SIMPERTEN

Comprimidos Orales

(HIDROCLOROTIAZIDA LOSARTÁN )

Antagonistas de la angiotensina II combinados con antihipertensivos y/o diuréticos (C9D1)

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ADMINISTRACIÓN Y POSOLOGÍA
ALMACENAMIENTO
ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO
CONTRAINDICACIONES
EFECTOS ADVERSOS
EMBARAZO Y LACTANCIA
FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN
INDICACIONES
INTERACCIONES
LEYENDAS DE PROTECCIÓN
PRECAUCIONES
PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS
PRESENTACIÓN
SOBREDOSIFICACIÓN

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Losartán potásico e hidroclorotiazida se puede administrar con otros agentes antihipertensivos.

Losartán potásico e hidroclorotiazida se puede administrar con o sin alimentos.

Hipertensión: La dosificación inicial y de mantenimiento usual es de un comprimido de losartán potásico e hidroclorotiazida 50-12.5 (losartán 50 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg) una vez al día.

Para los pacientes que no responden adecuadamente a losartán potásico e hidroclorotiazida 50-12.5, la dosis se puede incrementar a un comprimido de losartán potásico e hidroclorotiazida 100-25 (losartán 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg) una vez al día. La dosificación máxima recomendada es un comprimido de losartán potásico e hidroclorotiazida 100-25 una vez al día. En general, el efecto antihipertensivo se logra en las tres semanas siguientes a la iniciación del tratamiento.

Losartán potásico e hidroclorotiazida 100/12.5 (losartán 100 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg) está disponible para aquellos pacientes cuya dosis de losartán se ajustó a 100 mg y requieren un control adicional de la presión arterial.

Hipertensión severa (PAD en posición sedente 110 mm Hg): La dosis de inicio de losartán potásico e hidroclorotiazida para el tratamiento inicial de la hipertensión severa es un comprimido de losartán potásico e hidroclorotiazida 50-12.5 una vez al día. Para los pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento con losartán potásico e hidroclorotiazida 50-12.5 después de 2 a 4 semanas de tratamiento, la dosis puede Incrementarse a un comprimido de losartán potásico e hidroclorotiazida 100-25 una vez al día. La dosis máxima es un comprimido de losartán potásico e hidroclorotiazida 100-25 una vez al día.

No se debe empezar a administrar losartán potásico e hidroclorotiazida a pacientes con disminución del volumen intravascular (por ejemplo, los tratados con dosis altas de diuréticos).

No se recomienda administrar losartán potásico e hidroclorotiazida a pacientes con deterioro renal intenso (depuración de la creatinina £ 30 ml/min) o con deterioro hepático.

No es necesario hacer ningún ajuste inicial de la dosificación de losartán potásico e hidroclorotiazida 50-12.5 en los pacientes de edad avanzada. Losartán potásico e hidroclorotiazida 100-25 no debe ser empleado como terapia inicial en pacientes de edad avanzada.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda: La dosis inicial usual es de 50 mg de losartán una vez al día.

Si la meta de la presión arterial no se alcanza con losartán 50 mg, el tratamiento debe ajustarse utilizando una combinación de losartán y dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) y, si fuera necesario, la dosis debe aumentarse a losartán 100 mg e hidroclorotiazida 12.5 mg una vez al día. Si aún fuera necesario, la dosis debe incrementarse a losartán 100 mg e hidroclorotiazida 25 mg una vez al día.

Losartán potásico e hidroclorotiazida 50/12.5 mg y losartán potásico e hidroclorotiazida 100/25 mg son formulaciones viables en pacientes que pueden ser tratados concomitantemente con losartán e hidroclorotiazida.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco, protéjase de la luz.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se han reportado hasta la fecha.




CONTRAINDICACIONES: Losartán potásico e hidroclorotiazida está contraindicado en:

– Pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.

– Pacientes con anuria.

– Pacientes hipersensibles a otros medicamentos sulfonamídicos.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los ensayos clínicos con losartán potásico/hiclroclorotiazida no se ha observado ninguna reacción adversa particular de esta combinación. Las reacciones adversas se han limitado a las reportadas previamente con uno u otro componente por separado. La incidencia total de reacciones adversas reportada con la combinación fue similar a la observada con un placebo. El porcentaje de casos en que se suspendió el tratamiento también fue semejante al del placebo.

En general, el tratamiento con losartán potásico e hidroclorotiazida fue bien tolerado. La mayor parte de las reacciones adversas han sido leves y pasajeras y no han hecho necesario suspender el tratamiento.

En los ensayos clínicos controlados en pacientes con hipertensión esencial, el mareo fue la única reacción adversa considerada relacionada con el medicamento que ocurrió con una incidencia mayor que con el placebo en 1% o más de los pacientes tratados con losartán potásico/hidroclorotiazida.

En un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, losartán, frecuentemente combinado con hidroclorotiazida, fue generalmente bien tolerado. Los efectos adversos más comunes relacionados con el medicamento fueron mareo, astenia/fatiga y vértigo.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se han reportado desde que se lanzó al mercado:

Hipersensibilidad: Se han reportado raros casos de reacciones anafilácticas, edema angioneurótico incluyendo tumefacción de la laringe y glotis, provocando obstrucción de la vía aérea y/o tumefacción de la cara, los labios, faringe y/o la lengua en pacientes tratados con losartán, algunos de los cuales ya habían experimentado angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. Raramente se ha reportado con losartán vasculitis, incluyendo púrpura de Henoch-Schönlein.

Gastrointestinal: Se ha reportado raramente hepatitis en pacientes tratados con losartán; diarrea.

Respiratorias: Se ha reportado tos con el losartán.

Piel: Urticaria.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo: Cuando se usan durante el segundo o tercer trimestres del embarazo, los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar daños o incluso la muerte al feto. Si la paciente se embaraza, se debe suspender lo más pronto posible la administración de losartán potásico e hidroclorotiazida.

Aunque no hay experiencia con el uso de losartán potásico e hidroclorotiazida en mujeres embarazadas, los estudios con losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muertes fetales y neonatales, que al parecer son mediadas farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina.

En el feto humano, la perfusión renal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, se inicia en el segundo trimestre, por lo que el riesgo para el feto es mayor si losartán potásico e hidroclorotiazida se administra durante el segundo o tercer trimestres del embarazo.

Las tiazidas atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la sangre del cordón umbilical. No se recomienda el uso rutinario de diuréticos en embarazadas sanas, pues expone a la madre y al feto a un riesgo innecesario, que incluye ictericia fetal o neonatal, trombocitopenia y, posiblemente, otras reacciones adversas que han ocurrido en adultos.

Los diuréticos no previenen el desarrollo de la toxemia del embarazo, y no hay pruebas satisfactorias de que sean útiles en el tratamiento de ésta.

Madres lactantes: No se sabe si losartán es excretado con la leche humana, pero en la leche de las ratas se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo. Las tiazidas aparecen en la leche humana. Debido a la posibilidad de efectos adversos en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o se deja de administrar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia de éste para la madre.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética:

Absorción:

Losartán: El losartán administrado por vía oral se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso en el que se forman un metabolito ácido carboxílico activo y metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica del losartán administrado en comprimidos recubiertos es de aproximadamente 50-60%. El losartán alcanza concentraciones máximas en el plasma en una hora, y su metabolito activo en tres a cuatro horas. Cuando se administró losartán con una comida estandarizada no hubo ningún cambio clínicamente significativo en su curva de concentración plasmática.

Distribución:

Losartán: Noventa y nueve por ciento o más de losartán y de su metabolito activo se une a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros.

Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa poco o nada la barrera hematoencefálica.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida atraviesa la barrera placentaria, pero no la hematoencefálica, y es excretada con la leche materna.

Metabolismo:

Losartán: Alrededor de 14% de una dosis intravenosa u oral de losartán es convertido en su metabolito activo. Tras la administración oral o intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma es atribuida principalmente a losartán y a su metabolito activo. En 1% aproximadamente de los sujetos estudiados, la conversión de losartán en su metabolito activo fue mínima.

Además del metabolito activo se forman metabolitos inactivos, que incluyen dos metabolitos principales por hidroxilación de la cadena lateral butílica y un metabolito menor, un glucurónido N-2-tetrazólico.

Eliminación:

Losartán: La depuración plasmática de losartán es de unos 600 ml/min, y la de su metabolito activo, de unos 50 ml/min. Sus depuraciones renales son, respectivamente, de unos 74 y 26 ml/min.

Aproximadamente 4% de una dosis oral de losartán es excretada sin cambio con la orina, y 6% en forma de su metabolito activo. Con las dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg, la farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal.

Tras su administración por vía oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo van disminuyendo de manera poliexponencial, con una semivida terminal de unas dos horas y de seis a nueve horas, respectivamente. Durante la administración de 100 mg una vez al día, ni el losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

El losartán y sus metabolitos se eliminan principalmente por las vías biliar y urinaria. En el hombre, después de una dosis oral de losartán marcado con 14C, alrededor de 35% de la radiactividad se recupera de la orina y 58% de las heces, y después de una dosis intravenosa aproximadamente 43% de la radiactividad se recupera de la orina y 50% de las heces.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no es metabolizada, sino que es eliminada rápidamente por el riñón. Cuando se han medido sus concentraciones plasmáticas durante 24 horas por lo menos, su semivida plasmática ha variado entre 5.6 y 14.8 horas. En 24 horas se elimina sin cambio por lo menos 61% de la dosis administrada por vía oral.

Farmacodinamia:

Losartán: El losartán inhibe las respuestas presoras sistólica y diastólica a la administración de angiotensina II por goteo intravenoso. En el momento de su efecto máximo, 100 mg de losartan inhiben esas respuestas 85% aproximadamente, y 24 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples la inhibición es de 26 a 39%.

Durante la administración de losartán, la supresión de la retroalimentación negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina causa un aumento de la actividad de la renina plasmática, lo cual, a su vez, aumenta la angiotensina II en el plasma. Durante el tratamiento prolongado (seis semanas) de pacientes hipertensos con 100 mg diarios de losartán, la concentración plasmática de angiotensina II aumentó aproximadamente al doble o al triple en el momento de la concentración máxima del medicamento en el plasma. En algunos pacientes se observaron aumentos mayores, en particular durante el tratamiento a corto plazo (dos semanas). Sin embargo, la actividad antihipertensiva y la disminución de la concentración plasmática de aldosterona eran apreciables a las dos y a las seis semanas, lo cual indica un bloqueo efectivo de los receptores de angiotensina II. Después de suspender la administración de losartán, la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II disminuyeron hasta sus niveles anteriores al tratamiento en un término de tres días.

Los efectos de losartán potásico e hidroclorotiazida sobre la actividad de la renina plasmática y las concentraciones de angiotensina II fueron similares a los observados con 50 mg de losartán.

Como losartán es un antagonista específico de los receptores de angiotensina II del tipo AT1, no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En un estudio en el que se compararon los efectos de 20 y 100 mg de losartán potásico y de un inhibidor de la ECA sobre las respuestas a la angiotensina I, la angiotensina II y la bradicinina, el losartán bloqueó las respuestas a la angiotensina I y a la angiotensina II sin afectar las respuestas a la bradicinina, lo cual concuerda con su mecanismo de acción específico. En contraste, el inhibidor de la ECA bloqueó las respuestas a la angiotensina I y aumentó las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo cual proporciona una distinción farmacodinámica entre losartán y los inhibidores de la ECA.

Las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo y el efecto antihipertensivo de losartán son mayores a medida que se aumenta la dosis. Dado que tanto el losartán como su metabolito activo son antagonistas de los receptores de angiotensina II, ambos contribuyen al efecto antihipertensivo.

En un estudio en hombres sanos, la administración de dosis únicas de 100 mg de losartán con dietas altas y bajas en sal no alteró el índice de filtración glomerular, el flujo plasmático renal efectivo ni la fracción de filtración. El losartán tuvo un efecto natriurético que fue más pronunciado con una dieta baja en sal y no pareció estar relacionado con una inhibición de la reabsorción temprana de sodio en el tubo proximal, y causó también un aumento transitorio de la excreción de ácido úrico con la orina.

En pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria (2 g/
24 h) tratados durante ocho semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico, aumentados hasta 100 mg diarios, disminuyó significativamente la proteinuria (42%) y la excreción fraccional de albúmina y de IgG, mantuvo el índice de filtración glomerular y disminuyó la fracción de filtración. En mujeres posmenopáusicas hipertensas tratadas durante cuatro semanas, la administración de 50 mg diarios de losartán potásico no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones renales o sistémicas de prostaglandinas.

El losartán no tiene ningún efecto sobre los reflejos autonómicos, ni ningún efecto sostenido sobre la norepinefrina plasmática. A dosis de hasta 150 mg una vez al día, losartán potásico no causó cambios clínicamente importantes en las concentraciones en ayunas de triglicéridos, colesterol total, colesterol de HDL y glucosa en pacientes hipertensos.

En general, el losartán causó una disminución del ácido úrico en el suero (usualmente < 0.4 mg/dl), que persistió durante el tratamiento prolongado.

En los ensayos clínicos controlados en pacientes hipertensos, en ningún caso se suspendió el tratamiento por aumento de la creatinina o del potasio en el suero.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada COMPRIMIDO contiene:

Losartán potásico 50 y 100 mg

Hidroclorotiazida 12.5 y 25 mg

Excipiente, c.b.p. 1 comprimido.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Losartán potásico e hidroclorotiazida es la primera combinación de un antagonista de los receptores de angiotensina II (tipo AT1) y un diurético.

Hipertensión: Losartán potásico e hidroclorotiazida está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial en los pacientes en que sea apropiado el tratamiento combinado.

Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda. Es una combinación de losartán e hidroclorotiazida. En pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda, losartán, frecuentemente en combinación con hidroclorotiazida, reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular, según se midió en la incidencia combinada de muerte por causas cardiovasculares, accidente vascular cerebral e infarto del miocardio en pacientes con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Losartán: En estudios clínicos de farmacocinética no se ha identificado ninguna interacción farmacológica de importancia clínica con hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital (véase a continuación hidroclorotiazida, alcohol, barbitúricos o narcóticos), ketoconazol y eritromicina. Se ha reportado que la rifampicina y el fluconazol reducen los niveles del metabolito activo. No se han evaluado las implicaciones clínicas de esta interacción.

Como ocurre con otros medicamentos que bloquean la angiotensina II o sus efectos, el uso concomitante con diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, espironolactona, triamtereno, amilorida), suplementos de potasio o sustitutos de sal pueden incrementar el potasio sérico.

Los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), incluyendo los inhibidores selectivos de COX-2 (inhibidores de COX-2) pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros medicamentos antihipertensivos. Por ello, el efecto antihipertensivo de los antagonistas de angiotensina II puede ser atenuado por los AINEs, incluyendo los inhibidores de COX-2. En algunos pacientes con función renal comprometida que están siendo tratados con AINEs, incluyendo inhibidores de COX-2, la coadministración de antagonistas de angiotensina II puede resultar en un mayor deterioro de la función renal. Estos efectos son usualmente reversibles.

Hidroclorotiazida: Los siguientes medicamentos pueden interactuar con los diuréticos tiazídicos cuando se emplean al mismo tiempo que éstos:

Alcohol, barbitúricos o narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orales o insulina): Puede ser necesario ajustar la dosificación del antidiabético.

Otros antihipertensivos: Efecto aditivo.

Resinas de colestiramina y de colestipol: La absorción de la hidroclorotiazida disminuye en presencia de resinas de intercambio aniónico. Dosis únicas de colestiramina o colestipol fijan la hidroclorotiazida y reducen su absorción gastrointestinal hasta 85 y 43%, respectivamente.

Corticosteroides, ACTH: Aumento de la pérdida de electrólitos, en particular hipopotasemia.

Aminas presoras (por ejemplo, adrenalina): Puede disminuir la respuesta a las aminas presoras, pero no lo suficiente para impedir su uso.

Relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, tubocurarina): Puede aumentar la sensibilidad al relajante muscular.

Litio: Los diuréticos disminuyen la depuración renal del litio y aumentan mucho el riesgo de toxicidad de éste, por lo que no se recomienda su uso concomitante. Antes de administrar un preparado de litio, consúltense las instrucciones para su empleo.

Antiinflamatorios no esteroides, incluyendo inhibidores de COX-2: En algunos pacientes, la coadministración de un antiinflamatorio no esteroide, incluyendo inhibidores selectivos de COX-2, puede disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos.

Alteraciones de pruebas de laboratorio: Debido a sus efectos sobre, el metabolismo del calcio, las tiazidas pueden interferir las pruebas de la función paratiroidea (véase Precauciones generales).




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance
de los niños. Su venta requiere receta médica. No se use en embarazo ni en lactancia.

LEMERY, S. A. de C. V.
Miembro del Grupo TEVA

Reg. Núm. 059M2009, SSA IV




PRECAUCIONES GENERALES:

Losartán-hidroclorotiazida:

Hipersensibilidad: Angioedema (véase Reacciones secundarias y adversas).

Deterioro hepático o renal: No se recomienda administrar losartán potásico e hidroclorotiazida a pacientes con deterioro hepático o deterioro renal intenso (depuración de la creatinina £ 30 ml/min [véase Dosis y vía de administración]).

Losartán:

Deterioro de la función renal: Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina en sujetos susceptibles se han reportado cambios en la función renal, que incluyen insuficiencia renal; estos cambios se pueden revertir al suspender la terapia.

Otros medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de la arteria de un riñón único. Efectos similares se han reportado con losartán, los cuales pueden ser reversibles después de descontinuar su administración.

Hidroclorotiazida:

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico: Como ocurre con todos los tratamientos antihipertensivos, algunos pacientes pueden presentar síntomas de hipotensión.

Se debe vigilar la aparición de signos de desequilibrio hídrico o electrolítico, como disminución del volumen circulante, hiponatremia, alcalosis hipoclorémica, hipomagnesemia o hipopotasemia, que pueden ocurrir si hay diarrea o vómito intercurrentes. En esos casos se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrólitos séricos a intervalos adecuados.

Efectos metabólicos y endocrinológicos: Las tiazidas pueden disminuir la tolerancia a la glucosa, por lo que puede ser necesario ajustar la dosificación de los agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Las tiazidas pueden disminuir la excreción urinaria de calcio y causar aumentos intermitentes y leves del calcio sérico. La hipercalcemia intensa puede ser indicio de un hiperparatiroidismo oculto. Se debe suspender la administración de tiazidas antes de realizar pruebas de la función paratiroidea.

El tratamiento con tiazidas se puede asociar con aumentos de las concentraciones de colesterol y de triglicéridos, y en ciertos pacientes puede precipitar hiperuricemia y/o gota. Como el losartán disminuye el ácido úrico, su combinación con hidroclorotiazida atenúa la hiperuricemia inducida por el diurético.

Otras: En pacientes que están recibiendo tiazidas pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, con o sin antecedentes de alergia o de asma bronquial. Se ha reportado exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico durante el uso de tiazidas.

Empleo en niños: No se han determinado la seguridad y la eficacia en niños.

Empleo en pacientes de edad avanzada: En los estudios clínicos no hubo diferencias clínicamente significativas en los perfiles de eficacia y seguridad de losartán potásico e hidroclorotiazida entre los pacientes de edad avanzada (> 65 años) y otros más jóvenes (< 65 años).




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogenicidad:

Losartán: El losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administró a ratas durante 105 semanas y a ratones durante 92 semanas a las dosificaciones máximas toleradas.

Estas dosificaciones produjeron exposiciones sistémicas al losartán y a su metabolito farmacológicamente activo que fueron, respectivamente, 270 y 150 veces mayores en las ratas y 45 y 27 veces mayores en los ratones que en los humanos tratados con 50 mg diarios de losartán.

Hidroclorotiazida: Estudios de dos años en ratones y ratas no revelaron ningún indicio de potencial carcinógeno de la hidroclorotiazida en los ratones hembras (a dosis de hasta 600 mg/kg/día aproximadamente) ni en las ratas machos o hembras (a dosis de hasta 100 mg/kg/día aproximadamente). Sin embargo, esos estudios revelaron signos dudosos de carcinogenicidad hepática en los ratones machos.

Mutagenicidad:

Losartán/hidroclorotiazida: La combinación losartán potásico/hidroclorotiazida fue negativa en los ensayos de mutagénesis microbiana de Ames y de mutagénesis en células pulmonares de hámster chino V-79. Además, no hubo ningún signo de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina en hepatocitos de rata y de aberración cromosómica en células de ovario de hámster chino a las concentraciones no citotóxicas.

Losartán: Losartán potásico fue negativo en los ensayos de mutagénesis microbiana y de mutagénesis en células de mamífero V-79. Además, no mostró ningún indicio de genotoxicidad directa en los ensayos in vitro de elución alcalina y de aberración cromosómica a concentraciones aproximadamente 1,700 veces mayores que la concentración plasmática máxima producida en el hombre con las dosificaciones terapéuticas recomendadas. Tampoco indujo aberraciones cromosómicas en células de médula ósea de ratones machos o hembras a dosis tóxicas por vía oral de hasta 1,500 mg/kg (4,500
mg/m2) (750 veces más que la dosis diaria máxima recomendada en humanos).

El metabolito activo tampoco mostró ningún indicio de genotoxicidad en los ensayos de mutagénesis microbiana, de elución alcalina in vitro y de aberración cromosómica in vitro.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no fue genotóxica in vitro en la prueba de mutagenicidad de Ames con las cepas de Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 y TA 1538 y en la prueba de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino ni in vivo en pruebas con cromosomas de células germinales de ratón, cromosomas de médula ósea de hámster chino y el gen de Drosophila de carácter letal recesivo ligado al sexo. Se obtuvieron resultados positivos, sólo el ensayo in vitro de intercambio de cromátides hermanas (clastogenicidad) en células de ovario de hámster chino y en el ensayo con células de linfoma de ratón (mutagenicidad) usando concentraciones de hidroclorotiazida de 43 a 1,300 µg/ml, y en el ensayo de no disyunción en Aspergillus nidulans a una concentración no especificada.

Reproducción:

Losartán/hidroclorotiazida: La administración de losartán potásico e hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto sobre la conducta reproductiva o la fertilidad de ratas machos a dosificaciones de hasta 135 mg/kg/día de losartán en combinación con 33.75 mg/kg/día de hidroclorotiazida. Estas dosificaciones produjeron concentraciones plasmáticas (áreas bajo las curvas) de losartán, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida que fueron, respectivamente, unas 260, 120 y 50 veces mayores que las obtenidas en el hombre con 50 mg de losartán potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida. Sin embargo, en las ratas hembras la coadministración de 10 mg/kg/día de losartán potásico y 2.5 mg/kg/día de hidroclorotiazida indujo una disminución pequeña, pero estadísticamente significativa, de los índices de fecundidad y fertilidad. En comparación con las concentraciones plasmáticas en el hombre mencionadas al inicio, esas dosificaciones aumentaron las concentraciones plasmáticas (áreas bajo las curvas) de losartán, de su metabolito activo y de hidroclorotiazida a unas 15, 4 y 5 veces más, respectivamente.

Losartán: El losartán potásico no afectó la fertilidad ni la conducta reproductiva de ratas machos y hembras que recibieron dosificaciones orales de hasta unos 150 y 300 mg/kg/día, respectivamente. Estas dosificaciones producen exposiciones sistémicas a losartán y a su metabolito farmacológicamente activo aproximadamente 150/125 veces mayores en las ratas machos y 300/170 veces mayores en las ratas hembras que las obtenidas en el hombre con la dosis diaria recomendada.

Hidroclorotiazida: La hidroclorotiazida no tuvo ningún efecto adverso sobre la fertilidad de ratones y ratas de uno y otro sexo en estudios en los que se les administraron con la dieta dosis de hasta 100 y 4 mg/kg respectivamente, antes de la concepción y durante la gestación.

Desarrollo:

Losartán/hidroclorotiazida: No hubo ningún indicio de teratogenicidad en las ratas y conejos tratados con losartán potásico/hidroclorotiazida. En las ratas se observó toxicidad fetal, manifestada por un ligero aumento de las costillas supernumerarias en la generación F1, cuando las hembras recibieron la combinación antes de la gestación y durante ella. Como en los estudios con losartán sólo, también hubo efectos adversos fetales y neonatales, incluyendo menor peso corporal y toxicidad renal, cuando se administró a las ratas preñadas la combinación losartán potásico/hidroclorotiazida durante la gestación avanzada y/o la lactancia.

Losartán: Se ha comprobado que el losartán potásico tiene efectos adversos en los fetos y las crías de las ratas, que incluyen menor peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se encontraron concentraciones significativas de losartán y de su metabolito activo en la leche de las ratas. Basándose en los datos farmacocinéticos, esos resultados son atribuidos a la exposición al medicamento durante la gestación avanzada y la lactancia.

Hidroclorotiazida: Los estudios de reproducción efectuados en conejos, ratones y ratas con dosificaciones de hasta 100 mg/kg/día (50 veces mayores que la máxima empleada en humanos) no revelaron ninguna anormalidad externa en los fetos causada por la hidroclorotiazida. En un estudio en ratas que tuvieron dos camadas sucesivas, la administración de 4 a 5.6 mg/kg/día de hidroclorotiazida (aproximadamente dos a tres veces la dosificación máxima recomendada en humanos) no alteró la fertilidad ni provocó anormalidades en las crías.




PRESENTACIONES: Cajas con 15 y 30 comprimidos con 50 mg de losartán potásico y 12.5 mg de hidroclorotiazida.

Cajas con 15 y 30 comprimidos con 100 mg de losartán potásico y 25 mg de hidroclorotiazida.




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL: No hay información específica sobre el tratamiento de la sobredosificación de losartán potásico e hidroclorotiazida. El tratamiento es sintomático y de sostén. Se debe suspender el tratamiento con losartán potásico e hidroclorotiazida y observar estrechamente al paciente. Las medidas sugeridas incluyen inducir el vómito si la ingestión es reciente, y corregir la deshidratación, el desequilibrio electrolítico, el coma hepático y la hipotensión por los procedimientos establecidos.

Losartán: Los datos relativos a la sobredosificación de losartán en humanos son limitados.

Las manifestaciones más probables de la sobredosificación serían hipotensión y taquicardia; podría ocurrir bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si ocurrieran síntomas de hipotensión se debe establecer tratamiento de sostén.

Ni el losartán ni su metabolito activo se pueden extraer por hemodiálisis.

Hidroclorotiazida: Los signos y síntomas más comunes de la sobredosificación son los debidos a la pérdida de electrólitos (hipopotasemia, hipocloremia, hiponatremia) y a la deshidratación resultante de la diuresis excesiva.

Si el paciente también ha recibido digitálicos, la hipopotasemia puede acentuar las arritmias cardiacas.

No se ha determinado el grado en que la hemodiálisis extrae la hidroclorotiazida.