ZINTREPID

Comprimidos

(EZETIMIBA SIMVASTATINA )

Hipolipemiantes combinados con otros hipolipemiantes (C10C)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID®, y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID®. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ZINTREPID® se debe tomar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos.

El rango de dosificación es desde 10/10 mg al día hasta 10/80 mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20 mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10 mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL más de 55% se puede empezar con 10/40 mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ZINTREPID® se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación si es necesario. Sólo aquellos pacientes quienes no han alcanzado la meta recomendada de C-LDL utilizando una dosis de ZINTREPID® 10/40 mg, deberán ajustar la dosis a 10/80 mg (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Coadministración con fenofibrato: Las dosis de ZINTREPID® que se deben usar al coadministrar fenofibrato son 10/10 mg/día o 10/20 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica: La dosificación de ZINTREPID® recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 o 10/80 mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes ZINTREPID® se debe usar agregado a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, LDL-aféresis) o si no se dispone de esos otros tratamientos.

Empleo en pacientes de edad avanzada: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): La dosis de inicio recomendada generalmente es 10/10 mg una vez al día por la tarde. El intervalo de dosis recomendado es 10/10 hasta un máximo de 10/40 mg/día. La dosis se debe personalizar de acuerdo al objetivo de la terapia recomendada.

Niños < 10 años: No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID®.

Empleo en pacientes con deterioro hepático: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones generales y Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Empleo en pacientes con deterioro renal: No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con ZINTREPID® a pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina £ 30 ml/min), las dosificaciones mayores de 10/10 mg/día se deben emplear con precaución. (Ver Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes.)

Coadministración con otros medicamentos: ZINTREPID® se debe administrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares.

En los pacientes que estén tomando ciclosporina o danazol, la dosificación de ZINTREPID® no debe ser mayor de 10/10 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). En los pacientes que estén tomando amiodarona o verapamil, la dosificación de ZINTREPID® no debe ser mayor de 10/20 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). En pacientes que están tomando diltiazem concomitantemente con ZINTREPID®, la dosis de ZINTREPID® no deberá exceder de 10/40 mg/día (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior el uso concomitante de ZINTREPID® y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar (ver Precauciones generales, Miopatía/Rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género). Existe un aumento en el riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). Por lo tanto, aunque no se recomienda, si ZINTREPID® se usa en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder de 10/10 mg diarios (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis y Interacciones medicamentosas y de otro género).




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30ºC y en lugar seco.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En ensayos clínicos comparativos sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (de la ALAT y/o la ASAT al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1.7% en los pacientes tratados con ZINTREPID®. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis, y cesaron al suspender o al continuar el tratamiento. (Ver Precauciones generales).

Se observaron aumentos clínicamente importantes de la fosfocinasa de la creatina (a diez o más veces más el límite superior de los valores normales) en 0.2% de los pacientes tratados con ZINTREPID®.




CONTRAINDICACIONES:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de este producto.

• Enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas.

• Embarazo y lactancia (ver Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia).

• Cuando se administre fenofibrato con ZINTREPID®, consulte la información para prescribir de fenofibrato.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Se ha evaluado la seguridad de ZINTREPID® (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a las formulaciones de ZINTREPID®) en ensayos clínicos sobre aproximadamente 12,000 pacientes. ZINTREPID® fue generalmente bien tolerado.

En los pacientes que tomaron ZINTREPID® (n = 2,404) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (³ 1/100, < 1/10) o poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100); relacionadas con el medicamento y en una mayor incidencia que aquellos a los que se les administró placebo (n = 1,340):

Investigaciones:

Comunes: aumento de ALAT y/o ASAT; aumento en sangre de la CPK.

Poco comunes: aumento de bilirrubinas en sangre; aumento de ácido úrico en sangre; aumento de g-glutamiltransferasa; aumento de la tasa internacional normalizada; presencia de proteínas en orina; pérdida de peso.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: mareos; cefalea.

Trastornos gastrointestinales:

Poco comunes: dolor abdominal; molestia abdominal; dolor abdominal superior; dispepsia; flatulencia; nauseas; vómito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

Poco comunes: prurito; erupción cutánea.

Trastornos musculosqueléticos y de tejidos conjuntivos:

Poco comunes: artralgia; espasmos musculares; debilidad muscular; molestia musculoesquelética; dolor de cuello; dolor en extremidades.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración:

Poco comunes: astenia; fatiga; malestar; edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: trastorno del sueño.

En los pacientes que tomaron ZINTREPID® (n = 9595) se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (³ 1/100, < 1/10) o poco comunes (³ 1/1,000, < 1/100); relacionadas con el medicamento y en una mayor incidencia que aquellos que se les administró una estatina sola (n = 8,883):

Investigaciones:

Comunes: aumento de ALAT y/o ASAT.

Poco comunes: aumento de bilirrubinas en sangre; aumento en sangre de la CPK; aumento de g-glutamiltransferasa.

Trastornos del sistema nervioso:

Poco comunes: cefalea; parestesia.

Trastornos gastrointestinales:

Poco comunes: distensión abdominal; diarrea; boca seca; dispepsia; flatulencia; enfermedad por reflujo gastroesofágico; vómito.

Trastornos de piel y tejidos subcutáneos:

Poco comunes: prurito; erupción cutánea; urticaria.

Trastornos musculosqueléticos y de tejidos conjuntivos:

Comunes: mialgia.

Poco comunes: artralgia; dolor de espalda; espasmos musculares; debilidad muscular; dolor musculosquelético; dolor en extremidades.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración:

Poco comunes: astenia; dolor de pecho; fatiga; edema periférico.

Trastornos psiquiátricos:

Poco comunes: insomnio.

ZINTREPID® coadministrado con fenofibrato:

En un estudio clínico controlado, el perfil de eventos adversos reportado para la coadministración de ZINTREPID® y fenofibrato fue consistente con los perfiles reportados para ZINTREPID® y/o fenofibrato solos.

Pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): En un estudio con pacientes adolescentes (10 a 17 años de la edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica (n = 248), el perfil de la seguridad y la tolerabilidad del grupo tratado con ZINTREPID® fueron similares al de los pacientes adultos tratados con ZINTREPID®.

Experiencia después de la comercialización: Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido reportadas después de la comercialización de ZINTREPID® o durante los estudios clínicos o durante el uso después de la comercialización de cualquiera de los componentes individuales de este producto. Las reacciones adversas reportadas para ZINTREPID® son consistentes con aquellas reportadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Investigaciones: Pruebas de la función hepática anormal.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Trombocitopenia; anemia.

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica; falla de la memoria.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínico: Tos; enfermedad pulmonar intersticial.

Trastornos gastrointestinales: Constipación; pancreatitis; gastritis.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Alopecia; reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea, urticaria, anafilaxis, angioedema; eritema multiforme.

Trastornos musculosqueléticos y de tejidos conjuntivos: Calambres, miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales).

Trastornos del metabolismo y nutrición: Disminución del apetito.

Trastornos vasculares: Sofocamiento; hipertensión.

Trastornos generales y relacionados al sitio de administración: Dolor.

Trastornos hepatobiliares: Hepatitis/ictericia; falla hepática; colelitiasis; colecistitis.

Trastornos del sistema reproductor y de la mama: Disfunción eréctil.

Trastornos psiquiátricos: Depresión.

Se han reportado casos raros de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones: Edema angioneurótico, síndrome tipo lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación eritrocítica, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Ezetimiba coadministrada con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se dio tratamiento a 625 pacientes hasta por 12 semanas y a 576 hasta por 1 año. Este estudio no fue diseñado para comparar grupos de tratamiento en búsqueda de eventos poco frecuentes. Las tasas de incidencia (IC 95%) para aumentos clínicamente importantes (> 3 X LSN, consecutivos) en las transaminasas séricas fue de 4.5% (1.9, 8.8) y 2.7% (1.2, 5.4) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente, ajustada para la exposición al tratamiento. Las tasas de incidencia correspondientes para colecistectomía fueron de 0.6% (0.0, 3.1) y 1.7% (0.6, 4.0) para la monoterapia con fenofibrato y ezetimiba coadministrada con fenofibrato, respectivamente (ver Precauciones generales). No hubo aumentos de la CPK > 10 X LSN en ninguno de los grupos de tratamiento en este estudio.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico, y ordinariamente suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria.

ZINTREPID®: ZINTREPID® está contraindicado durante el embarazo (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Simvastatina: No se ha determinado la seguridad de la simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han hecho ensayos clínicos comparativos con simvastatina en ellas.

Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina a inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA, pero en un estudio prospectivo de unos 200 embarazos en los que hubo exposición del feto durante el primer trimestre a la simvastatina o a otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con la simvastatina, la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2.5 veces o más sobre su incidencia en la población general.

Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en los hijos de pacientes que han tomado simvastatina u otro inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar ZINTREPID® en mujeres embarazadas, que están tratando de embarazarse o que pueden estar embarazadas. El tratamiento con ZINTREPID® se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones).

Ezetimiba: No hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas.

Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (ver Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).

Madres lactantes: Los estudios en ratas han mostrado que la ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID® son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar ZINTREPID® a mujeres que están amamantando.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción:

Ezetimiba: Tras su administración por vía oral, la ezetimiba es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx.) en una a dos horas, y la ezetimiba en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de la ezetimiba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados.

La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de la ezetimiba administrada por vía oral en forma de tabletas con 10 mg.

Simvastatina: Se halló que la disponibilidad del ß-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual concuerda con una extensa extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el ß-hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos. En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores tanto activos como totales cuando se administró la simvastatina inmediatamente después de una comida de prueba.

Distribución:

Ezetimiba: Se unen a las proteínas plasmáticas humanas 99.7% de la ezetimiba y 88 a 92% del glucurónido de ezetimiba.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el ß-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples. En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1.3 a 2.4 horas después de la dosis.

Metabolismo:

Ezetimiba: La ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del medicamento total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con evidencia de un considerable reciclamiento enterohepático. La vida media de la ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas aproximadamente.

Simvastatina: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es transformada rápidamente por hidrólisis en el ß-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado; la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el humano la simvastatina se absorbe bien y es sometida a una extracción hepática extensa de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el sitio primario de acción, con excreción subsecuente de equivalentes del fármaco en la bilis. Consecuentemente, la disponibilidad del fármaco activo en la circulación sanguínea es bajo.

Tras la inyección intravenosa del metabolito ß-hidroxiácido, su vida media fue de 1.9 horas en promedio.

Eliminación:

Ezetimiba: Tras la administración oral de 20 mg de 14C-ezetimiba a personas, la ezetimiba total representó aproximadamente 93% de la radiactividad total en el plasma. En un periodo de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma.

Simvastatina: Después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas, éstas excretaron 13% de la radiactividad con la orina y 60% con las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido y excretado en la bilis y el medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito ß-hidroxiácido, se excretó con la orina en forma de inhibidores sólo un promedio de 0.3% de la dosis administrada.

Características en grupos especiales de pacientes:

Niños: La absorción y el metabolismo de la ezetimiba son similares en los niños, los adolescentes (10 a 18 años) y los adultos. Basándose en la ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre los adolescentes y los adultos. No hay datos farmacocinéticos disponibles en niños menores de diez años.

Pacientes de edad avanzada: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente el doble en los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) que en los pacientes jóvenes (de 18 a 45 años).

La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los de edad avanzada y en los jóvenes tratados con ezetimiba.

Insuficiencia hepática: Después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba, el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.7 veces mayor en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6) que en los sujetos sanos. En un estudio con dosis múltiples (10 mg diarios) durante 14 días en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9), el promedio del ABC de ezetimiba total fue aproximadamente cuatro veces mayor los días 1 y 14 que en los sujetos sanos. No es necesario ajustar la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve.

Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9), no se recomienda tratar con ezetimiba a esos pacientes (ver Precauciones generales).

Insuficiencia renal:

Ezetimiba: En ocho pacientes con enfermedad renal intensa (promedio de depuración de la creatinina £ 30 ml/min/1.73 m2), después de una sola dosis de 10 mg de ezetimiba el promedio de ABC de ezetimiba total fue aproximadamente 1.5 veces mayor que en nueve sujetos sanos.

En otro paciente de ese estudio (con trasplante renal y recibiendo varios medicamentos, incluyendo ciclosporina), la exposición a la ezetimiba total fue 12 veces mayor.

Simvastatina: En un estudio en pacientes con insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina fueron aproximadamente el doble que en los voluntarios sanos.

Sexo: Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (menos de 20%) en las mujeres que en los hombres. La disminución del C-LDL y el perfil de seguridad son similares en los hombres y en las mujeres tratados con ezetimiba.

Raza: Basándose en un metaanálisis de estudios farmacocinéticos con ezetimiba, no hubo diferencias farmacocinéticas entre las personas de raza negra y las de raza blanca.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Ezetimiba 10 mg

Simvastatina 10, 20, 40 u 80 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

Hipercolesterolemia primaria: ZINTREPID® está indicado como tratamiento agregado a la dieta para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos y colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigótica y no familiar) o con hiperlipidemia mixta.

Se puede agregar fenofibrato al tratamiento con ZINTREPID® en pacientes adultos con hiperlipidemia mixta que requieran de una mayor reducción de triglicéridos (TG) y C-no-HDL, así como de un incremento en el C-HDL.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: ZINTREPID® está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y de C-LDL en pacientes adultos y adolescentes (10 a 17 años de edad) con hipercolesterolemia familiar homocigótica, los cuales pueden recibir también tratamientos adjuntos (por ejemplo, LDL-aféresis).




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

ZINTREPID®: No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. ZINTREPID® es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina.

Interacciones con la enzima CYP3A4: Los estudios preclínicos han mostrado que la ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre la ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la acetiltransferasa. La simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe su actividad; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Los siguientes inhibidores potentes de la CYP3A4 aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de ZINTREPID®.

Véase Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis:

Itraconazol.

Ketoconazol.

Eritromicina.

Claritromicina.

Telitromicina.

Inhibidores de la proteasa del VIH.

Nefazodona.

Interacciones con medicamentos reductores de los lípidos que pueden causar miopatía cuando se administran solos.

También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4, pero pueden causar miopatía cuando se administran solos.

(ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis):

Gemfibrozil.

Otros fibratos: En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de ZINTREPID® y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía.

Interacciones con otros medicamentos:

Ciclosporina o danazol: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con dosis altas de ZINTREPID® (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Amiodarona: El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona con dosis altas de ZINTREPID® (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Colestiramina: La administración concomitante de colestiramina disminuyó 55% aproximadamente el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de la ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ZINTREPID® y colestiramina.

Bloqueadores de canales de calcio:

• Verapamil: la administración concomitante de verapamil con dosis altas de ZINTREPID® aumenta el riesgo de miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

• Diltiazem: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por la administración concomitante de diltiazem y ZINTREPID® 10/80 (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

• Amlodipina: los pacientes que recibieron tratamiento con amlodipina concomitantemente con ZINTREPID® 10/80 mg tuvieron ligeramente aumentado el riesgo de miopatía (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Ácido fusídico: Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico que reciben tratamiento concomitante con ZINTREPID® pueden tener un riesgo incrementado de miopatía (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Fibratos: Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fenofibrato. En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de ZINTREPID® y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, ningún paciente experimentó eventos relacionados con la vesícula biliar. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis.

La seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con fenofibrato ha sido evaluada en un estudio clínico (ver Reacciones secundarias y adversas); no se ha estudiado la coadministración de ezetimiba con otros fibratos. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis. Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los humanos, no se recomienda la coadministración de ZINTREPID® y fibratos, que no sea fenofibrato, hasta que se estudie su uso en pacientes.

Fenofibrato: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de fenofibrato aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.5 veces. Este aumento no se considera como clínicamente significativo.

Gemfibrozil: En un estudio de farmacocinética, la administración concomitante de gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimiba aproximadamente 1.7 veces. Este aumento no se considera como clínicamente significativo. No están disponibles datos clínicos.

Niacina: En un estudio de 15 adultos sanos, ZINTREPID® (10/20 mg diarios por 7 días) causó un incremento mínimo en la media del ABC de niacina (22%) y del ácido nicotinúrico (19%) cuando se administró concomitantemente con tabletas de niacina de liberación prolongada (1,000 mg por 2 días y 2,000 mg por 5 días seguido de un desayuno bajo en grasa). En el mismo estudio, la administración de niacina concomitante aumentó ligeramente la media del ABC de ezetimiba (9%), de ezetimiba total (26%), de simvastatina (20%) y del ácido del simvastatina (35%). Estos incrementos no se consideran clínicamente significativos. (Ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Otras interacciones: El jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con ZINTREPID® (ver Precauciones generales, Miopatía/rabdomiólisis).

Anticoagulantes: En dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como la Razón Normalizada Internacional, aumentó sus valores iniciales de 1.7 a 1.8 en los voluntarios sanos y de 2.6 a 3.4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que están tomando anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID® y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de ZINTREPID® se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o con cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están tomando anticoagulantes.

En un estudio clínico de 12 hombres adultos sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo en la biodisponibilidad del tiempo de warfarina o protrombina. Ha habido reportes después de la comercialización de incrementos en la Proporción Normalizada Internacional en pacientes que han agregado ZINTREPID® a warfarina o fluindiona. La mayoría de estos pacientes también tomaban otros medicamentos (ver Precauciones generales).

El efecto de ZINTREPID® en el tiempo de protrombina no ha sido estudiado.

Antiácidos: La administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de la ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de la ezetimiba no se considera clínicamente importante.

Ciclosporina: En un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50 ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina, una sola dosis de 10 mg de ezetimiba aumentó 3.4 veces (rango, 2.3 a 7.9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n = 17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal intensa (depuración de la creatinina de 13.2 ml/min/1.73 m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a la ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos. En un estudio de doce sujetos sanos de dos periodos, cruzado, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba por 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 dio como resultado un incremento promedio de 15% en el ABC de la ciclosporina (rango de 10% aumento a 51% de disminución) comparado con una dosis única de ciclosporina sola (ver Precauciones generales).




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños.

ZINTREPID® es una marca de MSP Singapore Company, LLC. Tomado de WPC-MK0653A-T-062010

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Reg. Núm. 126M2004, SSA IV

103300415D0162




PRECAUCIONES GENERALES:

Cuando se administre fenofibrato con ZINTREPID®, consulte la información para prescribir de fenofibrato.

Miopatía/rabdomiólisis: Como otros inhibidores de la reductasa de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA), la simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la cinasa de la creatina a más de diez veces el límite normal superior.

En algunos casos la miopatía toma la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobulinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la reductasa de la HMG-CoA en el plasma aumenta el riesgo de miopatía.

Entre los factores de predisposición para miopatía se incluyen edad avanzada (= 65 años), género femenino, hipotiroidismo incontrolado y deficiencia renal.

Debido a que ZINTREPID® contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ZINTREPID® con:

Inhibidores potentes de la CYP3A4: Por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Otros medicamentos: Gemfibrozil u otros fibratos, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID®.

En un estudio, en el cual se coadministraron 10/20 mg/día de ZINTREPID® y 160 mg/día de fenofibrato en 184 pacientes hasta por 12 semanas, no hubo reportes de miopatía (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ciclosporina o danazol particularmente con dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género):

Amiodarona con dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género): En un ensayo clínico, se reportó miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80 mg diarios de simvastatina y amiodarona.

Bloqueadores de canales de calcio:

• Verapamil con dosis altas de ZINTREPID® (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Diltiazem con dosis altas de ZINTREPID®: en los pacientes que están tomando diltiazem y reciben simvastatina 80 mg tuvieron un aumentado riesgo de miopatía. En los estudios clínicos, el riesgo de miopatía fue similar en los pacientes que recibieron 40 mg diarios de simvastatina y diltiazem y en los que recibieron sólo los 40 mg diarios de simvastatina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

• Amlodipina con dosis altas de ZINTREPID®: en un estudio clínico con pacientes que recibieron amlodipina concomitantemente con simvastatina 80 mg tuvieron ligeramente aumentado el riesgo de miopatía. El riesgo de miopatía en pacientes que recibieron simvastatina 40 mg no fue aumentado al tomar amlodipina concomitantemente (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Ácido fusídico: Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico que reciben tratamiento concomitante con ZINTREPID® pueden tener un riesgo incrementado de miopatía (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Niacina (³ 1 g/día) (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En una base de datos de varios estudios clínicos en la que 41,413 pacientes fueron tratados con simvastatina, 24,747 de estos pacientes (aproximadamente 60%) los cuales fueron enrolados en estudios con una mediana de seguimiento de por lo menos 4 años, la incidencia de miopatía fue de aproximadamente 0.03%, 0.08% y 0.61% con las dosis de 20, 40, y 80 mg/día respectivamente. En estos estudios clínicos, los pacientes fueron vigilados cuidadosamente y algunos productos medicinales que provocaban interacciones fueron excluidos.

En un ensayo clínico en el cual los pacientes con un antecedente de infarto al miocardio fueron tratados con simvastatina 80 mg/día (media de seguimiento 6.7 años), la incidencia de miopatía fue aproximadamente 1.0% en comparación con 0.02% para los pacientes que recibieron 20 mg/día. Aproximadamente la mitad de estos casos con miopatía se produjo durante el primer año de tratamiento. La incidencia de miopatía durante cada año subsiguiente de tratamiento fue aproximadamente de 0.1%.

Por consiguiente:

1. Se debe evitar el uso concomitante de ZINTREPID® con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de ZINTREPID® durante él. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo.

2. Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior el uso concomitante de ZINTREPID® y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar.

No se han estudiado dosis mayores a 10/20 mg/día de ZINTREPID® y fenofibrato. Se debe tener precaución cuando se prescriba ZINTREPID® y fenofibrato, debido a que el fenofibrato como monoterapia puede causar miopatía. En un estudio de 12 semanas, en el cual, 184 pacientes recibieron 10/20 mg/día de ZINTREPID® + 160 mg/día de fenofibrato, la coadministración fue bien tolerada. En otro estudio de 12 semanas, en el cual, 411 pacientes recibieron 20 mg/día de simvastatina y 160 mg/día de fenofibrato, la coadministración también fue bien tolerada.

Existe un aumento en el riesgo de miopatía cuando se usa simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil se debe evitar, a menos que los beneficios puedan superar los riesgos de esta combinación. La dosis de simvastatina no debe exceder los 10 mg diarios en pacientes recibiendo tratamiento concomitante con gemfibrozil. Por lo tanto, aunque no es recomendable, si ZINTREPID® se utiliza en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder de 10/10 mg diarios.

3. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID® y ciclosporina o danazol, la dosificación de ZINTREPID® no debe ser mayor de 10/10 mg al día. Los beneficios con el empleo de ZINTREPID® en pacientes que reciben ciclosporina o danazol se deben de valorar cuidadosamente contra los riesgos que pueden presentarse con esta combinación y se debe tener precaución al empezar a administrar ZINTREPID® a un paciente que ya está tomando ciclosporina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID® y amiodarona o verapamil, la dosificación de ZINTREPID® no debe ser mayor de 10/20 mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20 mg diarios de ZINTREPID® y amiodarona o verapamil, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía.

5. La dosis de ZINTREPID® no debe exceder 10/40 mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que el posible beneficio clínico pese más que el aumento del riesgo de miopatía.

6. Se debe tener precaución cuando se prescriba amlodipina con ZINTREPID® 10/80 mg ya que hay un ligero aumento en el riesgo de miopatía con el uso concomitante.

7. Se han observado casos de miopatía/rabdomiólisis con simvastatina coadministrada con niacina (dosis > 1 g/día), modificador de lípidos. En un estudio en curso, doble ciego, con distribución al azar, llevado a cabo en China, Reino Unido y Escandinavia. Un análisis provisional de los resultados cardiovasculares hecho por un comité independiente de monitoreo de la seguridad reveló que la incidencia de la miopatía entre aproximadamente 4,700 pacientes UK/escandinavo tratados con simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg coadministrados con niacina/laropiprant 2 g/40 mg de liberación prolongada (ER) es similar a la incidencia global informada en la base de datos del ensayo clínico para simvastatina 40 mg (0.08%). Sin embargo, en aproximadamente 3,900 pacientes chinos en el mismo brazo de tratamiento, la incidencia es mayor de la esperada (aproximadamente 0.9%). No aumentó el riesgo de miopatía entre los 8,600 pacientes chinos, ingleses o escandinavos en el brazo de control (placebo más simvastatina 40 mg o ezetimiba/simvastatina 10/40 mg). No hubo ninguna contribución aparente de ezetimiba a la incidencia aumentada de miopatía. Debido a que la incidencia de miopatía es superior en los pacientes chinos que en los pacientes no-chinos, se debe tener precaución en el tratamiento de pacientes chinos con ZINTREPID® (particularmente dosis de 10/40 mg o superiores) coadministradas con el modificador de lípidos, niacina a dosis > 1 g/día o productos que contienen niacina. Debido a que el riesgo de miopatía está relacionado con la dosis, no se recomienda el uso de ZINTREPID® 10/80 mg con el modificador de lípidos niacina (dosis > 1 g/día) o con productos que contienen niacina en pacientes chinos. Se desconoce si hay un incremento en el riesgo de miopatía con la coadministración en otros pacientes asiáticos.

8. Los pacientes en tratamiento con ácido fusídico y ZINTREPID® deben vigilarse estrechamente. Debe de considerarse la suspensión temporal del tratamiento con ZINTREPID®.

9. Al iniciar el tratamiento con ZINTREPID® o al aumentar su dosificación se les debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten enseguida cualquier dolor, hiperestesia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ZINTREPID®. Esos síntomas y una concentración de creatina cinasa más de diez veces mayor que el límite superior de la normal indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspendió inmediatamente el tratamiento con simvastatina cesaron los síntomas musculares y el aumento de la cinasa de la creatina. Se puede considerar medir periódicamente la cinasa de la creatina en los pacientes que empiezan a tomar ZINTREPID® o en los que se aumenta la dosificación. Se recomiendan las determinaciones periódicas de creatina cinasa para pacientes con ajuste de dosis a 10/80 mg. No se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía.

10. Muchos de los pacientes que han presentado rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían complicaciones médicas previas, incluyendo insuficiencia renal debida usualmente a diabetes mellitus de larga duración. Esos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ZINTREPID® unos cuantos días antes de una intervención de cirugía mayor y cuando surge cualquier trastorno médico o quirúrgico importante.

Enzimas hepáticas:

En ensayos comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales). (ver Reacciones secundarias y adversas).

Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID®, y después cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes en los que se aumente la dosificación hasta 10/80 mg diarios se deben repetir las pruebas del funcionamiento hepático antes del aumento, a los tres meses de éste, y después periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante un año.

Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de las transaminasas séricas; en ellos, las mediciones se deben repetir pronto y con mayor frecuencia.

Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento.

ZINTREPID® se debe usar con precaución en los pacientes que toman cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ZINTREPID®.

Insuficiencia hepática: Debido a que se desconocen los efectos de la exposición aumentada a la ezetimiba en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o intensa, no se recomienda tratar con ZINTREPID® a esos pacientes (ver Farmacocinética y farmacodinamia, Características en grupos especiales de pacientes).

Fibratos: Con relación a los fibratos, sólo se ha estudiado la seguridad y eficacia de ZINTREPID® administrado con fenofibrato. Debido a lo anterior el uso concomitante de ZINTREPID® y fibratos, excepto fenofibrato, se debe evitar (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Fenofibrato: Si se sospecha la presencia de colelitiasis en un paciente que este tomando ZINTREPID® y fenofibrato, se recomienda la realización de estudios de la vesícula biliar y se debe considerar otro tratamiento reductor de lípidos (ver Reacciones secundarias y adversas y la información para prescribir de fenofibrato).

Ciclosporina: Se debe tener precaución al iniciar ZINTREPID® en pacientes que ya estén tomando ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben de vigilarse en los pacientes que reciben ZINTREPID® y ciclosporina (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Anticoagulantes: Si ZINTREPID® se agrega a la warfarina otro anticoagulante cumarínico, o fluindiona, la Proporción Normalizada Internacional (PNI) debe ser apropiadamente vigilada (ver Interacciones medicamentosas y de otro género).

Uso pediátrico: Se evaluó la seguridad y la eficacia de ZINTREPID® en pacientes 10 a 17 años de la edad con hipercolesterolemia familiar heterocigótica en un ensayo clínico controlado en hombres y mujeres que eran por lo menos un año posmenarca. Los pacientes adolescentes tratados con ZINTREPID® tenían un perfil de una experiencia adversa similar a la de los pacientes adultos tratados con ZINTREPID®. No se han estudiado dosis superiores a 10/40 mg/día en esta población. En este estudio controlado, no hubo efecto detectable sobre crecimiento o la maduración sexual de los adolescentes, o algún efecto sobre longitud del ciclo menstrual en las adolescentes. (Ver Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas; ZINTREPID® no se han estudiado en pacientes más joven de 10 años o en jóvenes premenarcas.

Uso en pacientes de edad avanzada: Debido a que la edad avanzada (³ 65 años de edad) es un factor de predisposición para miopatía, ZINTREPID® debe ser prescrito con precaución en las personas de edad avanzada. En un ensayo clínico de pacientes tratados con simvastatina 80 mg/día, los pacientes ³ 65 años de edad tuvieron un mayor riesgo de miopatía en comparación con los pacientes £ 65 años de edad.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Ezetimiba: En los estudios de dos años en ratones y ratas la ezetimiba no fue cancerígena.

Simvastatina: En los estudios iniciales sobre carcinogenicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1 mg/kg/día hasta 25 mg/kg/día. En los ratones no se encontró en ningún tejido indicios de tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas hembras que recibieron 25 mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en los seres humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p £ 0.05) en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5 mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por la simvastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina.

Los datos de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Esos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo, el esófago y la unión anorrectal de la rata, el ratón y el perro).

Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400 mg/kg/día de simvastatina (250 veces más que la dosificación máxima recomendada para una persona de 50 kg de peso) mostraron un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se determinó una dosificación exenta de efectos de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los seres humanos).

Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50 a 100 mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la máxima recomendada en seres humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25 mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los seres humanos) determinada en el estudio inicial de la carcinogenicidad. También se observó un aumento de la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esa especie animal, sin ninguna implicación para el ser humano.

Mutagénesis:

ZINTREPID®: La combinación de ezetimiba y simvastatina no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitro e in vivo.

Simvastatina: Tanto la simvastatina como el correspondiente ácido abierto ß-hidroxiácido han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitro e in vivo que incluye pruebas de mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento, y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún indicio de interacción entre la simvastatina o el ß-hidroxiácido y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro ni a las dosis máximas toleradas in vivo.

Reproducción:

Ezetimiba: La ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora.

Desarrollo fetal:

ZINTREPID®: La administración concomitante de ezetimiba y simvastatina a ratas embarazadas no fue teratógena. En conejas embarazadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas en los fetos (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1,000 mg/kg, 146 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24h de ezetimiba total) más simvastatina (5 y 10 mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la simvastatina fue 246 o más veces mayor que la exposición en humanos con 10 mg diarios, basándose en el ABC0-24 h.

Ezetimiba: La ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal.

Simvastatina: A las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, la simvastatina no produjo ninguna malformación fetal y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo neonatal. Sin embargo, en las ratas la administración de 60 mg/kg/día del hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de la simvastatina) causó una disminución del peso corporal de las madres y un aumento de la incidencia de resorciones y de malformaciones esqueléticas fetales en comparación con los testigos. Estudios posteriores con dosificaciones de ese metabolito de hasta 60 mg/kg/día mostraron que esas resorciones y malformaciones esqueléticas en los fetos eran consecuencias de toxicidad materna (lesiones en el preestómago asociadas con pérdida de peso) específica en los roedores, y es muy improbable que sean debidas a un efecto directo sobre el feto. Aunque no se han hecho estudios iguales con simvastatina en ratas, se ha mostrado que el tratamiento de ratas embarazadas con un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA muy relacionado con ella a dosificaciones de 80 y 400 mg/kg/día (10 y 52 veces mayores que la dosis terapéutica máxima recomendada basándose en mg/m2 de superficie corporal) disminuye las concentraciones plasmáticas de mevalonato en el feto.




PRESENTACIONES:

ZINTREPID® 10/10 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 10 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

ZINTREPID® 10/20 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 20 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

ZINTREPID® 10/40 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 40 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

ZINTREPID® 10/80 (ezetimiba 10 mg/simvastatina 80 mg).

Caja con 7, 14, 21 y 28 comprimidos.

INFORMACION COMPLEMENTARIA:

En los estudios clínicos comparativos, ZINTREPID® disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas distintas de las HDL (C-no-HDL) y aumentó el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria:

ZINTREPID®: Se han reportado cinco estudios multicéntricos, doble ciego con ZINTREPID® en pacientes con hipercolesterolemia primaria: dos fueron comparaciones con simvastatina, dos fueron comparaciones con atorvastatina, y uno fue comparado con rosuvastatina. En un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble ciego y comparativo con un placebo, se distribuyó al azar a 887 pacientes hipercolesterolémicos en diez grupos de tratamiento: Placebo, 10 mg de ezetimiba, 10, 20, 40 u 80 mg de simvastatina, o ezetimiba y simvastatina coadministradas equivalentes a ZINTREPID® (10/10, 10/20, 10/40 o 10/80 mg).

En comparación con los pacientes que recibieron todas las dosis de simvastatina, ZINTREPID® disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos, el colesterol de las lipoproteínas no HDL y la proteína C reactiva.

Los efectos de ZINTREPID® sobre el C-HDL fueron similares a los observados con la simvastatina. Un mayor análisis mostró que ZINTREPID® aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo. (Ver la tabla 1).

Tabla 1. Respuesta a ZINTREPID® en pacientes con hipercolesterolemia primaria (Promedioa de % de cambio del valor inicialb)

Tratamiento (dosis diaria)

N

C total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C no-HDL

Datos conjuntos (todas las dosis de ZINTREPID)®c

353

-38

-53

-42

+8

-28

-49

Datos conjuntos (todas las dosis de simvastatina)c

349

-26

-38

-29

+8

-15

-34

Ezetimiba 10 mg

92

-14

-20

-15

+7

-13

-19

Placebo

93

+2

+3

+3

+2

-2

+2

ZINTREPID® por dosis

10/10

87

-32

-46

-36

+9

-21

-41

10/20

86

-37

-51

-41

+8

-31

-47

10/40

89

-39

-55

-44

+9

-32

-51

10/80

91

-43

-61

-47

+6

-28

-55

Simvastatina por dosis

10 mg

81

-21

-31

-23

+5

-4

-27

20 mg

90

-24

-35

-25

+6

-14

-31

40 mg

91

-29

-42

-33

+8

-19

-37

80 mg

87

-32

-46

-35

+11

-26

-41

a Para los triglicéridos,% medio de cambio del valor inicial.

b Valor inicial sin ningún medicamento reductor de los lípidos.

c El conjunto de las dosis de ZINTREPID® (de 10/10 a 10/80) disminuyó el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas no HDL en comparación con la simvastatina, y aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo.

En un estudio de diseño similar, los resultados de todos los parámetros de los lípidos concordaron generalmente con estos. En un análisis conjunto de estos dos estudios, la respuesta de los lípidos al ZINTREPID® fue similar en los pacientes con concentraciones de los triglicéridos mayores o menores de 200 mg/dl.

En un estudio multicéntrico doble ciego, comparativo, de 23 semanas de duración, 710 pacientes con cardiopatía coronaria o con equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria (según la definición de las guías ATP III del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos, NCEP) y con 130 mg/dl o más de C-LDL fueron distribuidos al azar en cuatro grupos de tratamiento: Ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporciones equivalentes a ZINTREPID® (10/10, 10/20 o 10/40), o 20 mg diarios de simvastatina. A los pacientes cuyo C-LDL no disminuyó a menos de 100 mg/dl se les aumentó la dosis de simvastatina a intervalos de seis semanas hasta un máximo de 80 mg diarios. A la semana 5, las disminuciones del C-LDL obtenidas con ZINTREPID® 10/10, 10/20 o 10/40 fueron significativamente mayores que las obtenidas con 20 mg diarios de simvastatina sola.

Además, en la semana 5 el número de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL fue significativamente mayor con ZINTREPID® 10/10, 10/20 o 10/40 que con 20 mg diarios de simvastatina (ver la tabla 2). Los resultados obtenidos en la semana 5 en la disminución del C-LDL y en el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL concordaron con los resultados obtenidos al final del estudio (semana 23).

Tabla 2. Respuesta a ZINTREPID® después de cinco semanas en pacientes con cardiopatía coronaria o equivalentes de riesgo de cardiopatía coronaria y C-LDL ³ 130 mg/dl

Simvastatina 20 mg

ZINTREPID® 10/10

ZINTREPID® 10/20

ZINTREPID® 10/40

Número de pacientes

253

251

109

97

% de cambio del C-LDL

-38

-47

-53

-59

% que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL

46

75

83

88

En un estudio de 6 semanas, multicéntrico, doble ciego en 1902 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no habían alcanzado su meta de colesterol LDL de acuerdo con el Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos (NCEP) ATP III, fueron distribuidos al azar a uno de ocho grupos de tratamiento: ZINTREPID® (10/10, 10/20, 10/40, o 10/80) o atorvastatina (10, 20, 40 u 80 mg).

Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de ZINTREPID® se compararon con los que recibieron todas las dosis de atorvastatina, ZINTREPID® disminuyó el C-total, C-LDL, Apo-B y el colesterol no-HDL, y aumentó el C-HDL significativamente más que atorvastatina. Los efectos de VYTORYIN en TG fueron similares a los efectos observados con atorvastatina. (Ver la tabla 3).

Tabla 3. Respuesta a ZINTREPID® y atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria (cambio porcentual a promedio desde el inicio sin tratamientob)

Tratamiento (dosis diaria)

N

C-Total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no-HDL

Datos agrupados (Todas las dosis de ZINTREPID®)

951

-38c

-53c

-43c

+8c

-27

-49c

Datos agrupados (Todas las dosis de Atorvastatina)

951

-34

-45

-38

+4

-26

-42

ZINTREPID® por dosis

10/10

238

-34d

-47d

-37d

+8

-26

-43d

10/20

238

-37d

-51d

-40d

+7

-25

-46d

10/40

238

-41d

-57d

-46d

+9d

-27

-52d

10/80

237

-43d

-59d

-48d

+8d

-31

-54d

Atorvastatina por dosis

10 mg

238

-27

-36

-31

+7

-21

-34

20 mg

237

-32

-44

-37

+5

-25

-41

40 mg

237

-36

-48

-40

+4

-24

-45

80 mg

239

-40

-53

-44

+1

-32

-50

a Para triglicéridos, cambio porcentual de la media desde el inicio.

b Inicio – con un medicamento no reductor de lípidos.

c p<0.05 para la diferencia con atorvastatina.

d p<0.05 para la diferencia con atorvastatina a dosis en mg iguales para el componente simvastatina.

En un estudio de ajuste forzado de la dosificación, multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas de duración, 788 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no habían alcanzado el objetivo de concentración de C-LDL del ATP III del programa de educación sobre el colesterol de Estados Unidos de América fueron distribuidos al azar para recibir ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporción equivalente a las formulaciones de ZINTREPID® (10/10 y 10/20) o 10 mg diarios de atorvastatina. En los tres grupos de tratamiento la dosificación de la estatina se ajustó a intervalos de seis semanas hasta llegar a 80 mg diarios. En todas las etapas de comparación preestablecidas, ZINTREPID® disminuyó el C-LDL más que la atorvastatina (tabla 4).

Tabla 4. Respuesta a ZINTREPID® y a la atorvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria (promedioa de % de cambio del valor inicialb)

Tratamiento

N

C total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C -no-HDL

Semana 6

Atorvastatina 10 mgc

262

-28

-37

-32

+5

-23

-35

ZINTREPID® 10/10d

263

-34f

-46f

-38f

+8f

-26

-43f

ZINTREPID® 10/20e

263

-36f

-50f

-41f

+10f

-25

-46f

Semana 12

Atorvastatina 20 mg

246

-33

-44

-38

+7

-28

-42

ZINTREPID® 10/20

250

-37f

-50f

-41f

+9

-28

-46f

ZINTREPID® 10/40

252

-39f

-54f

-45f

+12f

-31

-50f

Semana 18

Atorvastatina 40 mg

237

-37

-49

-42

+8

-31

-47

ZINTREPID® 10/40g

482

-40f

-56f

-45f

+11f

-32

-52f

Semana 24

Atorvastatina 80 mg

228

-40

-53

-45

+6

-35

-50

ZINTREPID® 10/80g

459

-43f

-59f

-49f

+12f

-35

-55f

a Para los triglicéridos, % medio de cambio del valor inicial.

b Valor inicial sin ningún medicamento reductor de los lípidos.

c Atorvastatina: Dosis inicial de 10 mg, aumentada a 20, 40 y 80 mg en las semanas 6, 12, 18 y 24.

d ZINTREPID®: Dosis inicial de 10/10 mg, aumentada a 10/20, 10/40 y 10/80 mg en las semanas 6, 12, 18 y 24.

e ZINTREPID®: Dosis inicial de 10/20 mg, aumentada a 10/40, 10/40 y 10/80 mg en las semanas 6, 12, 18 y 24.

f p £ 0.05 para la diferencia con la atorvastatina en las semanas especificadas.

g Datos conjuntos de las dosis comunes de ZINTREPID® en las semanas 18 y 24.

En un estudio multicéntrico, doble ciego, de seis semanas, 2959 pacientes con hipercolesterolemia primaria, que no habían alcanzado su meta de colesterol-LDL de acuerdo con el NCEP ATP III, fueron distribuidos al azar a uno de seis grupos de tratamientos: ZINTREPID® (10/20, 10/40, o 10/80) o rosuvastatina (10 mg, 20 mg, o 40 mg). Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de ZINTREPID® fueron comparados a los que recibieron todas las dosis de rosuvastatina, ZINTREPID® disminuyó C-total, C-LDL, Apo B, TG, y el colesterol no-HDL significativamente más que rosuvastatina. Los efectos de ZINTREPID® en el C-HDL fueron similares a los efectos observados con rosuvastatina (ver tabla 5).

Tabla 5. Respuesta a ZINTREPID® y rosuvastatina en pacientes con hipercolesterolemia primaria (promedio de %a de cambio del valor inicialb)

Tratamiento (dosis diaria)

N

C-total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-noHDL

Datos agrupados (todas las dosis de ZINTREPID®)

1478

-40c

-56c

-45c

+8

-26c

-51c

Datos agrupados (todas las dosis de rosuvastatina)

1481

-37

-52

-42

+8

-25

-47

ZINTREPID® por dosis

10/20

492

-37d

-52d

-42d

+7

-23d

-47d

10/40

493

-39e

-55e

-44e

+8

-27

-50e

10/80

493

-44f

-61f

-50f

+8

-30f

-56f

Rosuvastatina por dosis

10 mg

492

-32

-46

-37

+7

-20

-42

20 mg

495

-37

-52

-43

+8

-26

-48

40 mg

494

-41

-57

-47

+8

-28

-52

a Para triglicéridos, cambio promedio% desde el inicio.

b Valor inicial – sin ningún medicamento reductor de lípidos.

c p<0.05 para la diferencia con rosuvastatina.

d p<0.05 vs. rosuvastatina 10 mg.

e p<0.05 vs. rosuvastatina 20 mg.

f p<0.05 vs. rosuvastatina 40 mg.

En un estudio doble ciego comparativo con un placebo, de ocho semanas de duración, se distribuyó al azar a 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con simvastatina y no habían alcanzado la meta de concentración de C-LDL del programa de educación sobre el colesterol de estados Unidos (2.6 a 4.1 mmol/l [100 a 160 mg/dl], dependiendo de sus características iniciales) para añadirles 10 mg diarios de ezetimiba o un placebo a su tratamiento con simvastatina. De los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL con la simvastatina sola (aproximadamente 80%), los que sí la alcanzaron al final del estudio fueron significativamente más entre los que recibieron la simvastatina más la ezetimiba (76%) que entre los que recibieron la simvastatina más el placebo (21.5%). También fueron significativamente diferentes los porcentajes de disminución del C-LDL que se obtuvieron (27% con simvastatina más ezetimiba, y 3% con simvastatina más el placebo). Además, la coadministración de ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total, la Apo B y los triglicéridos en comparación con la coadministración del placebo. En un estudio multicéntrico doble ciego de 24 semanas, 214 pacientes con diabetes mellitus del tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de tres meses y con 20 mg diarios de simvastatina durante un mínimo de seis semanas y que tenían un promedio de C-LDL de 93 mg/dl fueron distribuidos al azar para recibir 40 mg diarios de simvastatina o los ingredientes activos de ZINTREPID® 10/20 coadministrados por separado.

ZINTREPID® 10/20 fue significativamente más eficaz que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para disminuir el C-LDL (-21% y 0%, respectivamente) el colesterol total (-14% y -1%, respectivamente), la Apo B (-14% y -2%, respectivamente) y el colesterol no-HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las disminuciones obtenidas con 20 mg diarios de simvastatina. El tipo de tiazolidinediona no afectó los resultados.

Los resultados relativos al C-HDL y a los triglicéridos no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento.

Coadministración con fenofibrato: En un estudio clínico multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, en pacientes con hiperlipidemia mixta, se dio tratamiento a 611 pacientes hasta por 12 semanas.

Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir placebo, ZINTREPID® 10/20 como monoterapia, 160 mg de fenofibrato como monoterapia, y 10/20 mg de ZINTREPID® con 160 mg de fenofibrato.

ZINTREPID® coadministrado con fenofibrato redujo significativamente el colesterol total, C-LDL, Apo B, C-no-HDL, y triglicéridos comparado con la monoterapia con fenofibrato y redujo significativamente el colesterol total, C-LDL, Apo B, C-no-HDL, y triglicéridos y aumento el C-HDL comparado con la monoterapia con ZINTREPID® (ver Tabla 6).

Tabla 6. Respuesta a ZINTREPID® y fenofibrato proporcionados de manera simultánea desde el inicio en pacientes con hiperlipidemia mixta (promedio de % de cambioa desde el inicio sin tratamientob a las 12 semanas)

Tratamiento (dosis diaria)

N

C-Total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no-HDL

Placebo

60

-1

-4

0

+1

-3

-2

ZINTREPID® 10/20

184

-35

-47

-39

+9

-29

-45

Fenofibrato 160 mg

184

-15

-16

-20

+18

-41

-21

ZINTREPID® 10/20 + fenofibrato 160 mg

183

-39

-46

-45

+19

-50

-51

a Para el C-HDL, cambio% de la media desde el inicio.

b Inicio – en un fármaco no reductor de lípidos.

Estudios clínicos en pacientes pediátricos (10 a 17 años de edad): En un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado, 142 hombres y 106 mujeres posmenarcas, de 10 a 17 años de edad (edad media 14.2 años) con el hipercolesterolemia familiar heterocigótica (HHeF) fueron seleccionados al azar para recibir ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporción equivalente a las formulaciones de ZINTREPID® o simvastatina sola.

La inclusión en el estudio requirió 1) un nivel entre 160 y 400 mg/dl de C-LDL al inicio del tratamiento y 2) un historial médico y presentación clínica consistente con HHeF. Los pacientes recibieron ZINTREPID® (10/10, 10/20, o 10/40) o simvastatina (10 mg, 20 mg o 40 mg) por 6 semanas, ZINTREPID® 10/40 mg o simvastatina 40 mg durante las 27 semanas próximas, y ZINTREPID® 10/10, 10/20, o 10/40 en forma abierta por las 20 semanas subsecuentes.

En la semana 6, ZINTREPID® (todas las dosis) disminuyó significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, y colesterol no-HDL, más que simvastatina (todas las dosis). Los resultados para los TG y el C-HDL fueron similares para los dos grupos del tratamiento (ver tabla 7). En la semana 33, ZINTREPID® disminuyó significativamente el C-total, C-LDL, Apo B, TG, y colesterol no-HDL, más que simvastatina. El aumento en el C-HDL fue similar para los dos grupos del tratamiento. Además en la semana 33, significativamente más pacientes recibieron ZINTREPID® 10/40 (63%) logrando la meta ideal para el C-LDL (< 110 mg/dl) según la Academia Americana de Pediatría (AAP) comparado con aquellos que recibieron simvastatina 40 mg (27%).

En la semana 53, la media de los cambios en el porcentaje al inicio de tratamiento para todas las dosis de ZINTREPID® fueron: 39% (C-total); 49% (C-LDL); 23% (Apo B); +3% (C-HDL); 17% (TG); y 46% (C-no-HDL).

Tabla 7. Respuesta de ZINTREPID® en pacientes adolescentes con hipercolesterolemia heterocigótica familiar (promedio de % de cambioa desde el inicio del tratamientob)

Tratamiento (dosis diaria)

N

C-Total

C-LDL

Apo B

C-HDL

TGa

C-no-HDL

Semana 6

Datos agrupados

Todas las dosis de ZINTREPID®

126

-38

-49

-39

+7

-17

-47

Todas las dosis de simvastatina

120

-26

-34

-27

+6

-12

-33

ZINTREPID® por dosis

10/10

43

-37

-47

-37

+4

-18

-44

10/20

40

-37

-50

-39

+10

-17

-47

10/40

43

-40

-52

-41

+6

-13

-49

Simvastatina por dosis

10 mg

39

-23

-30

-23

+3

-4

-28

20 mg

39

-26

-34

-27

+10

-12

-33

40 mg

42

-30

-39

-29

+7

-20

-37

Semana 33

ZINTREPID® 10/40

126

-42

-54

-43

+5

-20

-51

Simvastatina 40 mg

120

-29

-38

-28

+4

-13

-36

a Para los triglicéridos, cambio promedio% desde el inicio.

b Valor inicial – sin ningún medicamento reductor de lípidos.

No se han estudiado la seguridad y eficacia de dosis superiores a 10/40 mg/día en niños.

No se ha estudiado la eficacia a largo plazo de la terapia con ZINTREPID® en la niñez para reducir morbilidad y mortalidad en edad adulta.

Ezetimiba: En dos estudios multicéntricos de 12 semanas, doble ciegos y controlados con placebo en 1,719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, la ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total (13%), el C-LDL (19%), la Apo B (14%) y los triglicéridos (8%) y aumentó el C-HDL (3%) significativamente en comparación con el placebo. El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad, sexo, raza y concentración inicial.

Además, la ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E ni sobre el tiempo de protrombina, ni alteró la producción de corticosteroides.

Simvastatina: ZINTREPID® contiene simvastatina.

En dos extensos ensayos clínicos comparativos con un placebo, el estudio escandinavo sobre la supervivencia con simvastatina (n = 4,444 pacientes) y el estudio de protección cardiaca (n = 20,536 pacientes), se determinaron los efectos del tratamiento con simvastatina en pacientes con alto riesgo de trastornos coronarios por cardiopatía coronaria preexistente, diabetes, enfermedad vascular periférica, o antecedentes de apoplejía o de otras enfermedades cerebrovasculares.

Se demostró que la simvastatina redujo la mortalidad total porque disminuyó las muertes por cardiopatía coronaria, el riesgo de infarto del miocardio no mortal y de apoplejía, y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria.

No se ha determinado el aumento del beneficio de ZINTREPID® sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares más allá del producido por la simvastatina sola.

Hipercolesterolemia familiar homocigótica: Se hizo un estudio doble ciego y con distribución al azar de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercolesterolemia familiar homocigótica, y se analizaron los datos de un subgrupo de 14 pacientes que recibieron 40 mg de simvastatina desde el principio.

El aumento de la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg en cinco pacientes disminuyó 13% la concentración de C-LDL que tenían bajo el tratamiento con 40 mg.

La coadministración de ezetimiba y simvastatina a dosis equivalentes a las de ZINTREPID® (total de 10/40 y 10/80 mg, n = 9) disminuyó 23% la concentración de C-LDL obtenida con 40 mg de ezetimiba sola.

En los pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina equivalentes a ZINTREPID® 10/80 (n = 5) disminuyó 29% la concentración de C-LDL que tenían inicialmente con 40 mg diarios de simvastatina sola.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

ZINTREPID®: No se puede recomendar ningún tratamiento específico de la sobredosificación de ZINTREPID®. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1,000 mg/kg de ezetimiba y 1,000 mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las DL50 estimadas para ambas especies fueron 1,000 mg/kg o más de ezetimiba y 1,000 mg/kg o más de simvastatina.

Ezetimiba: En los estudios clínicos, la administración de 50 mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas durante hasta 14 días, 40 mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante hasta 56 días y 40 mg diarios a 27 pacientes con sitosterolemia homocigótica durante hasta 26 semanas, fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con reacciones adversas. Las reacciones adversas reportadas no fueron graves.

Simvastatina: Se han reportado pocos casos de sobredosificación; la máxima dosis ingerida fue de 3.6 g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.