitarse el uso concomitante con antagonistas de NMDA, como amantadina, ketamina o dextrometofano. Estos compuestos actúan en el mismo sistema de receptores que la memantina, por lo que puede exacerbar las reacciones adversas (sobre todo las relacionadas con el SNC) siendo más frecuentes o pronunciadas.

La enfermedad de Alzheimer moderada afecta las habilidades para la realización de actividades rápidas o precisas. Adicionalmente, este medicamento puede disminuir las habilidades para la operación de maquinaria, conducción de vehículos y otras actividades que requieran movimientos rápidos y precisos por lo que los pacientes deben ser advertidos.

Las condiciones genitourinarias que aumentan el pH urinario pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina, resultando en aumento en los niveles plasmáticos del fármaco. Entre estos factores se incluyen: cambios drásticos en la dieta, ingesta masiva de amortiguadores gástricos alcalinizantes. El pH urinario puede elevarse en caso de acidosis tubular renal (ATR) o infecciones graves del tracto urinario por bacterias del género Proteus.

Estudios realizados muestran una exclusión de pacientes con antecedentes de: Infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva descompensada (NYHAIII-IV) o hipertensión no controlada. Por lo que los datos son limitados en estos casos. Los pacientes que presenten estos padecimientos deben vigilarse estrechamente.

Debe administrarse con precaución en pacientes con: Insuficiencia renal severa.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral.

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer. El tratamiento debe iniciar sólo si se dispone de personal que supervise que el paciente tome el medicamento. El tratamiento de mantenimiento debe continuarse mientras exista un beneficio terapéutico. Por lo que éste debe ser evaluado periódicamente.

Deberá discontinuarse el tratamiento, cuando ya no presente beneficio terapéutico para el paciente.

ACEPTER debe administrarse una vez al día, en el mismo horario, con o sin los alimentos.

Adultos:

Escalamiento:

Para reducir el riesgo de eventos adversos la dosis de mantenimiento se obtiene aumentando 5 mg (½ tableta) por semana durante las primeras 3 semanas, como se describe a continuación:

La dosis de mantenimiento recomendada es de 20 mg/día y no debe ser excedida.

Poblaciones especiales:

Ancianos mayores de 65 años: La dosis recomendada es de 20 mg/día.

Niños y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años.

Pacientes con insuficiencia renal: En caso de insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 mL/min) no es necesario ajuste de la dosis. En caso de insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-49 mL/min) se recomienda una dosis de 10 mg/día. Si el medicamento es bien tolerado después de 7 días, la dosis puede aumentarse hasta 20 mg/día. En caso de insuficiencia renal severa (depuración de creatinina 5-29 mL/min) la dosis recomendada es de 10 mg /día.

Insuficiencia hepática: Pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child Pugh A y Child Pugh B) no es necesario ajustar la dosis. No se recomienda el uso de memantina en pacientes con insuficiencia renal severa.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Los síntomas de sobredosificación a dosis relativamente altas (200 mg/día y 105 mg/día) son: Fatiga, debilidad y diarrea o han sido asintomáticos.

Sobredosis menores a 140 mg o desconocidas ocasionaron síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como: Confusión, adormecimiento, somnolencia, vértigo, agitación, agresividad, alucinaciones y alteración de la marcha y/o de origen gastrointestinal (vómito y diarrea).

En un caso de sobredosis con la ingesta de 2,000 mg de memantina, el paciente presentó efectos a nivel del sistema nervioso central (coma durante 10 días y, posteriormente, diplopía y agitación). El paciente estuvo bajo tratamiento sintomático y plasmaféresis, sin secuelas permanentes.

En un paciente que ingirió 400 mg de memantina, se presentaron síntomas a nivel del sistema nervioso central tales como: Inquietud, psicosis, alucinaciones visuales, preconvulsividad, somnolencia, estupor e inconciencia.

Tratamiento: No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con memantina. Se recomienda tratamiento sintomático, el lavado gástrico enérgico, incremento de la eliminación mediante acidificación de la orina, administración de carbón activado, interrupción de la circulación entero hepática, diuresis forzada, cuidados adecuados de soporte y manejo sintomático.

En caso de que se presenten signos y síntomas de sobreestimulación general del sistema nervioso central, se debe considerar llevar a cabo un tratamiento clínico sintomático cuidadoso.

PRESENTACIONES: Caja con 14, 28 o 56 tabletas recubiertas con 10 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese la caja bien cerrada. Consérvese a no más de 30ºC.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo y la lactancia. No se administre en menores de 18 años. Prohibida la venta fraccionada del producto. Este medicamento puede producir somnolencia y afectar el estado de alerta, por lo que no deberá conducir vehículos automotores ni maquinaria pesada durante su uso.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx

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Reg. Núm. 336M2015, SSA IV