YONDELIS

Solución inyectable

(TRABECTEDINA )

Alcaloides de la vinca y otros agentes herbales (L1C)

jannsen.jpg
ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: YONDELIS® debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia. Su uso debe limitarse al personal especializado en la administración de agentes citotóxicos.

Sarcoma de tejidos blandos: La dosis inicial recomendada es de 1.5 mg/m2 de superficie corporal, administrada mediante una infusión I.V. durante 24 horas, con un intervalo de tres semanas entre los ciclos.

Cáncer de ovario: YONDELIS® se emplea en combinación con clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) cada 3 semanas. YONDELIS® se administra a una dosis de 1.1 mg/m2 de superficie corporal, administrada mediante una infusión intravenosa de 3 horas de duración, después de la aplicación de 30 mg/m2 de superficie corporal de clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada en infusión intravenosa durante 90 minutos. Para la administración de DLP (PLD por sus siglas en inglés).

Es muy recomendable la administración de este fármaco a través de una vía venosa central.

30 minutos antes de cada infusión de YONDELIS®, todos los pacientes deben ser premedicados con corticoesteroides como dexametasona 20 mg IV; no solamente como profilaxis antiemética, sino también porque parece que confiere efectos hepatoprotectores. Si fuera necesario, se pueden administrar antieméticos adicionales.

Para permitir el tratamiento con YONDELIS® es necesario que se cumplan los siguientes criterios:

• Cuenta absoluta de neutrófilos (RAN) ? 1,500/mm3.

• Cuenta de plaquetas ? 100,000/mm3.

• Hemoglobina ? 9 g/dl.

• Bilirrubina ? límite superior del rango normal (LSN).

• Fosfatasa alcalina de origen no óseo £ 2.5 x LSN (se deben considerar las isoenzimas hepáticas 5-nucleotidasa o GGT para distinguir si la elevación pudiera ser de origen óseo).

• Albúmina ? 25 g/l.

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) £ 2.5 x LSN.

• Depuración de creatinina ? 30 ml/min.

En caso de terapia combinada en cáncer de ovario. Creatinina sérica £ 1.5 mg/dl (£ 132.6 µmol/L) o depuración de creatinina ? 60 ml/min.

• Creatina fosfocinasa (CPK) £ 2.5 x LSN.

Antes de iniciar los siguientes ciclos deberán cumplirse estos mismos criterios. En caso contrario, el tratamiento deberá retrasarse hasta 3 semanas hasta que se cumplan los criterios. Deberá considerarse la descontinuación del tratamiento si estas toxicidades persisten más allá de 3 semanas.

El monitoreo adicional de los parámetros hematológicos y bioquímicos: fosfatasa alcalina, bilirrubina, CPK y aminotransferasas (AST y ALT) deberá realizarse cada semana durante los dos primeros ciclos de terapia, y al menos una vez entre los tratamientos en los ciclos subsiguientes.

En todos los ciclos deberá administrarse la misma dosis, siempre y cuando no se vean toxicidades grado 3-4 y que el paciente cumpla con los criterios para la repetición del tratamiento.

Ajuste de la dosis durante el tratamiento: Antes de repetir el tratamiento, los pacientes deben cumplir con los criterios basales definidos anteriormente. Si alguno de los siguientes eventos ocurre en cualquier momento entre los ciclos, la dosis de YONDELIS® deberá reducirse a 1.2 mg/m2 en los ciclos subsiguientes cuando se utiliza en monoterapia y a 0.9 mg/m2 cuando se emplea en terapia combinada.

• Neutropenia < 500/mm3 con una duración mayor de 5 días o asociada con fiebre o infección.

• Trombocitopenia < 25,000/mm3.

• Aumento en los niveles de bilirrubina > LSN.

• Fosfatasa alcalina de origen no óseo > 2.5 x LSN.

• Aumento en los niveles de aminotransferasas (AST o ALT)
> 2.5 x LSN que no se haya recuperado para el día 21; en el caso de la terapia combinada para cáncer de ovario los niveles de las transaminasas, AST o ALT > 5 x LSN que no se haya recuperado para el día 21. La dosis de la DLP también debe ser reducida a 25 mg/m2.

• Cualquier otra reacción adversa grado 3 o 4 (como náuseas, vómito, fatiga).

Una vez que una dosis ha sido reducida debido a la toxicidad, no se recomienda aumentar la dosis en los ciclos subsiguientes. Si alguna de estas toxicidades reaparece en los ciclos subsecuentes en un paciente que muestre un beneficio clínico, la dosis de YONDELIS® puede reducirse hasta 1 mg/m2 en monoterapia con YONDELIS® o a 0.75 mg/m2 cuando YONDELIS® se emplea en combinación con DLP.

En caso de que fuera necesario seguir reduciendo la dosis, deberá considerarse la descontinuación del tratamiento. En caso de toxicidad hematológica se pueden administrar factores estimulantes de colonias en los siguientes ciclos de acuerdo a la práctica estándar local.

Tabla 5. Tabla de modificación de dosis para YONDELIS® (como agente único en STB o en combinación para cáncer de ovario) y DLP

Sarcoma de tejidos blandos

Cáncer de ovario

YONDELIS®

YONDELIS®

DLP

Dosis de inicio

1.5 mg/m2

1.1 mg/m2

30 mg/m2

Primera reducción

1.2 mg/m2

0.9 mg/m2

25 mg/m2

Segunda reducción

1 mg/m2

0.75 mg/m2

20 mg/m2

En caso que se requiera mayores reducciones, se debe considerar descontinuar el tratamiento.

Para los ajustes adicionales de la DLP véase la Información para prescribir del producto.

Duración del tratamiento: En los estudios clínicos no existieron límites predefinidos en el número de ciclos administrados. El tratamiento se continuó mientras se observaba el beneficio clínico. YONDELIS® ha sido administrado por 6 o más ciclos en el 29.5 y 52% de pacientes tratados con dosis y esquemas para monoterapia y para combinación respectivamente. Los regímenes de monoterapia y combinación se han empleado hasta por 38 y 21 ciclos respectivamente. No se ha observado toxicidad acumulada en pacientes tratados con múltiples ciclos.

Incompatibilidades: YONDELIS® no debe mezclarse ni diluirse con productos medicinales, excepto los mencionados en la sección de reconstitución.

Véanse las instrucciones sobre la reconstitución y dilución del producto medicinal antes de la administración.

Poblaciones especiales de pacientes:

Pacientes pediátricos: Todavía no ha sido establecida la seguridad y eficacia del uso de YONDELIS® en pacientes pediátricos. Por tanto, este producto medicinal no debe ser utilizado en niños y adolescentes mientras no se disponga de más datos.

Estudios preclínicos en monos Cynomologus menores de 3 kg mostraron un incremento en el riego de daño tisular durante la infusión local aun cuando se haya administrado a través de una línea venosa central.

Pacientes de edad avanzada: De los 1,132 pacientes en estudios clínicos de YONDELIS® como medicamento único el análisis de seguridad integrado en varios tipos de tumor, el 19% eran mayores de 65 años de edad. No se vieron diferencias relevantes en el perfil de seguridad o efectividad en esta población de pacientes. De los 672 pacientes con cáncer de ovario que recibieron YONDELIS® en combinación con DLP, 24% tenían 65 años o eran mayores y 6% eran mayores de 75 años. No se observó diferencia en la seguridad en esta población de pacientes. En este estudio se realizó un análisis multivariado de la supervivencia libre de progresión, la edad por arriba de 65 años no afectó los resultados. Los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la depuración plasmática y el volumen de distribución de YONDELIS® no son influenciados por la edad. Por tanto, los ajustes de dosis basados únicamente en los criterios de la edad no son recomendados rutinariamente.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con insuficiencia hepática pueden estar en riesgo aumentado de sufrir toxicidad. No pueden hacerse recomendaciones para una dosis inicial en estos pacientes debido a que el uso de YONDELIS® en pacientes con insuficiencia hepática no ha sido estudiado adecuadamente. Sin embargo, se aconseja adoptar precauciones especiales, y puede que sea necesario ajustar la dosis en estos pacientes, ya que puede incrementarse la exposición sistémica, y el riesgo de hepatotoxicidad podría estar aumentado. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina en el momento de iniciar el ciclo no deben ser tratados con YONDELIS®.

Pacientes con insuficiencia renal: No se han realizado estudios que incluyan pacientes con insuficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), en terapia combinada para cáncer de ovario < 60 ml/min) y por tanto YONDELIS® no debe utilizarse en estas poblaciones de pacientes. No se espera que la insuficiencia renal leve o moderada afecte la farmacocinética de YONDELIS®.

Preparación para infusión intravenosa: La reconstitución de YONDELIS® y dilución de la solución reconstituida debe de llevarse a cabo bajo condiciones asépticas de manera consistente con los procedimientos de seguridad recomendados para el manejo de compuestos citotóxicos. Cada vial de 1 mg de YONDELIS® se reconstituye con 20 ml de agua estéril para inyecciones. La solución obtenida tiene una concentración de 0.05 mg/ml y está destinada para usarse una sola vez.

En el caso del vial de 0.25 mg se debe reconstituir con 5 ml de agua estéril para inyecciones. Se obtendrá una solución con una concentración de 0.05 mg/ml.

Instrucciones para la reconstitución: Debe utilizarse una jeringa para inyectar 20 ml de agua estéril en el vial. Agitar el vial hasta que el polvo se disuelva completamente. La solución reconstituida es transparente, incolora o café-amarillenta, esencialmente libre de partículas visibles.

Esta solución reconstituida contiene 0.05 mg/ml de YONDELIS®. Requiere diluciones posteriores y es para usarse una sola vez.

Instrucciones para la dilución: La solución reconstituida debe diluirse con una solución de 9 mg/ml de cloruro de sodio (0.9%) para infusión, o con una solución de 50 mg/ml de glucosa (5%) para infusión. El volumen necesario se calcula de la siguiente manera:

Volumen (ml)

=

Superficie corporal (m2) x dosis individual (mg/m2)

0.05 mg/ml

Se debe extraer del vial la cantidad adecuada de solución y agregarla en una bolsa para infusión que contenga 500 ml de solución salina normal 0.9% para infusión o solución de dextrosa 5% para infusión si la administración se va a realizar a través de una vía venosa central.

Si no se puede utilizar una vía venosa central y se tiene que usar una línea venosa periférica, la solución reconstituida puede ser diluida por adelantado en una bolsa para infusión que contenga ? 1,000 ml de solución salina normal 0.9% para infusión o solución de dextrosa 5% para infusión.

Después de la administración de la infusión de la DLP, se debe de lavar bien la línea intravenosa con dextrosa al 5% en agua (D5W) antes de la administración de YONDELIS®. La DLP no debe mezclarse con solución salina.

Antes de la administración, los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar la posible presencia de partículas o decoloraciones, cuando las soluciones y el contenedor lo permita. Después de la reconstitución y dilución, se ha demostrado estabilidad química y física por 30 horas a una temperatura de hasta 25°C. La solución reconstituida debe de ser diluida y usarse inmediatamente. El total del tiempo transcurrido entre el inicio de la reconstitución y el final del tratamiento no debe ser mayor a 30 horas.

Instrucciones para su manejo y disposición: YONDELIS® es un producto medicinal anticancerígeno citotóxico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución durante su manejo.

Deben seguirse los procedimientos para un manejo y disposición adecuados de los productos medicinales citotóxicos. YONDELIS® debe ser manejado y dispuesto de una manera consistente con otros medicamentos anticáncer.

El contacto accidental con la piel, ojos o membranas mucosas debe tratarse inmediatamente con cantidades abundantes de agua.

Todo el producto no utilizado o el material de desecho deben desecharse de acuerdo con los requerimientos locales para los productos medicinales citotóxicos.

No se han observado incompatibilidades entre YONDELIS® y las bolsas y mangueras de cloruro de polivinilo (PVC) y polietileno (PE), ni con los sistemas de acceso vascular implantables de titanio.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese en refrigeración entre 2-8°C. No se congele. Protéjase de la luz. Mantenga el envase en la caja externa. Para las condiciones de almacenamiento del producto reconstituido y diluido, véase la sección de preparación.

Después de la reconstitución, se ha demostrado la estabilidad química y física durante 30 horas a una temperatura de hasta 25°C. Desde el punto de vista microbiológico, la solución reconstituida deberá diluirse y usarse inmediatamente. Si no se diluye y utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes de utilizar el producto reconstituido son responsabilidad del usuario, y normalmente no deberán exceder de 24 horas a una temperatura entre 2 y 8°C, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

Rabdomiólisis y elevaciones severas de la CPK (> 10 x LSN): YONDELIS® no debe ser utilizada en pacientes con CPK > 2.5 LSN. La rabdomiólisis ha sido reportada muy raramente, usualmente en asociación con mielotoxicidad, anomalías severas de las pruebas de función hepática y/o insuficiencia renal. Por tanto, los niveles de CPK deberán ser cuidadosamente monitoreados siempre que un paciente pueda estar experimentando cualquiera de estas toxicidades. Si ocurre rabdomiólisis, inmediatamente deberán establecerse las medias de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización urinaria y diálisis, según esté indicado. El tratamiento con YONDELIS® deberá discontinuarse hasta que el paciente se recupere completamente.

Se debe tener precaución si concomitantemente con YONDELIS® se administran productos medicinales asociados con rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas), en vista de que el riesgo de rabdomiólisis puede estar aumentado.

Anormalidades en las Pruebas de Función Hepática (PFH): En la mayoría de los pacientes se han reportado aumentos agudos reversibles en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT). YONDELIS® no deberá ser utilizado en pacientes con niveles elevados de bilirrubina al inicio del ciclo. Los pacientes con niveles aumentados de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre los ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis.




CONTRAINDICACIONES: YONDELIS® no debe administrarse a mujeres durante el periodo de lactancia.

YONDELIS® no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquiera de sus componentes.

YONDELIS® no debe administrarse a pacientes con una infección activa grave o no controlada.

En combinación con la vacuna de fiebre amarilla.

YONDELIS® no debe utilizarse en pacientes con osteosarcoma ni sarcomas infantiles. Debe ser empleada en sitios que cuenten con disponibilidad de factores de crecimiento.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Efectos indeseables:

Monoterapia:

YONDELIS® como monoterapia en STB avanzado: El perfil de seguridad de YONDELIS® que se presenta a continuación está basado en la evaluación de los datos obtenidos de 570 pacientes que participaron en estudios clínicos de fase II, asignados para recibir el régimen de tratamiento recomendado en varios tipos de cánceres, incluyendo el sarcoma de tejido blando, cáncer de mama, osteosarcoma, cáncer de ovario, GIST, melanoma y carcinoma renal.

Las reacciones adversas más comunes de cualquier grado de toxicidad fueron náuseas, fatiga, vómito, anorexia, neutropenia y niveles aumentados de AST/ALT.

Han ocurrido reacciones adversas fatales en 1.9% de los pacientes. Con frecuencia, estas reacciones fatales fueron el resultado de una combinación de eventos que incluyeron pancitopenia, neutropenia febril, algunos de ellos con sepsis, compromiso hepático, insuficiencia renal y rabdomiólisis.

Reacciones adversas: En la tabla siguiente se muestran las reacciones adversas reportadas en ? 1% de los pacientes, de acuerdo con el sistema de clasificación por órganos MedDRA estándar. Tanto las reacciones adversas como los valores de laboratorio han sido usados para proporcionar las frecuencias. Los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de frecuencia.

Tabla 3. Eventos adversos relacionados con el fármaco surgidos durante el tratamiento, reportados en ? 1% de los pacientes en los estudios clínicos que recibieron el régimen recomendado [1.5 mg/m2, infusión de 24 horas cada 3 semanas (24 h c/3 semanas)]

YONDELIS®

n = 570

Todos
los grados
%

Sistema de clasificación por órganos/

término preferido

Investigaciones

Incremento de la creatinina en sangre*

31

Incremento de la creatina fosfoquinasa

en sangre*

26

Incremento de la albúmina en sangre*

55

Pérdida de peso

6

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia*

97

Leucopenia*

93

Neutropenia*

79

Trombocitopenia*

49

Neutropenia febril

2

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

11

Disgeusia

4

Neuropatía sensitiva periférica

2

Vértigo

2

Parestesia

2

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

5

Tos

1

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

63

Vómito

39

Constipación

16

Diarrea

10

Estomatitis

6

Dolor abdominal

5

Dispepsia

3

Dolor abdominal superior

2

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Alopecia

3

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Mialgia

5

Artralgia

2

Dolor de espalda

1

Trastornos metabólicos y nutricionales

Anorexia

20

Deshidratación

2

Pérdida del apetito

1

Hipopotasemia

1

Infecciones e infestaciones

Infección

3

Trastornos vasculares

Rubor

2

Hipotensión

2

Trastornos generales y condiciones en el sitio
de la administración

Fatiga

55

Astenia

11

Pirexia

6

Edema

2

Edema periférico

2

Reacción en el sitio de la inyección

2

Trastornos hepatobiliares*

Incremento de la alanina aminotransferasa

95

Incremento de la aspartato aminotransferasa

94

Incremento de la gamma glutamiltransferasa

84

Incremento de la fosfatasa alcalina en sangre

60

Hiperbilirrubinemia

24

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

2

* Basados en las mediciones de laboratorio.

Reacciones adversas más frecuentes:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Neutropenia: En 79% de los pacientes ocurrió neutropenia. En 27 y 24% de los pacientes ocurrió neutropenia de grado 3 y 4, respectivamente. La neutropenia siguió un patrón predecible de inicio rápido y reversibilidad, y raramente estuvo asociada con fiebre o infección.

Trombocitopenia: En 18 y 3% de los pacientes ocurrió trombocitopenia grado 3 y 4, respectivamente. Los eventos hemorrágicos asociados con trombocitopenia ocurrieron en
< 1% de los pacientes.

Anemia: Ocurrió en el 93 y 94% de los pacientes tratados con monoterapia y combinación respectivamente. El porcentaje de pacientes anémicos a la basal fueron de 46 y 35% respectivamente.

El análisis realizado por ciclo en los pacientes tratados con monoterapia presentaron anemia grado 3 y 4 en aproximadamente 3 y 1% de los ciclos respectivamente.

Trastornos hepatobiliares:

Incrementos en los niveles de AST/ALT: En 38 y 44% de los pacientes se observaron aumentos transitorios de los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) grado 3, y en 3 y 7% de los pacientes ocurrieron elevaciones grado 4, respectivamente. La mediana del tiempo para alcanzar los valores máximos fue de 5 días para AST y ALT. La mayoría de los valores habían disminuido a grado 1 o se habían resuelto en el día 14-15, y menos de 2% de los ciclos tuvieron tiempos de recuperación mayores a 25 días. Los aumentos de ALT y AST no siguieron un patrón acumulativo, sino que mostraron una tendencia hacia elevaciones menos severas a través del tiempo.

Hiperbilirrubinemia: En 23% de los pacientes se observaron aumentos en los niveles de bilirrubina grados 1 a 2. En 1% de los pacientes ocurrió hiperbilirrubinemia grado 3. Los valores máximos de bilirrubina aparecen aproximadamente una semana después de iniciar el tratamiento y se resuelven aproximadamente dos semanas después de su aparición. Las manifestaciones clínicas de daño hepático severo fueron poco comunes, con una incidencia inferior a 1% de los signos y síntomas individuales, entre los que se incluyen ictericia, hepatomegalia o dolor hepático.

La mortalidad en presencia de daño hepático ocurrió en menos de 1% de los pacientes.

Otras reacciones adversas:

Náuseas, vómito, diarrea y constipación: En 63 y 39% de los pacientes se reportó náuseas y vómito, respectivamente. En 6 y 7% de los pacientes se reportó náuseas y vómito grado 3-4, respectivamente.

En menos de 1% de los pacientes se reportó diarrea y constipación grado 3-4.

Estomatitis: En menos del 1% de los pacientes se reportó mucositis grado 3-4.

Fatiga/astenia: En 9% y en menos del 1% de los pacientes ocurrió fatiga/astenia grado 3-4, respectivamente.

Anorexia: En 1% de los pacientes ocurrió anorexia grado 3-4.

Elevaciones de CPK y rabdomiólisis:

En 26% de los pacientes ocurrieron elevaciones de CPK de cualquier grado. En 4% de los pacientes se observaron aumentos de CPK grado 3 o 4.

En menos de 1% de los pacientes se reportaron aumentos de CPK en asociación con rabdomiólisis.

Disnea: En 2% de los pacientes ocurrió disnea grado 3-4 reportada como relacionada con YONDELIS®.

Alopecia: En aproximadamente 3% de todos los pacientes se reportó alopecia, de los cuales la mayoría fue alopecia grado 1.

Datos preclínicos de seguridad: Los datos preclínicos indican que YONDELIS® posee un efecto limitado sobre los sistemas cardiovascular, respiratorio y nervioso central a exposiciones por debajo del intervalo clínico terapéutico, en términos del ABC.

Los efectos de YONDELIS® en la función cardiovascular y respiratoria han sido investigados in vivo (en monos Cynomolgus anestesiados). Se seleccionó un esquema de infusión de 1 hora para obtener niveles plasmáticos máximos (valores de Cmáx.) en el rango de los niveles plasmáticos máximos observados en la práctica clínica.

Los niveles plasmáticos de YONDELIS® alcanzados fueron de 10.6 ± 5.4 (Cmáx.), similares a los alcanzados después de la administración de 1.1 mg/m2 mediante una infusión de 3 horas (Cmáx. de 7.9 ± 2.0 ng/ml).

La mielosupresión y la hepatotoxicidad fueron identificadas como las toxicidades primarias para YONDELIS®. Los hallazgos observados incluyeron toxicidad hematopoyética (leucopenia severa, anemia, depleción linfoide y de la médula ósea), así como incrementos en las pruebas de función hepática, degeneración hepatocelular, necrosis del epitelio intestinal y reacciones locales severas en el sitio de la inyección.

En ratones, ratas, conejos y monos se observa regularmente una inflamación local dependiente de la dosis en el sitio de la inyección después de la aplicación intravenosa, particularmente después de la repetición de ciclos.

En estudios de toxicidad de dosis repetidas en monos Cynomologus se observó una tromboflebitis severa con una inflamación perivascular extensa y fibrosis generalmente con necrosis pronunciada, también afectando a los tejidos circundantes después del ciclo 4, conduciendo al sacrificio temprano o muerte de algunos animales.

Esto se observó cuando la trabectedina fue administrada a animales con peso menor a 3 kg. Se vieron mortalidades a 0.42 mg/m2 y por arriba.

Se detectaron hallazgos toxicológicos renales en estudios de toxicidad en múltiples ciclos realizados en monos. Estos hallazgos fueron secundarios a una intolerancia local severa en el sitio de la administración (por ejemplo, en el sitio de entrada del catéter), con daño severo a los tejidos continuos (por ejemplo, los riñones) y por tanto no se pueden atribuir con seguridad a YONDELIS®; sin embargo, se debe tener precaución en la interpretación de estos hallazgos renales, y no se puede excluir la toxicidad relacionada con el tratamiento.

Terapia de combinación:

YONDELIS® en combinación con DLP en cáncer de ovario avanzado: El siguiente perfil de seguridad de YONDELIS® se basa en la evaluación del estudio clínico fase III OVA 301 de 663 pacientes con cáncer de ovario avanzado en recaída quienes recibieron 30 mg/m2 DLP seguido de 1.1 mg/m2 YONDELIS® cada 3 semanas o 50 mg/m2 DLP solo, cada 4 semanas. En este estudio 333 pacientes recibieron la combinación de YONDELIS® con DLP. En el brazo de la combinación la mediana del número de ciclos dados fue de 6 ciclos (rango: 1 a 21) por una mediana de 19 semanas.

En el brazo de DLP solo la mediana del número de ciclos aplicados fue 5 (rango: 1 a 22) por una mediana de 20 semanas. La mayoría de las reacciones adversas se manejaron con reducción o se pospuso la dosis.

Las reacciones adversas más comunes, reportadas en ³ 20% de los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP fueron neutropenia, leucopenia, anemia, trombocitopenia, náuseas, vómito, diarrea, estomatitis, síndrome mano-pie, fatiga, incremento de la alanina aminotransferasa, incremento de aspartato aminotransferasa e incremento de la fosfatasa alcalina en sangre.

La reacción adversa más común, reportada en ³ 5% que llevó a discontinuar el medicamento fue la neutropenia.

Las reacciones adversas reportadas entre los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP durante los estudios clínicos que ocurrieron a una tasa de ³ 1% se muestran en la tabla 4:

Tabla 4. Reacciones adversas al medicamento en ³ 1% de los pacientes con cáncer de ovario tratados con YONDELIS® en combinación con DLP

Reacciones adversas al medicamento Sistema de clasificación por órganos/término preferido

YONDELIS® + DLP (n = 333)
%

DLP (n = 330) %

Alguno (%)

Grado 3

Grado 4

Alguno (%)

Grado 3

Grado 4

Infecciones e infestaciones

Infección neutropénica

1

1

0

0

0

0

Sepsis neutropénica

1

< 1

< 1

0

0

0

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Neutropenia

77

29

34

38

14

8

Leucopenia

48

25

8

26

7

3

Anemia

48

10

3

25

5

1

Trombocitopenia

36

10

8

8

2

1

Neutropenia febril

8

6

2

2

2

< 1

Pancitopenia

2

2

1

0

0

0

Falla de la médula ósea

2

< 1

1

< 1

< 1

0

Granulocitopenia

2

1

< 1

0

0

0

Metabolismo y nutrición trastornos

Deshidratación

5

2

1

5

2

0

Hipocalemia

11

4

< 1

8

1

0

Anorexia

32

2

0

26

3

< 1

Trastornos psiquiátricos

Insomnio

10

0

0

5

0

0

Trastornos del sistema nervioso

Cefalea

16

1

0

8

< 1

0

Neuropatía periférica sensitiva

5

0

0

3

0

0

Disgeusia

5

< 1

0

3

0

0

Síncope

2

2

0

< 1

0

0

Trastornos cardiacos

Palpitaciones

4

< 1

0

0

0

0

Disfunsión ventricular izquierda*

1

< 1

0

0

0

0

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Disnea

15

3

< 1

10

2

< 1

Tos

12

0

0

12

0

0

Embolismo pulmonar

5

1

2

2

1

1

Edema pulmonar

1

0

0

0

0

0

Trastornos gastrointestinales

Náuseas

74

10

0

42

4

0

Vómito

56

12

< 1

30

4

0

Constipación

32

2

0

28

2

0

Diarrea

26

2

0

19

2

0

Dolor abdominal

20

1

0

33

5

< 1

Estomatitis

20

1

0

33

5

< 1

Dispepsia

13

< 1

0

11

1

0

Trastornos hepatobiliares

Hiperbilirrubinemia

16

1

0

7

1

0

Hepatoxicidad

2

1

0

< 1

0

0

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo

Síndrome mano-pie

24

4

0

54

18

1

Hiperpigmentación cutánea

6

0

0

3

0

0

Alopecia

12

0

0

14

< 1

0

Rash

11

0

0

17

1

0

Trastornos musculosqueléticos, del tejido conectivo y hueso

Dolor musculosquelético

4

< 1

0

3

< 1

0

Mialgia

5

< 1

0

3

0

0

Trastornos renal y urinario

Falla renal aguda

2

1

< 1

1

1

0

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Pirexia

20

1

0

13

1

0

Fatiga

46

8

< 1

36

5

< 1

Astenia

17

2

0

12

2

0

Inflamación de la mucosa

12

2

0

19

6

0

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración

Edema periférico

9

1

0

8

0

< 1

Edema

3

< 1

0

1

0

0

Dolor en el sitio del catéter

3

0

0

0

0

0

Eritema en el sitio del catéter

2

0

0

0

0

0

Inflamación en el sitio del catéter

2

0

0

1

0

0

Investigaciones

Incremento de la alanina aminotransferasa

55

29

2

9

1

0

Incremento del aspartato aminotransferasa

40

6

1

10

1

< 1

Incremento de la fosfatasa alcalina de la sangre

23

1

0

8

1

0

Incremento de la creatinina fosfocinasa en sangre

7

1

1

3

0

0

Incremento de la creatinina en sangre

6

< 1

< 1

6

< 1

0

Incremento de la gamma-glutamiltransferasa

4

2

0

2

0

0

Incremento de la bilirrubina conjugada

1

0

0

0

0

0

* Todos los pacientes que tuvieron disfunción ventricular izquierda mejoraron después de suspender el tratamiento del estudio.

Las siguientes reacciones adversas clínicamente significativas se observaron en menos del 1% de los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP: rabdomiólisis (YONDELIS® + DLP ? 1% (grado 3; 0%, grado 4; ? 1%), y DLP solo 0%).

Post-comercialización:

Durante la post-comercialización se reportaron algunos casos de extravasación de YONDELIS® necrosis tisular que requirieron debridación.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Uso durante el embarazo:

Embarazo: No se tienen disponibles datos clínicos suficientes sobre la exposición a este medicamento durante el embarazo. Sin embargo, dado su mecanismo de acción conocido, YONDELIS® puede producir defectos de nacimiento graves cuando se administra durante el embarazo. YONDELIS® no debe usarse durante el embarazo, a menos que sea claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente deberá ser informada del riesgo potencial para el feto, y deberá ser monitoreada cuidadosamente. Si YONDELIS® se utiliza al final del embarazo, las reacciones adversas potenciales deberán ser monitoreadas cuidadosamente en los recién nacidos.

Fertilidad: Tanto los hombres, como las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después, e inmediatamente deberán informar al médico tratante si ocurre un embarazo, mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento.

YONDELIS® puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamiento con YONDELIS® produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionar asesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma.

Si ocurre un embarazo durante el tratamiento, se debe considerar una asesoría genética. La asesoría genética también se recomienda para los pacientes que deseen tener hijos después de la terapia.

Uso durante la lactancia: No se sabe si YONDELIS® se excreta en la leche humana. La excreción de YONDELIS® en la leche no ha sido estudiada en animales.

La lactancia está contraindicada durante el tratamiento y 3 meses después de la finalización del mismo.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Mecanismo de acción: YONDELIS® se une al surco menor del ADN, haciendo que la hélice se doble hacia el surco mayor. Esta unión al ADN desencadena una cascada de eventos que afectan a varios factores de la transcripción, proteínas de unión al ADN, y vías de reparación del ADN, lo que da como resultado un trastorno del ciclo celular. Se ha demostrado que YONDELIS® ejerce actividad antiproliferativa in vitro e in vivo contra un amplio rango de líneas de células tumorales humanas y tumores experimentales, incluyendo neoplasias malignas como sarcoma, cáncer de mama, cáncer pulmonar de células no pequeñas, cáncer de ovario y melanoma.

Los modelos de xenoinjertos in vitro e in vivo muestran un efecto aditivo o sinérgico cuando se combina con doxorrubicina.

Eficacia clínica:

Monoterapia: La eficacia y seguridad de YONDELIS® se basa en un estudio aleatorizado en pacientes con liposarcoma o leiomiosarcoma localmente avanzado o metastásico, cuya enfermedad había progresado o reincidido después del tratamiento con al menos antraciclinas e ifosfamida. En este estudio YONDELIS® fue administrado a una dosis de 1.5 mg/?m2 como una infusión intravenosa de 24 horas cada 3 semanas, o a una dosis semanal de 0.58 mg/m2 como una infusión intravenosa de 3 horas durante 3 semanas de un ciclo de 4 semanas. No hubo límites previamente definidos para el número de ciclos administrados. El tratamiento se continuó mientras se notó un beneficio clínico. No se observaron toxicidades acumulativas en los pacientes tratados con múltiples ciclos. El análisis final especificado en el protocolo para el tiempo hasta la progresión (TTP) mostró una reducción de 26.6% en el riesgo relativo de progresión para los pacientes tratados en el grupo de infusión durante 24 horas c/3 semanas (Hazard Ratio = 0.734 IC 0.554-0.974). Las medianas para el TTP fueron de 3.7 meses (IC: 2.1-5.4 m) en el grupo de 24 horas c/3 semanas y de 2.3 meses (IC: 2.0-3.5 m) en el grupo de 3 horas semanal (p = 0.0302). No se detectaron diferencias significativas en la supervivencia global (SG). La mediana de la SG con el régimen de infusión de 24 horas c/3 semanas fue de 13.8 meses (IC: 12.5-17.9) y el 60.6% de los pacientes estaban vivos al año (IC: 52.3-68.9%).

Se dispone de datos adicionales de eficacia de 3 estudios de fase II de un solo brazo con poblaciones similares tratadas con el mismo régimen. Estos estudios evaluaron un total de 100 pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma y 83 pacientes con otros tipos de sarcomas.

Terapia combinada: La seguridad y la eficacia de YONDELIS® en combinación con DLP en pacientes con cáncer de ovario en recaída se demostraron en un estudio abierto, con control activo, multicéntrico, aleatorizado fase 3. Este estudio incluyó 672 pacientes aleatorizados que recibieron 1.1 mg/m2 de YONDELIS® I.V. por 3 horas administrada después de 30 mg/m2 DLP, I.V. por 90 min, cada 3 semanas o 50 mg/m2 DLP, I.V. por 90 min, cada 4 semanas.

La mediana de edad de los pacientes en el estudio fue de 57 años (rango 26-87), 78% eran caucásicos, 20% asiáticos y 2% negros/otros. Los datos demográficos a la basal y las características de la enfermedad se presentan a continuación en la tabla 1:

Tabla 1. Resumen de los pacientes a la basal y características de la enfermedad

YONDELIS® + DLP N = 337

DLP N = 335

Mediana de la edad (rango)

56 (26;82)

58 (27;87)

Estado de la funcionalidad ECOG basal (%)

0

68

57

1

29

39

2

3

3

Platino sensible (%)

Platino sensible

65

63

Platino resistente

35

37

Terapia anterior con taxanos (%)

80

81

Intervalo libre de platino (ILP)*

n (%)

n (%)

< 6

118(35)

124 (37)

³ 6-12

123 (37)

90 (27)

³ 12

95 (28)

121 (36)

* ILP: tiempo a la progresión a partir del final del último tratamiento con platino.

El beneficio clínico de YONDELIS® + DLP se observó en la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta, con una tendencia en la supervivencia a favor del brazo de la combinación.

El punto final primario, supervivencia libre de progresión (PFS) fue significativamente más largo en los pacientes tratados con YONDELIS® en combinación con DLP en comparación con los tratados con DLP solo (mediana de la PFS: 7.3 vs. 5.8 meses respectivamente).

El tratamiento con YONDELIS® + DLP dio como resultado una reducción del riesgo de progresión de la enfermedad del 21% comparado con DLP solo [HR = 0.79; 95% CI (0.65;0.96),
p = 0.0190].

Aunque los datos de supervivencia no estaban listos, el análisis interino mostró una tendencia a favor del brazo con YONDELIS® + DLP [HR = 0.85 (0.67; 106) p = 0.1506]. Los resultados de eficacia se resumen en la tabla 2:

Tabla 2. Eficacia de YONDELIS® en combinación con DLP en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario (estudio OVA-301).

YONDELIS® + DLP

DLP

Valor de p

Revisión radiológica independiente
Mediana de PFS (95% CI) meses*

n = 328
7.3 (5.9; 7.9)

n = 317
5.8 (5.5; 7.1)

0.0190a

Hazard ratio (95% CI)

0.79 (0.65; 0.96)

Población ITT

n = 337

n = 335

Tasa de respuesta objetivo (%)

27.6

18.8

0.0080b

Odds ratio**

1.646 (1.144-2.367)

Mediana de la duración de la respuesta (meses)*

7.9 (7.4; 9.2)

7.7 (6.5; 9.0)

0.8203a

Hazard ratio (95% CI)

0.95 (0.62; 1.46)

Revisión oncológica independente

n = 336

n = 335

0.0008a

Mediana PFS (95% CI) meses*

7.4 (6.4; 9.2)

5.6 (4.2; 6.8)

Hazard ratio (95% CI)

0.72 (0.60; 0.88)

Tasa de respuesta objetivo (%)

30.4

19.1

0.0009b

Odds ratio**

1.846 (1.290-2.641)

* Basado en estimaciones Kaplan Meier; a hazard ratio < 1 indica una ventaja para YONDELIS® + DLP.

** Odds ratio > 1 indica ventaja para (YONDELIS® + PLD) calculado con Cochran-Mantel-Haenszel.

a Prueba Log rank.

b Prueba exacta de Fisher.

Con base en la revisión oncológica independiente, los pacientes que tenían un intervalo libre de platino menor a 6 meses tiene una supervivencia libre de progresión similar entre los 2 brazos, mostrando ambos una PFS de 3.7 meses [HR = 0.89 (95% Cl:0.67-1.20)]. La tasa de respuesta objetivo fue de 14.38% en el brazo de YONDELIS® + DLP vs. 11.41% en el brazo de DLP como monoterapia. Para los pacientes que tienen un intervalo libre de platino > 6 meses. La mediana de la PFS fue de 9.7 meses en el brazo con YONDELIS® + DLP comparado con 7.2 meses en el brazo de DLP como monoterapia [HR = 0.66 (95% Cl 0.51-0.85), valor de p = 0.0010].

La tasa de respuesta objetivo fue de 39.2% en el brazo con YONDELIS® + DLP comparado con 23.65% en el brazo de DLP como monoterapia.

En el análisis multivariado, incluyendo PFI, el efecto del tratamiento fue estadísticamente significativo, favoreciendo la combinación de YONDELIS® + DLP (PFS, p = 0.0157; OS, p = 0.0407).

No existen datos disponibles que comparen YONDELIS® + DLP con regímenes con platino, en pacientes platino sensibles.

No se encontraron diferencias significativas entre ambos brazos en las mediciones globales de calidad de vida.

Propiedades farmacocinéticas: La exposición sistémica, después de la administración intravenosa de una infusión a una velocidad constante es proporcional a la dosis administrada en un rango de dosis de hasta 1.8 mg/m2, incluida. El perfil farmacocinético de YONDELIS® es consistente con un modelo de distribución multicompartimental, incluyendo una vida media terminal en plasma de 175 horas. Las concentraciones de YONDELIS® en plasma no se acumulan cuando el medicamento se administra cada 3 semanas.

Distribución: YONDELIS® tiene un volumen de distribución elevado (mayor a 5,000 L), consistente con una extensa distribución hacia los tejidos periféricos.

YONDELIS® tiene una alta unión a las proteínas plasmáticas. La fracción libre (no unida) promedio en plasma es de 2.23 y 2.72% a una concentración plasmática total de 10 y 100 ng/ml, respectivamente.

Metabolismo: YONDELIS® es extensamente metabolizado. La isoenzima 3A4 del citocromo P-450 es la principal enzima del citocromo P-450 responsable del metabolismo oxidativo de YONDELIS® a concentraciones clínicamente relevantes. No puede excluirse la contribución de otras enzimas del citocromo P-450 en el metabolismo de YONDELIS®.

No se ha observado una glucuronidación apreciable de YONDELIS®.

Eliminación: El promedio de recuperación (DE) de la radioactividad total fue de 58 (17) y 5.8 (1.73%) en las heces (24 días) y orina (10 días), respectivamente, después de la administración de una dosis de YONDELIS® marcada radiactivamente a 8 pacientes con cáncer. Cantidades insignificantes (< 1% de la dosis) del fármaco inalterado son excretadas en las heces y en la orina. La depuración de YONDELIS® en la sangre total es de aproximadamente 35 L/h. Este valor es aproximadamente la mitad del flujo sanguíneo hepático en humanos. Por tanto, el índice de extracción de YONDELIS® puede ser considerado moderado. La variabilidad interpacientes del estimado de la población para la depuración plasmática de YONDELIS® fue de 49% y la variabilidad intrapaciente fue de 28%.

Poblaciones especiales: Un análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración plasmática de YONDELIS® no se ve afectada por el peso total (rango: 36 a 148 kg), el área de la superficie corporal (rango: 0.9 a 2.8 m2), la edad (rango 19-83 años) o el género. No se han estudiado los efectos de la raza y la etnia en la farmacocinética de YONDELIS®.

Insuficiencia renal: No hay una influencia relevante de la función renal, medida a través de la depuración de creatinina, en la farmacocinética de YONDELIS® dentro del rango de valores (³ 30.3 ml/min) presentes en los pacientes incluidos en los estudios clínicos.

No se tienen datos disponibles de pacientes con una depuración de creatinina inferior a 30.3 ml/min. La baja recuperación (< 9% en todos los pacientes estudiados) de la radioactividad total en la orina después de una dosis única de YONDELIS® marcada con 14C sugiere que la insuficiencia renal podría tener poca influencia en la eliminación de YONDELIS® o sus metabolitos.

Insuficiencia hepática: La depuración de YONDELIS® puede estar disminuida en pacientes con insuficiencia hepática, dando como resultado mayores concentraciones plasmáticas de YONDELIS®. Se requiere un monitoreo estrecho de la toxicidad cuando se administra YONDELIS® a pacientes con insuficiencia hepática.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

YONDELIS® Polvo liofilizado estéril de color blanco a blanquecino para solución de infusión.

Cada frasco ámpula con liofilizado contiene:

Trabectedina 1 mg

Excipiente, c.s.

1 ml de la solución reconstituida contiene 0.05 mg de trabectedina.

Solubilidad: La trabectedina es hidrofóbica, y tiene una baja solubilidad en agua. La solubilidad de la trabectedina aumenta en medio ácido.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: YONDELIS® está indicado en el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos en estadio avanzado, después de que ha fallado el tratamiento con antraciclinas e ifosfamida, o bien que no sean candidatos para recibir estos medicamentos. Los datos de la eficacia se basan principalmente en pacientes con liposarcoma y leiomiosarcoma.

YONDELlS® en combinación con clorhidrato de doxorrubicina liposomal pegilada (DLP) está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de ovario en recaída, platino sensible.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Efectos de otras sustancias sobre YONDELIS®: Un análisis de la población basado en información de un muestreo escaso de un estudio fase 3 demostró que la depuración plasmática de YONDELIS® disminuyó aproximadamente un 31% en 86 pacientes a los que se les coadministró con 30 mg/m2 de DLP en comparación con 745 pacientes que se incluyeron en 14 estudios quienes recibieron YONDELIS® solo. Los datos de un estudio separado, fase 1, en el cual se obtuvieron perfiles farmacocinéticos completos de YONDELIS® en 16 pacientes quienes recibieron de 0.9 a 1.3 mg/m2 de YONDELIS® en combinación con 30 mg/m2 DLP indicaron una depuración plasmática de YONDELIS® comparable (por ejemplo, una diferencia promedio de < 16%) con la misma dosis de YONDELIS® dada como medicamento solo.

Como YONDELIS® es metabolizada principalmente por la isoenzima CYP3A4, la concentración de YONDELIS® en plasma se incrementará en pacientes en quienes se coadministra medicamentos que potencialmente inhiben la actividad de esta isoenzima, como ketoconazol oral, fluconazol, ritonavir, claritromicina o aprepitant. En caso de que estas combinaciones fueran necesarias, se requerirá un monitoreo cuidadoso de las toxicidades.

Los resultados de un análisis farmacocinético de la población (n = 831 sujetos) indicaron que la depuración plasmática de YONDELIS® fue 19% más alta en pacientes que recibieron alguna administración concomitante con dexametasona en relación a los que no la recibieron.

La coadministración con inductores potentes de la CPY3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenorbarbital, hierba de San Juan) también puede en el futuro incrementar la depuración metabólica de YONDELIS®.

Los datos preclínicos han demostrado que YONDELIS® es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp). La administración concomitante de inhibidores de la Pgp, como ciclosporina y verapamilo puede alterar la distribución o eliminación de YONDELIS®. No se ha establecido la relevancia clínica de esta interacción, como la toxicidad para el SNC y se debe tener precaución cuando se coadministra YONDELIS® con inhibidores de la Pgp.

Impacto de YONDELIS® en los fármacos coadministrados: YONDELIS® no induce ni inhibe in vitro a la mayoría de las enzimas del citocromo P-450.

Un análisis de la población basado en información de un muestreo escaso de un estudio fase 3 demostró que las farmacocinéticas plasmáticas de 30 mg/m2 de DLP son similares cuando se coadministran con 1.1 mg/m2 de YONDELIS® (86 pacientes) y cuando se dio solo (80 pacientes).




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se use en el embarazo y la lactancia. No se deje al alcance de los niños.

YONDELIS® es un producto medicinal anticancerígeno citotóxico y, al igual que con otros compuestos potencialmente tóxicos, se debe tener precaución durante su manejo.

Deben seguirse los procedimientos para un manejo y disposición adecuados de los productos medicinales citotóxicos. El personal debe haber sido capacitado en las técnicas correctas para la reconstitución y dilución del producto medicinal, y durante la reconstitución debe usar ropa protectora, incluyendo mascarilla, lentes de seguridad y guantes. Las mujeres del personal que estén embarazadas deben ser excluidas de trabajar con este producto medicinal.

El contacto accidental con la piel, ojos o membranas mucosas debe tratarse inmediatamente con cantidades abundantes de agua. Todo el producto no utilizado o el material de desecho deben desecharse de acuerdo con los requerimientos locales para los productos medicinales citotóxicos.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 220M2009, SSA IV




PRECAUCIONES GENERALES:

Insuficiencia hepática: Los pacientes deben cumplir con los criterios específicos respecto a los parámetros de función hepática para poder iniciar el tratamiento con YONDELIS®. Como la exposición sistémica a YONDELIS® puede incrementarse debido a la insuficiencia hepática, y por tanto el riesgo de hepatotoxicidad podría estar aumentado, los pacientes con enfermedades hepáticas clínicamente relevantes, como hepatitis crónica activa, deben ser cuidadosamente monitoreados, y la dosis deberá ajustarse si fuera necesario. Los pacientes con niveles elevados de bilirrubina en el momento de iniciar el ciclo no deberán ser tratados con YONDELIS®.

Insuficiencia renal: La depuración de creatinina deberá ser monitoreada antes y durante el tratamiento. YONDELIS® como medicamento único no deberá utilizarse en pacientes con una depuración de creatinina < 30 ml/min o en pacientes con tratamiento en combinación con DLP con una depuración de creatinina < 60 ml/min.

Neutropenia, trombocitopenia y leucopenia: La neutropenia y trombocitopenia grados 3 o 4, asociadas con la terapia con YONDELIS® han sido reportadas comúnmente. Adicionalmente, la leucopenia grado 3 o 4 se ha reportado muy comúnmente y asociado a YONDELIS® en combinación con DLP. El nadir de neutrófilos ocurre a una mediana de 15 días y se recupera en una semana. Una cuenta hemática completa, incluyendo la cuenta diferencial y la cuenta de plaquetas deberá realizarse en el tiempo basal, cada semana durante los dos primeros ciclos y luego una vez entre los ciclos.

YONDELIS® no debería ser administrado a pacientes con una cuenta de neutrófilos menor de 1,500 células/mm3 a la basal y una cuenta plaquetaria menor a 100,000 células/mm3. Si existe una neutropenia severa (ANC < 500 células/mm3) que dure más de 5 días o asociado a fiebre o infección se recomienda una reducción de dosis.

Náuseas y vómito: Comúnmente se han reportado vómito y náuseas grado 3 y 4. Todos los pacientes deberán ser premedicados con corticoesteroides como dexametasona. Si fuera necesario, se pueden administrar antieméticos adicionales.

Rabdomiólisis y elevaciones severas de la CPK (> 5 x LSN): YONDELIS® no debe ser utilizada en pacientes con CPK > 2.5 LSN. La rabdomiólisis ha sido reportada muy raramente y la elevación severa de CPK se observó en 4 y 2% de los pacientes tratados con YONDELIS® como monoterapia o en combinación con DLP respectivamente, usualmente en asociación con mielotoxicidad, anomalías severas de las pruebas de función hepática y/o insuficiencia renal. Por tanto, los niveles de CPK deberán ser cuidadosamente monitoreados siempre que un paciente pueda estar experimentando cualquiera de estas toxicidades, debilidad o dolor muscular. Si ocurre rabdomiólisis, inmediatamente deberán establecerse las medidas de apoyo como hidratación parenteral, alcalinización urinaria y diálisis, según esté indicado. El tratamiento con YONDELIS® deberá discontinuarse hasta que el paciente se recupere completamente.

Se debe tener precaución si concomitantemente con YONDELIS® se administran productos medicinales asociados con rabdomiólisis (por ejemplo, estatinas), en vista de que el riesgo de rabdomiólisis puede estar aumentado.

Anormalidades en las pruebas de función hepática (PFH): Se han reportado aumentos agudos reversibles en los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) en los pacientes tratados con YONDELIS® como monoterapia o en combinación con DLP. Las elevaciones de las transaminasas grado 3 o 4 ocurren muy comúnmente; las elevaciones grado 4 ocurren comúnmente. La mediana del tiempo para que ocurra el incremento de la ALT o AST a niveles grado 3 o 4 fue de 8 días. Los niveles elevados disminuyen por debajo del grado 3 o 4 alrededor de los 8 días. Las elevaciones de las transaminasas no fueron acumulativas y disminuyeron en magnitud e incidencia en cada ciclo subsecuente. YONDELIS® no deberá ser utilizado en pacientes con niveles elevados de bilirrubina al inicio del ciclo. Los pacientes con niveles aumentados de AST, ALT y fosfatasa alcalina entre los ciclos pueden necesitar una reducción de la dosis.

Reacciones en el sitio de la inyección: Es muy recomendable el uso de una vía venosa central. Los pacientes pueden desarrollar una reacción potencialmente severa en el sitio de la inyección cuando YONDELIS® es administrada a través de una línea venosa periférica.

Existen pocos casos reportados de extravasación de YONDELIS®, con necrosis tisular subsecuente que han requerido debridación. No existe un antídoto específico para la extravasación de YONDELIS®. La extravasación debe de manejarse de acuerdo a la práctica estándar local.

Otras: Se debe tener precaución cuando los productos medicinales asociados con hepatotoxicidad son administrados concomitantemente con YONDELIS®, en vista de que el riesgo de hepatotoxicidad puede estar aumentado. Se debe evitar el uso concomitante de YONDELIS® con alcohol.

El uso concomitante de YONDELIS® con fenitoína puede reducir la absorción de la fenitoína lo que puede llevar a que se exacerben las convulsiones. No se recomienda la combinación de YONDELIS® con fenitoína o vacunas con virus vivos atenuados y está especialmente contraindicado con la vacuna de fiebre amarilla.

Este medicamento contiene potasio, menos de 1 mmol (39 mg) por vial.

Los hombres y las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después, e inmediatamente deberán informar al médico tratante si ocurre un embarazo, mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento.

Advertencias especiales y precauciones especiales por el uso de DLP: Véase Información para prescribir de la DLP.

Efectos en la habilidad para conducir automóviles y utilizar maquinarias: No se han realizado estudios de los efectos en la habilidad para conducir automóviles y utilizar maquinarias. Sin embargo, se ha reportado fatiga o astenia en pacientes durante el tratamiento con YONDELIS®. Los pacientes que experimenten cualquiera de estos eventos durante la terapia no deberán conducir automóviles ni operar maquinarias.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: YONDELIS® es genotóxico tanto in vitro como in vivo. No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo.

Tanto los hombres, como las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento. Además, las mujeres deben mantener las medidas anticonceptivas hasta 3 meses después, e inmediatamente deberán informar al médico tratante si ocurre un embarazo, mientras que los varones deben prolongar estas medidas hasta 5 meses después del tratamiento.

YONDELIS® puede tener efectos genotóxicos. Puesto que existe la posibilidad de que el tratamiento con YONDELIS® produzca infertilidad irreversible, antes del tratamiento se debe proporcionar asesoramiento a los pacientes sobre la conservación de esperma.

Si ocurre un embarazo durante el tratamiento, se debe considerar una asesoría genética. Se recomienda asesoría genética para los pacientes que deseen tener hijos después de la terapia.

En los estudios de toxicidad de dosis repetidas se ha observado un número limitado de cambios histopatológicos en las gónadas. Dada la naturaleza del compuesto (citotóxico y mutagénico), es probable que afecte la capacidad de reproducción.




PRESENTACIÓN: Caja con frasco ámpula.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: Se dispone de pocos datos sobre los efectos de la sobredosis con YONDELIS®. Las principales toxicidades previstas son de naturaleza gastrointestinal, supresión de la médula ósea y toxicidad hepática. En la actualidad no se dispone de un antídoto específico para YONDELIS®.

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente, y se instaurarán las medidas de apoyo sintomático que se requieran.